[LINEE GUIDA] Linee guida sulla gestione della dislipidemia in medicina generale

Statine e riduzione del colesterolo LDL
Una vasta revisione sistematica e meta-analisi che quantifica l’effetto della riduzione del colesterolo sul rischio di eventi vascolari nei pazienti con e senza malattia cardiovascolare ha sottolineato l’importanza della riduzione del colesterolo di per sé piuttosto che della modalità di trattamento (5). L’azione principale delle statine è quella di abbassare il colesterolo LDL, con solo piccoli effetti sull’HDL colesterolo o sui trigliceridi. Una meta-analisi di 164 trials controllati e randomizzati a breve termine con diverse statine ha dimostrato la riduzione del colesterolo LDL associata con diversi dosaggi di diverse statine (cfr. tabella 1) (5). Le riduzioni di LDL colesterolo sono dose-dipendenti e tali che con ogni raddoppio della dose di statina, i livelli di LDL calano di circa il 6%.

Tabella 1: Riduzioni di colesterolo LDL stimato da curve dose risposta con dose quotidiana di statina. Le percentuali di riduzione sono indipendenti dalla concentrazione pretrattamento del colesterolo LDL e sono basate su un livello medio di LDL di base di 185,33 mg%.

• In persone senza malattia cardiovascolare, le misure relative allo stile di vita volte a ridurre i livelli di colesterolo dovrebbero essere incoraggiate, a prescindere dalla necessità di trattamento. farmacologico.
• Le cause secondarie di dislipidemia dovrebbero essere considerate ed escluse prima di iniziare la terapia farmacologia ipolipidemizzante.

Soggetti ad alto rischio senza malattia cardiovascolare
Le evidenze di WOSCOPS e AFCAPS / TexCAPS indicano che il rischio di eventi coronarici maggiori può essere significativamente ridotto da dosi standard di statine (6, 7) Una revisione sistematica di evidenze economiche ha riportato che è costo-efficace dare statine a persone senza evidenza di malattia cardiovascolare, ma con un rischio cardiovascolare a dieci anni del 20% rispetto a misure standard relative a dieta e stile di vita (8).
Tutti gli adulti di età superiore ai 40 anni che sono valutati con rischio di un primo evento cardiovascolare a dieci anni maggiore o uguale al 20% dovrebbero essere considerati per il trattamento con simvastatina 40 mg / die dopo adeguata informazione dei rischi e dei benefici da parte del medico. (Grado della raccomandazione: A)Soggetti con malattia cardiovascolare
Anche se la riduzione del rischio relativo di eventi cardiovascolari durante terapia con statine è approssimativamente costante per tutti i livelli basali di colesterolo totale o di colesterolo LDL e del rischio cardiovascolare, la riduzione del rischio assoluto è influenzato dal rischio cardiovascolare globale, nel senso che le persone che sono a più alto rischio globale realizzano la maggiore riduzione di rischio assoluto durante terapia con statine (cfr. tabella 2).

Tabella 2: Esempio di riduzione del rischio assoluto e relativo.

Una metanalisi che includeva 27548 pazienti con malattia cardiovascolare ha confrontato la terapia a dosi standard di statine con una terapia più aggressiva. I livelli di LDL sono stati ridotti da 128,6 mg% a 100 mg% (riduzione del 22%) con le dosi standard e a 74 mg% (riduzione del 42%) con i dosaggi più aggressivi. In quest’ultimo gruppo di pazienti si verificava un 16% di riduzione del rischio relativo dell’end point (morte coronarica ed altri eventi cardiovascolari) rispetto al primo (p minore di 0,0000001) (23).
Tutti i pazienti con malattia aterosclerotica cardiovascolare dovrebbero essere presi in considerazione per la terapia più intensa con statine dopo adeguata informazione dei rischi e dei benefici da parte del medico. (Grado della raccomandazione: B)

• Valori target del colesterolo
  L’attuale obiettivo di colesterolo totale minore di 193 mg% in individui con malattia cardiovascolare dovrebbe essere considerata come lo standard minimo di assistenza

Nota dei traduttori
Questa indicazione, come standard MINIMO, si inserisce nel contesto del contratto dei General Practitionrs inglesi (ove parte dello stipendio è legato al raggiungimento di standard minimi). Uno standard minimo non corrisponde ad un target, per cui, in relazione alla realtà italiana (ed internazionale) il target (l’obiettivo cui tendere) è rappresentato da valori inferiori a 100mg/dl di colesterolo LDL, con la possibilità di valori inferiori in caso di malattia aterosclerotica cardiovascolare (vedi punto precedente)

• Sicurezza della terapia con statinePazienti che stanno usando farmaci che influenzano il metabolismo del citocromo P450 dovrebbero evitare l’uso concomitante di atorvastatina o simvastatina. In tali casi, la pravastatina è una terapia ipolipemizzante alternativa accettabile.
• I pazienti che iniziano una statina devono essere avvertiti di riferire inspiegabili dolori muscolari o altri effetti negativi prontamente, soprattutto se associata a febbre o malessere.
• Se tali effetti sono lievi, può essere provata un’altra statina o il dosaggio della statina può essere ridotto dopo aver discusso con il paziente i rischi connessi.
• Se si verificano gravi effetti collaterali la terapia deve essere interrotta.

Considerazioni speciali

Diabete
La terapia con statine nelle persone con diabete sembra essere associata a una riduzione statisticamente significativa del rischio relativo di diversi endpoint clinici, comprese la mortalità per tutte le cause e l’infarto miocardio fatale e non-fatale (8)

• Individui di età superiore ai 40 anni con diabete dovrebbero essere considerati per la terapia con statine

Ipercolesterolemia familiare
Soggetti con ipercolesterolemia familiare individuati con evidenze cliniche o genetiche dovrebbero essere considerati per un trattamento aggressivo con statine, a prescindere dal loro rischio cardiovascolare calcolato. Il loro colesterolo totale di solito supera 300 mg%, e può essere notevolmente più alto di questo. In generale, questo trattamento deve essere considerato solo in bambini di 12 anni o più, anche se può essere applicato a pazienti più giovani ad alto rischio per la grave ipercolesterolemia se è disponibile adeguato monitoraggio (9, 10). In tali circostanze, possono essere aggiunti alla statina ezetimibe o resine a scambio ionico , al fine di ottenere un adeguata riduzione del colesterolo .

Nota dei traduttori
criteri diagnostici per ipercolesterolemia familiare sono contenuti nella nota 13; ulteriori dettagli sono disponibili sul sito simghttp://www.simg.it/areacv/

Ipertrigliceridemia
I pazienti con ipertrigliceridemia (maggiore di 151 mg%) e / o con bassi livelli di HDL colesterolo (minore di 38,6 mg% negli uomini o minore di 46,3 mg% nelle donne) dovrebbero essere presi in considerazione per il trattamento con un fibrato o con acido niconitico. (Grado della raccomandazione: A)

Dislipidemia combinata
La dislipidemia combinata, caratterizzata da anomalie di tutti i principali tipi di lipoproteine, è associata ad un aumentato rischio di malattia vascolare, che va al di là di quella prodotta dall’aumento del solo colesterolo LDL. I trigliceridi sono elevati, il colesterolo HDL è basso e le particelle LDL sono più piccole, più dense e più aterogeniche (21, 22). Questo profilo è particolarmente caratteristico della sindrome metabolica e del diabete mellito (dislipidemia diabetica). L’associazione statina / fibrato non è testata,allo stato attuale, su endpoint cardiovascolari, e non è possibile raccomandare questa combinazione come un metodo efficace per ridurre il rischio cardiovascolare. Le statine sono i farmaci di scelta nella gestione dei soggetti diabetici con dislipidemia mista ed elevati livelli di colesterolo LDL. (Grado della raccomandazione: A)

Nota dei traduttori
criteri diagnostici per ipercolesterolemia familiare sono contenuti nella nota 13; ulteriori dettagli sono disponibili sul sito simghttp://www.simg.it/areacv//

Gravidanza
Le statine sono controindicate nelle donne in gravidanza o che potrebbero essere in gravidanza (11).

Anziani
Negli anziani, la decisione di iniziare la terapia con statine dovrebbe essere basato sulla stima individuale del rischio cardiovascolare a dieci anni, sull’aspettativa di vita, e sulla qualità della vita. L’età di per sé non è una controindicazione alla terapia (2).

Altri agenti ipolipemizzanti
Una meta-analisi di 58 studi clinici di riduzione dei lipidi con mezzi diversi dalle statine ha mostrato una riduzione del 36% (95% CI 26 al 45%) del rischio di morte coronarica e di infarto miocardico non fatale associata a una riduzione del colesterolo LDL di 38,6 mg% dopo sei anni (5).

Resine a scambio ionico
L’effetto delle statine può essere accentuato dall’associazione con gli agenti che interferiscono con l’ assorbimento degli steroidi, come colestiramina e colestipolo. Questi farmaci riducono il colesterolo totale e l’LDL e provocano lievi e transitorie elevazioni dei trigliceridi (12, 13). Questi farmaci in monoterapia in prevenzione primaria, hanno un profilo di tollerabilità (irritazione gastrointestinale, costipazione) che spesso li rende inaccettabili per i pazienti (14). Tuttavia, essi possono essere indicati per il trattamento della ipercolesterolemia se le statine non sono tollerate o sono controindicate; oppure possono essere aggiunti alla terapia con statine per potenziare la riduzione del colesterolo. Infatti il raddoppio della dose di una statina produce solo un sei per cento ulteriore di riduzione del colesterolo LDL, mentre aggiungendo un dose moderata di una resina a una statina si può ulteriormente abbassare il colesterolo LDL del 12-16% (15, 16).

Ezetimibe
Ezetimibe è un inibitore di assorbimento di colesterolo, senza significativi effetti collaterali (17). In monoterapia, la sua capacità di abbassare il colesterolo è modesta (una riduzione del 15-20% del colesterolo totale in singola dose di 10 mg), ma ha un ruolo nei pazienti intolleranti alle statine (18, 19). La associazione di ezetimibe on una bassa dose di statina si traduce in una riduzione del colesterolo equivalente a quella prodotta dalla massima dose di statina in monoterapia. La terapia di combinazione può aiutare nella gestione dei pazienti in cui vi è difficoltà a raggiungere una adeguata riduzione del colesterolo nonostante l’uso di statine a dose elevata o che sono intolleranti alle dosi più elevate di statine, o per il trattamento di gravi iperlipidemie geneticamente determinate.

• La terapia di combinazione di una dose standard di statina con una resina a scambio ionico o ezetimibe è indicato nei pazienti che sono intolleranti alle dosi più elevate di statine.

Fibrati
I fibrati sono utilizzati principalmente per ridurre i trigliceridi ed elevare livelli di HDL bassi, perché il loro effetto di riduzione del colesterolo LDL è generalmente limitato al 10% o meno nell’ipercolesterolemia primitiva.

Acido nicotinico
Acido nicotinico, o niacina, è il farmaco attualmente disponibile più efficace nell’elevare l’ HDL (20).

• La terapia di associazione di una statina con un fibrato può essere richiesta per la dislipidemia mista.
• Particolare attenzione dovrebbe essere presa quando si associano statine con gemfibrozil.

Il coinvolgimento del paziente
Per ottenere i risultati desiderati occorre, però, la partecipazione consapevole della persona nel rispetto degli stili di vita e della terapia proposta secondo quel modello che gli autori anglosassoni chiamano “empowerment” del paziente ovvero un processo attraverso il quale il paziente acquisisce e mantiene nel tempo le conoscenze, le abilità, il modo di pensare, i comportamenti e l’impegno necessari per affrontare con successo la gestione quotidiana della malattia. La persona in cura diventa l’elemento centrale del percorso terapeutico, ed il suo pieno coinvolgimento diventa essenziale per la realizzazione del piano di terapia. L’obiettivo che il medico si deve proporre, quindi, non deve essere quello di ottenere la semplice compliance del paziente bensì la sua partecipazione consapevole; deve cioè imparare ad ascoltare, a rispondere e ad accettare il paziente e le sue decisioni, non trovare gratificazione nella cieca obbedienza del paziente ma nella promozione della sua autonomia.

Bibliografia
1 - Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20,536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2002;360(9326):7–22.
2 - Shepherd J, Blauw GJ, Murphy MB, Bollen EL, Buckley BM, Cobbe SM et al. Pravastatin in elderly individuals at risk of vascular disease (PROSPER): a randomised controlled trial. Lancet 2002;360(9346):1623-30.
3 - ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial. Major outcomes in moderately hypercholesterolemic, hypertensive patients randomized to pravastatin vs usual care: the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT-LLT). JAMA. 2002;288:2998–3007.
4 - Sever PS, Dahlof B, Poulter NR, Wedel H, Beevers G, Caulfield M, et al. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than-average cholesterol concentrations, in the Anglo- Scandinavian Cardiac Outcomes Trial - Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet. 2003;361(9364):1149-58.
5 - Law MR, Wald NJ, Rudnicka AR. Quantifying the effects of statins on low density lipoprotein cholesterol, ischaemic heart disease and stroke: systematic review and metaanalysis. BMJ 2003;326(7404):1423-29.
6 - Downs JR, Clearfield M, Weis S, Whitney E, Shapiro DR, Beere PA, et al. Primary prevention of acute coronary events with lovastatin in men and women with average cholesterol levels: results of AFCAPS/TexCAPS. Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study.JAMA. 1998;279(20):1615-22.
7 - Shepherd J, Cobbe SM, Ford I, Isles CG, Lorimer AR, Macfarlane PW, et al. Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia. West of Scotland Coronary Prevention Study Group. N Engl J Med. 1995;333(20):1301-7.
8 - Ward S, Lloyd Jones M, Pandor A, Holmes M, Ara R, Ryan A et al. Statins for the prevention of coronary events. Technology assessment report commissioned by the HTA Programme on behalf of The National Institute for Clinical Excellence. Sheffield; University of Sheffield, School of Health and Related Research: 2005. [cited 6 Dec 2006] Available from url: http://www.nice.org.uk/download.aspx?o=261551
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10 - Wiegman A, Hutten BA, de Groot E, Rodenburg J, Bakker HD, Buller HR, et al. Efficacy and safety of statin therapy in children with familial hypercholesterolemia. JAMA 2004;292(3):331-7.
11 - Joint Formulary Committee. British National Formulary. 52nd ed. London; BMJ Publishing and Royal Pharmaceutical Society of Great Britain: 2006
12 - Superko HR, Greenland P, Manchester RA, Andreadis NA, Schectman G,West NH, et al. Effectiveness of low-dose colestipol therapy in patients with moderate hypercholesterolemia. Am J Cardiol 1992;70:135-40.
13 - Davidson MH, Dillon MA, Gordon B, Jones P, Samuels J, Weiss S, et al. Colesevelam hydrochloride (cholestagel): a new, potent bile acid sequestrant associated with a low incidence of gastrointestinal side effects. Arch Intern Med 1999;159:1893-900.
14 - The Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial Results. Reduction in the incidence of coronary artery disease. JAMA 1984;251(3):351-64
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16 - Davidson MH, Toth P, Weiss S, McKenney J, Hunninghake D, Isaacsohn J, et al. Low-dose combination therapy with colesevelam hydrochloride and lovastatin effectively decreases lowdensity lipoprotein cholesterol in patients with primary hypercholesterolemia. Clin Cardiol 2001;24:467-74.
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18 - Dujovne CA, Ettinger MP, McNeer JF, Lipka LJ, LeBeaut AP, Suresh R, et al. Efficacy and safety of a potent new selective cholesterol absorption inhibitor, ezetimibe, in patients with primary hypercholesterolemia. Am J Cardiol 2002;90(10):1092-7.
19 - K nopp RH, Gitter H, Truitt T, Bays H, Manion CV, Lipka LJ, et al. Effects of ezetimibe, a new cholesterol absorption inhibitor on plasma lipids in patients with primary hypercholesterolemia. Eur Heart J 2003;24(8):729- 41.
20 - Piepho RW. The pharmacokinetics and pharmacodynamics of agents proven to raise high density lipoprotein cholesterol. Am J Cardiol 2000;86(suppl):35L-40L
21 - Austin MA, Hokanson JE, Edwards KL. Hypertriglyceridemia as a cardiovascular risk factor. Am J Cardiol 1998;81(4A):7B-12B.
22 - K rauss RM. Atherogenicity of triglyceride-rich lipoproteins. Am J Cardiol 1998;81(4A):13B-7B.
23 - Cannon CP, Steinberg BA, Murphy SA, Mega JL, Braunwald E. Metaanalysis of cardiovascular outcome trials comparing intensive versus moderate statin therapy. J Am Coll Cardiol 2006:48(6);438-445.