[DIABETE] Edoardo& un caso di diabete tipo 2 che necessita del trattamento insulinico (2009)

1° step
Edoardo, 55 anni, è il responsabile del più apprezzato autosalone della zona. Non ha mai fumato. Soffre di diabete mellito tipo 2 (DMT2) da 9 anni. Da ormai 2 anni è in trattamento con i seguenti farmaci, suggeriti dal Medico Diabetologo e condivisi dal proprio Medico di Medicina Generale (MMG) che operano in uno schema di integrazione: glimepiride (8 mg/die), metformina (1000 mg x 2/die), pioglitazone (45 mg/die), rosuvastatina (20 mg/die). Edoardo è alto 1,75 m e pesa 89 kg (Body Mass Index [BMI] 29,1). Il suo peso corporeo ha “fluttuato” negli ultimi anni e, al presente, si è ridotto di 1,5 kg rispetto alla determinazione di 4 mesi prima. Egli segue con scrupolosità le raccomandazioni di follow-up degli esami ematochimici, ma, nel corso dell’ultimo anno, l’andamento dell’emoglobina glicata (A1C) è in progressivo peggioramento: 1 anno fa 7,3%, 9 mesi fa 7,7%, 6 mesi fa 8,1%, 3 mesi prima 8,3% e il più recente, 15 giorni fa, 8,9%. La Tabella I mostra i valori glicemici ottenuti durante l’automonitoraggio eseguito nei primi 10 giorni del mese in corso dove emerge come la glicemia basale vari da 140 a 180 mg/dl e, durante la giornata, costantemente tende ad aumentare. L’assetto lipidico di Edoardo è perfettamente controllato dalla statina con un valore di LDL a target. La sua pressione arteriosa è sempre < 130/80 mmHg. Gli accertamenti clinico-strumentali annuali hanno, a tutt’oggi, escluso segni di macroangiopatia, di retinopatia diabetica e la microalbuminuria è da sempre < 30 microg/mg creatinina. Nessun segno di scompenso cardiaco, non edemi declivi.
Il MMG, preso atto dei valori di A1C e dell’andamento dei valori di glicemia all’automonitoraggio, suggerisce a Edoardo l’uso dell’insulina. Per suffragare il suo invito, chiede il consulto del Medico Diabetologo.

Obbiettivi

1. Valutare quando è indicato associare agli agenti orali un trattamento insulinico nel paziente con diabete mellito tipo 2

2. Acquisire una modalità pratica di insulin starting-therapy in Medicina Generale

3. Rimarcare l’importanza del raggiungimento del target dell’emoglobina glicata

Domande

1. È appropriato il suggerimento del MMG circa l’inizio della terapia insulinica?

2. Quando è indicato iniziare un trattamento insulinico nel DMT2?

Risposte

1. Molteplici sono le evidenze che mostrano come il raggiungimento dei raccomandati target glicemici abbiano effetti positivi sulle complicanze microangiopatiche della malattia diabetica. Facciamo riferimento alla retinopatia, alla nefropatia e alla neuropatia, sia nel soggetto con diabete mellito tipo 1 che con DMT2 ^1-5. Nel DMT2, dati epidemiologici e le meta-analisi, mostrano che la riduzione dell’A1C ha benefici sulle complicanze macroangiopatiche, anche se a tutt’oggi, mancano, in merito, risultati di trial clinici randomizzati ⁶. L’obiettivo del controllo glicemico, nel DMT2, raccomandato dall’ADA, è raggiunto con un valore di A1C < 7% ⁶, lo stesso è il target dalle Società Scientifiche Diabetologiche Italiane ⁷, mentre l’American Association of Clinical Endocrinologists (AACE) suggerisce di ottenere e mantenere nel tempo un valore di A1C ≤ 6,5% ⁸ e ancor più rigoroso è il valore per l’International Diabetes Federation: < 6,5% ⁹. Una meta-analisi ¹⁰ di numerosi studi epidemiologici ha stimato un incremento del 10-15% del rischio di cardiopatia ischemica, stroke e mortalità cardiovascolare per ogni aumento dell’1% dell’A1C. Le linee guida più recenti sottolineano la necessità, sin al momento della diagnosi, di essere sempre più aggressivi nell’implementazione di tutte le “componenti” provate efficaci nella riduzione dell’A1C (comportamento alimentare, attività fisica, intervento farmacologico) ¹. Considerazione che non può sfuggire al medico è che, nella maggior parte dei soggetti con DMT2, il controllo glicemico, nel tempo, è destinato a peggiorare. Il DMT2, quindi, non è una condizione cronica stabile ¹¹. Questo fatto è secondario al progressivo peggioramento della capacità secretiva pancreatica che impone, nel tempo, per il raggiungimento del target glicemico, l’aggiunta, a step differenti, di più molecole fino alla necessità di utilizzare l’insulina, al limite, con una modalità del tutto simile a quella del diabete tipo 1. Alla luce di queste considerazioni è imperativo agire.
   La considerazione che emerge è una certa “inerzia clinica” all’azione, tenuto conto che i valori glicemici sono in progressivo peggioramento da almeno 2 anni.

2. Circa la domanda “Quando è indicato iniziare un trattamento insulinico nel DMT2?” La risposta potrebbe essere molto semplice: in presenza di “estrema” iperglicemia. Chiariamo il concetto di “estrema” iperglicemia: glicemia a digiuno > 250 mg/dl; glicemia post-prandiale > 300 mg/dl; A1C > 10%; presenza di chetonuria o nel caso di sintomi tipici del diabete mellito (perdita di peso, poliuria e polidipsia). Ma, probabilmente in Medicina Generale, i casi più frequenti sono quelli in cui il paziente, in trattamento secondo gli algoritmi accreditati, malgrado l’uso di più anti-diabetici orali, non raggiunge il target di A1C dopo un congruo periodo di tempo. Due anni, nel caso di Edoardo è un periodo di tempo sufficiente per l’invito all’uso dell’insulina ^{12 13}.

2° step
Il Medico Diabetologo suggerisce l’introduzione dell’insulina basale long-acting glargine (10 unità bedtime) ed invita a mantenere il trattamento con gli agenti orali in atto. Esorta Edoardo a uno stretto controllo della
Esorta Edoardo a uno stretto controllo della glicemia sia basale che post-prandiale e fornisce al MMG uno schema di “proseguimento” del trattamento insulinico (Tab. II).
Il MMG vede Edoardo settimanalmente correggendo le unità di insulina in funzione dei valori glicemici. Dopo 2 mesi Edoardo si somministra 24 unità di insulina e i valori glicemici basali variano tra i 95 e i 135 mg/dl, mentre la glicemia post-prandiale è compresa tra 145 e 170 mg/dl.
Dopo altri 2 mesi gli esami mostrano: glicemia basale 125 mg/ dl, post-prandiale 168 mg/dl, A1C 7,1%. Il peso corporeo è aumentato di 2,0 kg, portando il BMI a 29,7. Pressione arteriosa: 126/78 mmHg. Edoardo segnala la comparsa, in un’occasione, di un episodio di ipoglicemia “minore”, facilmente risolto con l’assunzione di due fette biscottate con marmellata.

Domanda
La scelta dell’insulina glargine come starting-therapy insulinico è appropriata?

Risposta
Lo starting-therapy insulinico più semplice è proprio rappresentato da una insulina basale, quale la glargine o l’insulina detemir, gravata, rispetto alle insuline intermedie o NPH, di considerevole minor rischio ipoglicemico ¹⁴. Nei trial clinici con obiettivo il raggiungimento di A1C < 7,0%, gli episodi di ipoglicemia severa, che necessitano dell’aiuto di una seconda persona per la risoluzione, si attestavano tra 1-3 ogni 100 pazienti/anno ¹⁵, che sono significativamente inferiori se comparati ai 61 casi ogni 100 pazienti/ anno nel gruppo in terapia intensiva nello studio DCCT.

3° step
Edoardo torna dal proprio MMG è mostra soddisfazione per il ragguardevole miglioramento dei valori glicemici sia basali che post-prandiali e per la significativa riduzione dei valori di A1C, ma manifesta preoccupazione per l’incremento del peso corporeo. Il MMG tranquillizza Edoardo, gli rinnova la motivazione all’importanza del raggiungimento del target glicemico e lo sollecita ad intensificare gli approcci comportamentali (attività fisica e attenzione alimentare). Lo invita, inoltre, al successivo follow-up.

Domanda
L’aumento di peso in corso di terapia insulinica è un motivo di interruzione della terapia?

Risposta
No. Sappiamo perfettamente che l’uso dell’insulina si associa ad un aumento del peso corporeo che si attesta intorno ai 2-4 kg ¹² ed è secondario al miglioramento del controllo glicemico, alla diminuzione della glicosuria, ma tra le altre ipotesi che lo giustificano è che l’insulina è un ormone anabolico, tende, quindi, a ridurre la lipolisi e quindi ne favorisce l’accumulo. Non dobbiamo, inoltre, trascurare una teoria seconda la quale l’insulina può ridurre la spesa energetica basale ^{15 16}. Infine, altra spiegazione, di non secondaria importanza, è la “percezione” o “paura” tra i soggetti in trattamento insulinico dell’evento ipoglicemico che, talvolta, in modo conscio o inconscio porta il paziente a mangiare di più al fine di minimizzare il rischio di comparsa o, comunque, il cibo assunto ha la proprietà di ridurre la paura che l’evento possa avvenire.
Di fatto, il MMG ha agito in modo scientificamente corretto invitando Edoardo a migliorare lo stile alimentare ed incrementare l’attività fisica. Questi suggerimenti, infatti, rappresentano il trattamento di scelta nel DMT2 in trattamento insulinico al fine di ridurre l’incremento di peso ¹⁶. Studi hanno mostrato che l’insulina associata con agenti orali, particolarmente metformina, induce un significativo minor aumento di peso quando comparato alla monoterapia con insulina ¹¹.

Commento finale sul caso clinico
Il controllo glicemico si deteriora inesorabilmente nel tempo per la maggior parte dei DMT2. In questa circostanza gli agenti orali non sono in grado di mantenere adeguati target glicemici e il trattamento insulinico diventa inevitabile.
È imperativo che il MMG, da un lato abbia le competenze di prescrivere e attuare un corretto follow-up di un trattamento insulinico nel DMT2 e dall’altro abbia la possibilità di farlo. Infatti, in Italia, a tutt’oggi, ancora, le insuline long-acting necessitano di piano terapeutico rilasciato dal Consulente Medico di assistenza secondaria. Il fatto è paradossale, si consente al MMG di prescrivere le insuline a più alto rischio ipoglicemico e quindi molto meno maneggevoli e si nega la possibilità di prescrivere le insuline più “sicure” e quindi più pertinenti.
Raccomandazioni da conoscere, quando si intraprende un trattamento con insulina basale, sono quelle recentemente pubblicate sulle Linee Guida NICE ¹¹ dove si legge:

1. continuare con l’uso della metformina e della sulfonilurea;

2. rivedere l’uso della sulfonilurea in caso di ipoglicemie;

3. considerare la combinazione insulina-pioglitazone nel DMT2 che ha precedentemente ben risposto al glitazone o che, malgrado l’elevato numero di Ω di insulina, non raggiunge il target glicemico. Porre attenzione all’eventuale sviluppo di ritenzione idrica.

Compito cardine che il MMG deve conoscere è la capacità in informare il DMT2 all’autogestione degli episodi di ipoglicemia lieve che inevitabilmente con la terapia insulinica potrebbero svilupparsi.

Bibliografia

1. Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The effect of intensive diabetes treatment on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus: the Diabetes Control and Complications Trial. N Engl J Med 1993;329:978-86.

2. Reichard P, Nilsson Y, Rosenqvist U. The effect of long-term intensified insulin treatment on development of microvascular complications of diabetes mellitus. N Engl J Med 1993;329:304-9.

3. UK Prospective Diabetes Study (UKPS) Group. Intensive blood glucose control with sulphonylureas or insulin compares with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998;352:837-53.

4. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive blood glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet 1998;352:854-65.

5. Ohkubo Y, Kishikawa H, Araki E, Miyata T, Isami S, Motoyoshi S, Kojima Y, et al. Intensive insulin therapy prevents the progression of diabetic microvascular complications in Japanese patients with non-insulin- dependent diabetes mellitus: a randomized prospective 6-year study. Diabetes Res Clin Pract 1995;28:103-17

6. American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes. Diabetes Care 2009;31:S13-61.

7. Associazione Medici Diabetologi (AMD), Diabete Italia, Società Italiana di Diabetologia (SID). Standard italiani per la cura del diabete mellito. Linee-guida e raccomandazioni. Torino: Infomedica Srl 2007.

8. International Diabetes Federation. Clinical Guidelines Task Force. Global Guideline for Type 2 Diabetes. IDF 2005. http://www.idf.org/ webdata/docs/IDF%20GGT2D.pdf

9. AACE Diabetes Mellitus Clinical Practice Guidelines task Force. American Association of Clinical Endocrinologists Medical Guidelines for Clinical Practice for The management of Diabetes Mellitus. Endocr Pract 2007;13:S3-68.

10. Mannucci E. Riduzione di eventi micro- e macrovascolari nel paziente diabetico: una questione di riduzione glicemica o di approccio terapeutico? Il Diabete 2008;(Suppl 3):17-21.

11. National Collaborating Centre for Chronic Conditions. Type 2 diabetes. National clinical guideline for management in primary and secondary care (update). London: Royal College of Physicians 2008.

12. Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, Heine RJ, Holman RR, Sherwin R, Zinman B. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy. A consensus statement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care 2006;29:1963-72.

13. Hirsch IB, Bergenstal RM, Parkin CG, Wright E, Buse JB. A real-world approach to insulin therapy in primary care practice. Clin Diabetes 2005;23:78-86.

14. Riddle MC, Rosenstock J, Gerich J. The treat-to-target trial. Randomized addition of glargine or human NPH insulin to oral therapy of type 2 diabetic patients. Diabetes Care 2003;26:3080- 86.

15. Carlson MG, Campbell PJ. Intensive insulin therapy and weight gain in IDDM. Diabetes 1993;42:1700-7.

16. Carver C. Insulin treatment and the problem of weight gain in type 2 diabetes. The Diabetes Educator 2006;32:910-17.