Area Dolore – Cure Palliative [Numero 27 - Articolo 1. Giugno 2008] Confronto tra amitriptilina e lidocaina per uso topico |  |
Print 
PDF
Il dolore neuropatico trae origine da una lesione primaria o da una disfunzione del sistema nervoso centrale o periferico. Può insorgere a seguito di interventi chirurgici, infezioni o associarsi ad alcune condizioni morbose. Alcuni esempi sono il dolore post-toracotomia o postnefrectomia, la nevralgia herpetica, la neuropatia diabetica. Come conseguenza di unalterata funzione neuronale gli individui affetti da dolore neuropatico presentano una serie di sintomi tra i quali dolore spontaneo, disestesia, allodinia ed iperalgesia. Meccanismi centrali e periferici contribuiscono alla genesi del dolore neuropatico. Una lesione o una perdita permanente delle fibre afferenti, fenomeno conosciuto come deafferentazione, può riscontrarsi nel dolore neuropatico periferico. Lincremento dellattività e del numero dei canali del sodio nei nervi sensitivi danneggiati ed in quelli vicini comportano il manifestarsi di potenziali dazione spontanei. Approcci topici aventi per obiettivo le vie nocicettive periferiche hanno dimostrato una certa efficacia. Per esempio la crema di capsaicina e cerotti contenenti anestetici locali riducono il dolore neuropatico quando applicati in corrispondenza dellarea dolorosa. Lamitriptilina è un antidepressivo triciclico efficace nel trattamento di molte forme di dolore neuropatico. Sebbene lassunzione orale di amitriptilina è considerato il trattamento di elezione del trattamento del dolore neuropatico, gli effetti avversi legati agli alti dosaggi necessari per ottenere unadeguata analgesia quali ipotensione posturale, sedazione ed effetti anticolinergici ne limitano lassunzione. Lamitriptilina agisce centralmente inibendo la ricaptazione di serotonina e norepinefrina aumentando lattività delle vie discendenti inibitrici che modulano le afferenze nocicettive. Lamitriptilina inibisce anche i canali del sodio e tale azione contribuisce alleffetto analgesico. La doxepina, antidepressivo triciclico, è stato impiegato topicamente nel trattamento del dolore neuropatico in studi controllati verso placebo. Lefficacia dellamitriptilina per via transdermica fu per la prima volta riportata in un paziente affetto da depressione e severa malattia infiammatoria dellintestino che non poteva assumere farmaci per via orale. Studi su modelli animali hanno dimostrato lefficacia dellamitriptilina nellindurre analgesia periferica quando iniettata nel sottocutaneo o applicata topicamente. In uno studio su volontari Gender ha dimostrato gli effetti analgesici dellamitriptilina usata topicamente. Obiettivo primario di questo studio è confrontare lefficacia terapeutica di una preparazione topica di amitriptilina al 5% rispetto ad un agente attivo quale la lidocaina al 5% ed al placebo. Materiali e metodi
Il protocollo dello studio fu approvato dal Comitato Istituzionale dellospedale ed tutti i partecipanti firmarono un consenso informato prima di entrare nello studio. I pazienti arruolati vennero reclutati da specialisti del dolore della Clinica del Dolore e Cure Palliative dopo dettagliata anamnesi ed esame obiettivo che confermavano la presenza di dolore neuropatico. I pazienti erano affetti da nevralgia postherpetica, dolore cronico post-chirurgico e neuropatia periferica dolorosa. I criteri di inclusione furono:
- Dolore neuropatico postchirurgico, neuropatia diabetica, neuropatia postherpetica
- Durata del dolore superiore a 6 mesi
- Persistenza del dolore dopo trattamenti diversi
- Presenza di allodinia od iperalgesia
I criteri di esclusione furono
- Età inferiore a 18 anni
- Gravidanza
- Disturbi psichiatrici inclusi depressione maggiore, disturbi e disordini della personalità
- Pregressa allergia alla lidocaina od allamitriptilina
- Incapacità a seguire le istruzioni o compilare i questionari
Ai partecipanti venne permesso di continuare ad usare i farmaci analgesici assunti oralmente prima dello studio quali paracetamolo, FANS, oppioidi, anticonvulsivanti ed antidepressivi chiedendo loro di non sospenderli o variane i dosaggi.
Lo studio è stato di tipo prospettico, randomizzato, a doppio cieco e controllato verso placebo. I partecipanti ricevettero in sequenza randomizzata preparazioni topiche transdermiche al 5% di amitriptilina, di lidocaina e placebo. Una preparazione a base di lecitina venne usata sia come placebo, sia come veicolo dei farmaci. Ad ogni partecipante fu consegnata una siringa contenente 60 millilitri di preparazione. I partecipanti furono addestrati a detergere larea dolorosa prima di applicare da 3 a 5 millilitri di preparazione due volte al giorno per una settimana; al termine di questo periodo ritornavano presso il centro e per unaltra settimana non assumevano alcuna preparazione (periodo di washout). Lo studio della seconda preparazione iniziava la terza settimana e quello della terza preparazione alla quinta settimana. Lo studio della durata di 6 settimane prevedeva una settimana di trattamento con la preparazione in esame seguito da un periodo di una settimana di washout.
Obiettivo primario dello studio era stabilire se preparazioni topiche al 5% di amitriptilina o di lidocaina risultavano efficaci nel trattamento del dolore neuropatico. Il principale indicatore di risultato è stata la riduzione dellintensità del dolore misurata mediante la Scala Analogica Visuale (VAS-PI) di 100 millimetri dove 0 indica assenza di dolore e 100 il peggiore dolor immaginabile. Altro indicatore di risultato è stato il miglioramento del punteggio del questionario del dolore in forma breve di McGill (SF-MPQ) mediante il quale veniva valutato dai pazienti il grado di sollievo dal dolore e di soddisfazione. Gli effetti collaterali derivanti dalla somministrazione transdermica dellamitriptilina e della lidocaina vennero registrati e documentati. Prima di assumere un nuovo farmaco ai pazienti venne richiesto di indicare il loro valore di partenza della scala VAS-PI e di compilare il questionario SF-MPQ. Durante il trattamento ai partecipanti venne richiesto di indicare giornalmente il grado di intensità del dolore alle ore 9.00 ed alle ore 21.00 impiegando la Scala Numerica per lIntensità del Dolore ( NRS-PI) dove 0 indica assenza di dolore e 10 il peggior dolore immaginabile. Venne anche richiesto ai partecipanti di avvisare gli sperimentatori riguardo lassunzione di qualsiasi farmaco assunto per il dolore, eventuali effetti collaterali derivanti dai farmaci oggetto di studio ed alla fine del trattamento di indicare il valore della scala VAS-PI e del questionario SF-MPQ. Il grado di soddisfazione del paziente venne quantificato alla fine del periodo di washout mediante una scala a 4 punti in cui 4 indicava un grado eccellente di soddisfazione e 0 assenza di soddisfazione.
Caratteristiche dei partecipanti
I partecipanti allo studio provenivano dalla Clinica del Dolore e delle Cure Palliative e vennero reclutati tra lagosto del 2004 ed il dicembre del 2005. I pazienti arruolati furono 35, la loro età media era di 57,4 anni, 16 uomini e 19 donne, il punteggio di partenza del dolore nella scala VAS-PI era 52,9, 8 erano affetti da nevralgia herpetica, 13 da neuropatia postchirurgica e 14 da neuropatia periferica. Non tutti i pazienti completarono il protocollo, solo per 26 fu possibile comparare lefficacia dellamitriptilina verso la lidocaina e solo per 27 lefficacia dellamitriptilina e della lidocaina verso il placebo.
Risultati
Nei pazienti trattati con lidocaina topica si riscontrò sia una significativa riduzione del punteggio del dolore misurato mediante la scala VAS-PI sia un miglioramento del risultato del questionario SF-MPQ (percezione della riduzione del dolore e soddisfazione del trattamento). Nessuna variazione dei punteggi del dolore misurato mediante la scala VAS-PI fu riscontrata nei pazienti trattati con amitriptilina topica o placebo. Non si osservò nessuna significativa differenza di punteggio del questionario SF-MPQ prima e dopo il trattamento sia con amitriptilina topica che con placebo. La riduzione del punteggio del dolore misurato con la scala VAS-PI fu maggiore con il placebo rispetto allamitriptilina e maggiore con la lidocaina rispetto allamitriptilina. Non furono riscontrate differenze statisticamente significative tra lidocaina e placebo nel ridurre il punteggio del dolore. Non si riscontrarono differenze di incidenza di effetti avversi tra i diversi trattamenti; i più frequenti risultarono prurito, insensibilità locale, formicolio ma nessuno di questi impedì la prosecuzione del trattamento.
Lobiettivo primario di questo studio è valutare lefficacia dellassunzione per via transdermica dellamitriptilina al 5% confrontandola con quella della lidocaina al 5% anchessa assunta per via transdermica nel trattamento del dolore neuropatico. I risultati hanno dimostrato la mancanza di efficacia dellamitriptilina . I punteggi del questionario McGill (SF-MPQ) hanno rilevato una superiorità terapeutica della lidocaina rispetto allamitriptilina quando assunte per via transdermica; il miglioramento del punteggio della scala analogica del dolore VAS-PI è risultato statisticamente significativo a favore della lidocaina ma inferiore ai 10 millimetri e quindi non rilevante dal punto di vista clinico; anche la maggior efficacia del placebo rispetto allamitriptilina è risultata statisticamente significativa. Da parte dei pazienti la necessità di uso di farmaci aggiuntivi, la percezione della riduzione del dolore ed il livello di soddisfazione non risultarono differenti tra placebo, lidocaina ed amitriptilina. Precedenti osservazioni derivate da uno studio pilota avevano dimostrato un miglioramento dl dolore con limpiego di preparazioni topiche di amitriptilina al 2% associata a ketamina all1% ma successivi studi condotti dagli stessi autori non dimostrarono lefficacia di tale associazione nel dolore neuropatico. Uno studio ha rilevato efficacia analgesica di una preparazione transdermica al 4% di amitriptilina ed al 2% di ketamina dopo tre settimane di trattamento. In base ai risultati di queste esperienze si può dedurre che lamitriptilina quando somministrata topicamente in preparazioni al 5% da sola è insufficiente a produrre effetti analgesici mentre quando associata a ketamina ad alte concentrazioni potrebbe risultare efficace. Una limitazione del nostro studio è costituita dal breve periodo di trattamento di una sola settimana; in uno studio che ha utilizzato doxepina somministrata topicamente nel dolore neuropatico, la riduzione del dolore fu osservata solo dopo 10 giorni di trattamento. Un altro studio che valutava lefficacia della somministrazione di amitriptilina per via topica non rilevò alcuna differenza tra placebo ed amitriptilina al 2% dopo tre settimane. La breve durata del nostro studio di solo una settimana fu decisa per evitare effetti collaterali cutanei. Non furono dosate le concentrazioni di amitriptilina e lidocaina ematiche. In conclusione questo studio randomizzato, a doppio cieco, controllato verso placebo che ha valutato lefficacia dellimpiego topico dellamitriptilina al 5% e della lidocaina al 5% veicolate da un composto a base di lecitina nel trattamento del dolore neuropatico ha rilevato miglioramenti del dolore solo marginali con limpiego della lidocaina ed una mancanza di efficacia dellamitriptilina. La combinazione di 2 o più principi attivi in formulazioni per uso topico potrebbe essere necessaria per migliorare lefficacia analgesica nel dolore neuropatico.
Rilevanza per la Medicina Generale
Il dolore neuropatico costituisce una difficile sfida terapeutica ed il MMG deve conoscere le opportunità terapeutiche evitando limpiego di farmaci o scelte strategiche (vie di somministrazione) che si sono dimostrate inefficaci.
Commento
Scopo dello studio è stato valutare lefficacia dellimpiego topico di amitriptilina al 5% nel dolore neuropatico;i risultati hanno dimostrato la mancanza di efficacia di tale via di somministrazione. Anche limpiego di lidocaina al 5% somministrata per via transdermica, principio attivo di confronto, non ha mostrato alcuna rilevanza clinica. Lo studio è stato ben condotto metodologicamente ma presenta due limitazioni: modesto numero dei pazienti reclutati (solo 26 hanno completato il protocollo) e breve periodo di osservazione (solo una settimana)
