Area Dolore – Cure Palliative [Numero 4 - Articolo 3. Luglio 2006] Trattamento del dolore lombare cronico con successive iniezioni di tossina botulinica A per 6 mesi: uno studio prospettico di 60 pazienti |  |
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Sintesi
La lombalgia è una delle più costose condizioni di salute nelle nazioni occidentali ed è al secondo posto dei più comuni motivi di richiesta medica. La lombalgia cronica è stata attribuita a diverse cause, tra cui lernia del disco, la spondilosi vertebrale, la sublussazione della colonna, la contrattura muscolare, e linfiammazione delle faccette articolari. Miorilassanti, FANS, antidepressivi e oppiodi sono i farmaci più comunemente usati. Altre terapia come fisioterapia, TENS, chiroterapia, e medicine alternative sono comunemente praticate e fanno aumentare i costi del trattamento. I trattamenti attualmente disponibili per il dolore lombare non sono privi di problemi. Quando presi ad alte dosi, virtualmente tutti i farmaci per via sistemica, usati per alleviare il dolore lombare, determinano effetti collaterali sgradevoli e/o pericolosi. Le iniezioni di steroidi, i blocchi delle faccette articolari, o trattamenti più invasivi come la laminectomia, spesso producono risultati transitori con potenziali serie complicanze mediche. La frequenza di fallimenti della terapia chirurgica lombare varia dal 10% al 40 %. La tossina botulinica A (Botox, Allergan Inc, Irvine, CA), un potente inibitore dellacetilcolina, ha mostrato di fornire benefici in numerose condizioni mediche caratterizzate da dolore. Gli autori riportano i risultati di uno studio prospettico, aperto che valuta leffetto di ripetute iniezioni di tossina botulinica A in 60 pazienti con dolore lombare cronico e refrattario.
Metodi
I pazienti identificati nella pratica clinica come affetti da dolore cronico lombare da neurologi, neurochirurghi e medici di fisioterapia venivano indirizzati per essere inseriti nello studio.
Criteri di inclusione nello studio:
- dolore lombare cronico e stabile da almeno sei mesi
- età compresa tra 18 e 80 anni
- nessuna patologia acuta, compreso infezioni, neoplasie, fratture evidenti alla radiografia del tratto lombo-sacrale
- fallimento della terapia medica o chirurgica
- nessuna gravidanza in atto o programmata
- nessun contenzioso in atto o richiesta di invalidità lavorativa
- nessuna malattia infiammatoria sistemica
- nessun disordine della trasmissione neuro-muscolare
- assenza di allergia o sensibilizzazione alla tossina botulinica A
Ogni paziente era intervistato ed esaminato allinizio dello studio dai neurologi. I soggetti erano valutati allinizio, dopo 3 settimane, 2 mesi, 4 mesi, e 6 mesi dopo il primo trattamento. A ciascuna sessione il soggetto completava un questionario clinico sul dolore lombare (CLBPQ), con il numero di giorni in cui aveva avuto un dolore lombare significativo nelle precedenti 4 settimane. I soggetti segnavano il loro dolore massimo e medio nei precedenti 28 giorni, mediante una scala visiva analogica (VAS). I soggetti inoltre completavano lOswetry Low Back Pain Questionnaire (OLBPQ) che riassumeva la limitazione funzionale del soggetto.
La risposta dei pazienti al trattamento era considerata positiva e significativa quando il miglioramento si aveva in almeno due delle seguenti valutazioni:
- la VAS aveva mostrato la riduzione di almeno il 50% della intensità del dolore;
- il OBLPQ aveva mostrato un miglioramento di almeno 2 gradini nel dolore e almeno un gradino nella funzionalità;
- il CLBPQ aveva mostrato una riduzione di almeno il 30% di giorni di dolore rispetto allinizio.
Liniezione di tossina era effettuata allinizio dello studio. La tossina, a concentrazione di 100 unità/ml, era iniettata in quattro o cinque siti per seduta, da L2 a S1, individuati dal medico localizzando tramite palpazione i trigger points o i muscoli contratti. Una seconda serie di iniezioni sarebbe stata somministrata ai 4 mesi se il paziente avesse mostrato una significativa risposta positiva al 2 mese. Ai pazienti in cui il beneficio clinico continuasse dopo i 4 mesi, sarebbe stata differita la seconda serie di iniezioni. Il follow-up è avvenuto a 3 settimane di distanza dalle iniezioni iniziali, poi a intervalli di 2 mesi, sino ai 6 mesi. Linsufficiente risposta alle 3 settimane o ai 2 mesi, autorizzava lesclusione dai successivi follow-up.
Tutti i pazienti erano adulti. Dei 65 pazienti inviati, sono stati arruolati 18 donne e 42 uomini. Età media era di 46.6 anni (21-79) al momento di entrata nello studio. Cinque pazienti non rispondevano ai criteri di inclusione. Trentasette pazienti (61.6%) avevano un concomitante dolore radicolare con irradiazione ad una gamba. In 20 pazienti il dolore radicolare costituiva il sintomo più invalidante. Quarantasette pazienti (78.3%) prendevano uno o più farmaci per il dolore e 17 pazienti (28.3%) prendevano un analgesico oppioide (generalmente un preparato orale contenente ossicodone o meperidina). Undici pazienti (18.3%) avevano subito un precedente intervento chirurgico alla schiena e quattro pazienti più di un intervento. Le anomalie radiologiche raffiguravano alterazioni croniche comuni consistenti in protrusioni discali singole o multiple al livello lombare e lombosacrale, stenosi del canale midollare, patologie degenerative o una combinazione di queste anomalie strutturali. Sessanta pazienti erano sottoposti alle iniezioni allinizio dello studio. Tre settimane dopo liniezione, il 60 % dei pazienti hanno avuto beneficio . Due mesi dopo liniezione, 58% della coorte iniziale ha avuto beneficio.
Quattro mesi dopo liniezione, il 16.6% dei pazienti continuavano a riportare beneficio e fu deciso di non ritrattare. Sei mesi dopo liniezione iniziale cinque pazienti (8.3% della coorte iniziale) continuarono a manifestare beneficio e non furono più iniettati. Comunque , la maggioranza di quelli che avevano avuto un beneficio ai 2 mesi dalliniezione (22/35) hanno riferito che il beneficio andava calando nel quarto mese.
Questi pazienti furono iniettati di nuovo al quarto mese. I pazienti che non avevano avuto beneficio alle 3 settimane e al 2° mese, non furono iniettati di nuovo al 4° mese. Dopo la successiva iniezione 18 su 19 pazienti (3 dei 22 iniettati erano stati persi al follow-up) controllati ai sei mesi (2 mesi dopo la successiva iniezione), riportarono un beneficio. Un totale di 10 pazienti era stato perso al follow-up. Ventidue dei 37 responders iniziali avevano un dolore radicolare. Il trattamento paraspinale con la tossina ha determinato un significativo miglioramento del dolore radicolare in 15 di questi 22 pazienti (68%). In 9 dei 15 responders (60%), il dolore radicolare disabilitante cessava totalmente durante il periodo di osservazione ( dal 4 al 6 mese).
DLa tossina botulinica A come presidio terapeutico per il dolore si sviluppa dai primissimi studi sulla gestione della distonia cervicale (torcicollo spasmodico), una sindrome da iperattività muscolare con presenza di dolore in una percentuale superiore al 80% in coloro che ne sono affetti. In diversi studi in doppio cieco, contro placebo, più del 75% dei pazienti con torcicollo trattati, hanno avuto un significativo sollievo dal dolore, in aggiunta ad un miglioramento del controllo posturale. Studi iniziali sulliniezione della tossina direttamente nei trigger points (punti grilletto) nella sindrome dolorosa miofasciale (MPS) hanno riportato risultati diversi, ma studi più recenti hanno riportato un miglioramento dei sintomi, dopo liniezione, variabili dal 72% al 80%. Ricerche specifiche sugli effetti della tossina sulla lombalgia sono scarsi. Una revisione della letteratura ha prodotto due studi randomizzati e uno retrospettivo sulluso della tossina botulinica A e uno studio aperto prospettico sulla tossina botulinica B. Non sono stati trovati studi a lungo termine o su grandi coorti. Foster et al. ha condotto uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato col placebo, della tossina botulinica A versus liniezione di soluzione salina in 31 pazienti con dolore lombare monolaterale o prevalentemente monolaterale. Dopo liniezione nei muscoli paravertebrali, 73% dei soggetti alle 3 settimane e 60% alle 3 settimane e ai 2 mesi avevano avuto una risposta significativa.Gli autori non hanno riportato significativi effetti collaterali. Subin et al. hanno riportato i risultati di un piccolissimo studio randomizzato in 19 pazienti con lombalgia che erano stati visti in una clinica di gestione del dolore: a 9 di questi pazienti era stata iniettata la tossina e i restanti erano stati usati come controllo. Il controllo a 1 e 6 mesi ha mostrato un miglioramento con il McGill Score in 7 dei 9 pazienti trattati e col Oswetry e Rolland-Morris score in 5 dei 9. Nessuno dei pazienti di controllo ha mostrato miglioramento. Edwards e Dreyer hanno recensito la loro esperienza col trattamento con la tossina A in 17 pazienti che erano stati sottoposti senza esito a chirurgia lombare e che erano rimasti con una lombalgia cronica disabilitante. In questa retrospettiva, i risultati della comparazione prima e dopo trattamento valutati con la VAS e il McGill Pain, hanno mostrato un significativo miglioramento con entrambe le scale di valutazione. Nessun paziente ha sviluppato danni muscolari come conseguenza del trattamento. Opida ha condotto un studio aperto, prospettico sulla tossina botulinica B in 35 pazienti con lombalgia cronica senza irradiazioni. Due terzi dei soggetti riportarono una diminuzione del dolore alla VAS di 3.6 punti alle 4 settimane (P < 0,001), e di 4.8 alle 12 settimane (P < 0,001) dopo liniezione. Nessun controllo e nessuna successiva iniezione era prevista dopo i 3 mesi. Secondo gli autori questo lavoro conferma i risultati che sono stati dimostrati negli studi citati sopra, riguardo i benefici e la sicurezza della somministrazione di tossina botulinica A per la lombalgia. Inoltre lo studio apporta tre nuove considerazioni. Primo, che la risposta positiva iniziale predice una ulteriore risposta positiva al secondo trattamento (P < 0.005). Secondo, che il dolore radicolare migliora insieme col dolore lombare nella maggior parte dei responders (68%). Infine, nella lombalgia, la risposta significativa persiste oltre i 3-4 mesi previsti, in un considerevole numero di responders (27% di responders a 4 mesi, e 13% a 6 mesi ).
Lesatto meccanismo neurofisiologico della tossina botulinica A nel produrre il sollievo dal dolore, rimane oggetto di studio. La tossina botulinica, si lega al recettore presinaptico colinergico della fibra nervosa terminale e blocca la formazione delle vescicole che trasportano lacetilcolina. Leffetto della tossina sulla giunzione neuromuscolare, invece, si esplica mediante la riduzione del rilascio della acetilcolina da parte dei motoneuroni alfa, con conseguente riduzione dei fattori locali che fungono da neurotrasmettitori nocicettivi, come la sostanza P e la bradichinina. Meccanismi più centrali possono giocare un ruolo nelle sindromi dolorose croniche a causa dellaumentata sensibilità dei neuroni spinali ad ampio raggio dinamico (WDR). In una condizione patologica cronica, uno stimolo non doloroso può essere percepito come doloroso a causa di una insufficiente discriminazione dello stimolo da parte dei neuroni WDR. La tossina botulinica A può abbassare gli impulsi disponibili per i neuroni WDR, attenuando la percezione del dolore. Il circolo ematico regionale può essere alterato dallinibizione delle fibre colinergiche postgangliari dei i vasi ematici muscolari, riducendo lischemia e diminuendo la sensibilizzazione alla nocicezione muscolare da parte dei fattori locali. La tossina A può inoltre modulare il dolore mediante linterruzione della trasmissione del glutammato. Il glutammato, infatti può essere coinvolto nellinduzione o nel mantenimento del dolore locale, ciò implica una inibizione della neurotrasmissione da parte della tossina, indipendente dal blocco neuromuscolare.
I limiti di questo studio sono rappresentati dal fatto di non essere randomizzato e in cieco. I risultati dello studio sono comunque incoraggianti. Oltre la metà dei pazienti dello studio con lombalgia cronica ha risposto al trattamento con la tossina botulinica A. La risposta iniziale alla tossina era predittiva di una nuova risposta positiva al secondo trattamento. Il trattamento paraspinale con la tossina ha migliorato il dolore lombare radicolare di un considerevole numero di pazienti. Gli effetti collaterali della tossina botulinica A nel trattamento della lombalgia sono rari, lievi e non causano apprezzabili danni o deambulazione instabile alle dosi somministrate.
Rilevanza per la Medicina Generale
I disturbi al rachide sono uno dei più frequenti motivi per i quali ci si rivolge al medico di M.G. Circa un terzo della popolazione lamenta limitazioni funzionali a carico del rachide prima dei 30 anni, nel 50% della popolazione ciò avviene prima dei 35, e nei µ della popolazione prima dei 40. Per quanto riguarda le nostre conoscenze sui meccanismi fisiopatologici del dolore lombare cronico refrattario alle comuni terapie mediche, benché sia stata raggiunta una buona comprensione delleziologia del dolore causato da protrusione discale o instabilità meccanica, spesso le cause rimangono oscure (dolore lombare aspecifico). La lombalgia è la patologia dolorosa più frequente che il Medico di Medicina Generale osserva nei pazienti ambulatoriali (ricerca IPSE simg) e molto spesso è autolimitante e/o si può trattare con terapia fisica, medica ed educazionale. Non vi sono dati di prevalenza invece sulla lombalgia cronica aspecifica che determina sconforto nel paziente e frustrazione nel medico che si trova a fronteggiare senza successo una sindrome dolorosa di difficile gestione. Questo giustifica la continua ricerca di nuovi percorsi terapeutici in questo gruppo di pazienti.
Commenti del revisore
A prescindere dai limiti intrinseci dello studio, peraltro riconosciuti dagli stessi autori, bisogna ricordare che, almeno in Italia, la tossina botulinica A non è autorizzata per lutilizzo nella lombalgia. Infatti le indicazioni per cui la tossina botulinica A è in commercio in Italia ( Guida alluso dei farmaci n° 3 - Anno 2005 Agenzia Italiana del Farmaco ) sono le seguenti:
- piede equino spastico in pazienti con paralisi cerebrale infantile;
- torcicollo spasmodico;
- blefarospasmo;
- emispasmo facciale;
- disabilità della mano e del polso da ictus;
- grave iperidrosi ascellare;
Tutte le indicazioni sono riservate solo in uso specialistico. Gli effetti indesiderati sono rappresentati da sindromi simil influenzali, paralisi dei gruppi muscolari vicini e/o distali in caso di iniezioni in dose eccessiva o fuori sede, raramente reazioni da ipersensibilità quali rash cutaneo, prurito e anafilassi; aritmie e infarto del miocardio. Ogni indicazione presenta inoltre specifici effetti collaterali. Nel blefarospasmo e nellemispasmo facciale: ptosi, disturbi della vista, glaucoma, ulcere corneali. Nella paralisi cerebrale infantile: mialgie e incontinenza urinaria. Nel torcicollo: disfagia e ristagno di saliva. Il Committee on Safety of Medicines segnala la possibilità di disfagia persistente e sequele (compresa la morte). Pertanto luso della tossina botulinica A nel dolore lombare cronico, nonostante questi primi studi favorevoli, rimane una possibilità ancora da verificare con studi più ampi e attendibili che ne confermino sia lefficacia che la sicurezza di utilizzo.
