[ARTRITE GOTTOSA] Artrite gottosa in un paziente affetto da diabete: alcune considerazioni diagnostiche e terapeutiche (2008)

Obiettivi

1. Inquadrare correttamente un attacco acuto di gotta articolare.

2. Impostare una terapia acuta e cronica.

Un ginocchio gonfio e dolente

1° step
Pietro, 55 anni, si presenta in studio, un lunedì mattina, visibilmente sofferente, mostrandomi il ginocchio destro gonfio e arrossato, caldo al tatto. Mi riferisce l’esordio dei sintomi alle prime ore del mattino del giorno precedente, mentre ancora dormiva. Si è rivolto al collega della continuità assistenziale, che gli ha somministrato una fiala di diclofenac, consigliandogli di rivolgersi al suo medico curante il giorno successivo (oggi, appunto). Il collega gli ha parlato di possibile artrite da acidi urici.
Il paziente è affetto da circa 15 anni da diabete tipo 2, ipertensione arteriosa, infarto miocardico acuto circa 5 anni prima, indice di massa corporea (Body Mass Index [BMI]) 31, scarsa compliance dietetica. Beve circa mezzo litro di vino al dì, raramente superalcolici.
In terapia cronica con:

• ASA 75 mg/die;

• enalapril 20 mg/die;
• atorvastatina 40 mg (assunzione serale);
• amlodipina 10 mg/die;
• metforal 500 mg TID, dopo i tre pasti;
• actrapid 5 + 8 + 5;

• protaphane 6/ore 22.

Il suo controllo pressorio è accettabile e la media delle ultime 6 misurazioni è di 129/77, frequenza cardiaca 52/min. Il colesterolo LDL (lipoproteine a bassa densità) determinato circa 2 mesi fa è 82 mg/dl.
L’emoglobina glicosilata è di 7,2 mg/dl.
L’ultimo valore di acido urico, determinato circa un anno fa, è di 7,2 mg/dl. La creatinina è di 1,3 (valore di 2 mesi prima) con una clearance pari a 58 ml/min.
Mi riferisce altri episodi dolorosi, alla stessa articolazione, di entità non paragonabile, di breve durata, nei 6 mesi precedenti (circa uno ogni 2 mesi). Aveva assunto nimesulide al bisogno con rapida remissione del dolore, senza neanche avvertire la necessità consultarmi e riferirmi gli episodi.
Il ginocchio è gonfio, dolente alla palpazione, caldo al tatto (rispetto al controlaterale). Registro il problema in cartella come possibile artrite gottosa acuta e prescrivo terapia antin?ammatoria con naproxene 500 mg x 2, per 10 giorni, sospendendo l’assunzione di ASA durante la terapia.

Domande
Ci sono gli elementi per la diagnosi di artrite gottosa acuta?
Qual è l’esame fondamentale per la diagnosi?
È corretta l’impostazione terapeutica?

Risposte
La gotta è legata a un’alterazione del metabolismo delle purine (adenina e guanina) caratterizzata da un aumentato livello di acido urico nel sangue e dalla deposizione di urati in forma di cristalli nelle articolazioni (artriti gottose), nel tessuto connettivo (deposizioni tofacee) e nel tratto urinario (urolitiasi).
La diagnosi di artrite gottosa ¹ si basa su storia clinica ed esame obiettivo. La principale manifestazione di gotta articolare acuta è un’artrite dolorosa, solitamente monoarticolare, con pochi sintomi sistemici. Successivamente, può divenire poliarticolare e accompagnarsi a febbre. L’esordio poliarticolare avviene in una minoranza di casi. L’artrite gottosa acuta è, di solito, una malattia degli arti inferiori e le sedi più tipiche sono quelle distali, per cui sono interessati, in ordine di frequenza, gli alluci, il dorso del piede, le caviglie, i calcagni, le ginocchia, i polsi, le dita delle mani, i gomiti. Come nel caso in questione, l’attacco acuto può essere preceduto da episodi dolorosi più lievi, a tipo “fitte”, ma è frequente l’esordio “esplosivo”, inatteso. Tipicamente inizia di notte e può avere, come causa scatenante, sforzi fisici, libagioni più abbondanti, eccessi alimentari (nel caso in questione l’attacco acuto è avvenuto il sabato notte…), interventi chirurgici ² . Tipicamente viene colpito l’uomo in età adulta e la donna in postmenopausa. In un’analisi retrospettiva su database di Medici di Medicina Generale (MMG) di Inghilterra e Germania (rispettivamente il numero dei MMG coinvolti nell’analisi era di 650 e 400 per un totale di circa 5.000.000 di assistiti), la prevalenza osservata è stata dell’1,4% e il sesso maschile colpito in più dell’80% dei casi con un’età media, alla diagnosi, di 61 anni tra i medici inglesi e 58 anni tra i tedeschi ³ . Il diabete, in questa popolazione, è risultato essere, insieme all’obesità e all’ipertensione, una delle comorbidità più frequenti. I pazienti affetti da gotta hanno spesso manifestazioni legate alla sindrome da insulino-resistenza quali una ridotta tolleranza glucidica, dislipidemia, ipertensione e obesità (in particolare obesità addominale). Dati epidemiologici suggeriscono che l’iperuricemia è associata a una maggiore frequenza di morti cardiovascolari, ma non vi sono dati conclusivi per affermarne il ruolo indipendente da quello, dimostrato, dell’insulino-resistenza.
Nel 1977, l’American College of Rheumatology (ACR) ⁴ ha pubblicato i criteri per la diagnosi di gotta articolare. La diagnosi è confermata in presenza di 6 o più dei seguenti item:

• più di un attacco di artrite acuta;

• infiammazione massima che si sviluppa entro un giorno dall’esordio;
• attacco monoarticolare (il 90% degli attacchi acuti è monoarticolare);
• arrossamento delle articolazioni coinvolte;
• attacco monolaterale sulla prima articolazione metatarso-falangea;
• attacco monolaterale sulla regione tarsale;
• presenza (dimostrata o sospetta) di tofi;
• iperuricemia;
• gonfiore asimmetrico all’esame radiografico tra le due articolazioni;
• cisti sottocorticali senza erosioni all’esame radiografico;
• assenza di crescita batterica alla coltura del liquido sinoviale.

L’attacco acuto di gotta si risolve, anche spontaneamente, in pochi giorni, e questa risoluzione è probabilmente dovuta all’aumento della temperatura locale che favorisce la solubilizzazione degli urati ⁵ .
L’iperuricemia è spesso assente durante la fase acuta, e in particolare il livello sierico di acido urico può essere normale in soggetti che assumono ASA a dosaggi elevati, corticosteroidi, farmaci ipouricemizzanti o alcol in quantità elevate.
Nella diagnosi differenziale vanno considerate, in particolare, le artriti da deposizione articolare di pirofosfato di calcio (pseudogotta) o, più raramente, idrossiapatite o la combinazione di entrambi, le artriti infettive (da sospettare quando sono presenti segni sistemici) con o senza febbre, l’artrite psoriasica. In caso di sospetta artrite settica è indispensabile una valutazione specialistica per una valutazione microscopica e colturale del liquido sinoviale.
Il gold standard per la diagnosi è l’esame microscopico del liquido sinoviale (poco praticato) con la dimostrazione del microcristalli di acido urico.
L’iperuricemia, base biochimica dell’artrite gottosa, può essere primitiva o secondaria, e la presenza di artriti gottose in soggetti anziani o uomini giovani o donne prima della menopausa depone per un’iperuricemia secondaria (policitemia, insufficienza renale cronica, ipotiroidismo, malattie mielo e linfo-proliferative, assunzione di farmaci ecc.) (Tab. I).

2° step
Al controllo successivo, dopo la terapia Pietro torna con il ginocchio in condizioni pressoché normali, non dolente, senza segni di ? ogosi, con un lieve ballottamento rotuleo associato a modica tumefazione della borsa sovrarotulea.
Mi chiede di fare le analisi per valutare la situazione dell’acido urico.
Gliele prescrivo, raccomandandogli di effettuarle dopo almeno 3 settimane.
Visto che sono passati 3 mesi dall’ultimo esame dell’emoglobina glicosilata, la richiedo, insieme a velocità di eritrosedimentazione (VES), proteina C reattiva (PCR), emocromo completo, creatinina, uricemia, uricuria su urine delle 24 ore, potassio, glicemia, esame urine completo. Richiedo anche una rx delle due ginocchia e un eco renale e delle vie urinarie. Ne approfitto per fornire al paziente una serie di indicazioni sul comportamento alimentare da tenere (inutile dire che il counseling dietetico su questo paziente è stato sinora poco utile), e in particolare:

• cercare di rispettare maggiormente le indicazioni dietetiche circa una dieta modicamente ipocalorica e non iperproteica;

• evitare gli alimenti ricchi in purine come pollame, selvaggina, piccioni, sardine, acciughe, rene, cuore, fegato, animelle, cervello, estratti di carne, fagioli, piselli, lenticchie, funghi;
• ridurre al massimo l’assunzione di alcol;
• evitare la disidratazione e assumere almeno 2 litri di acqua al dì (ove non controindicato);
• praticare esercizio ?sico regolare, ma senza sovraccaricare troppo le articolazioni;

• smettere di fumare.

Pietro è più attento del solito all’argomento dieta e ne approfitto per rinforzare la sua attenzione e aderenza al regime dietetico in corso per il diabete e la compliance ai vari farmaci assunti

Domande
Quali analisi richiedere e quando?
Che rapporto esiste tra gotta articolare e iperuricemia?
Sono corrette le indicazioni fornite?

Risposte
La storia naturale della gotta ⁶ è classicamente distinta in tre fasi:

1. un periodo, di solito lungo, di iperuricemia asintomatica;

2. un periodo caratterizzato da attacchi di gotta articolare a intervalli più o meno lunghi;
3. un periodo finale con depositi su sinovie, articolazioni, tendini, tessuti molli (tofi).

3° step
Pietro torna dopo un mese, con le analisi e gli esami radiologici. L’emoglobina glicosilata è di 7,3, l’acido urico 8,2, VES 21, PCR normale, creatinina 1,4 con clearance di 50 mg/min (ridotta rispetto al precedente controllo), uricuria 1,9 mmol/24 ore. Altri esami nella norma.
L’esame radiologico evidenzia alcune alterazioni artrosiche di lieve entità, ma non segni specifici. All’eco dei reni e delle vie urinarie non si evidenziano calcoli, ma l’ecografista descrive la presenza di “renella” bilateralmente.
Visto il ricorrere degli attacchi e la presenza di insufficienza renale cronica decido di attuare una terapia profilattica con allopurinolo alla dose di 100 mg/die, raccomandando di bere molta acqua (almeno 2 litri al giorno) e associando per 15 giorni 1 mg di colchicina al dì (0,5 mg BID). Programmo la rivalutazione dell’uricemia a distanza di 3-4 mesi (abbinandola ai periodici controlli relativi al follow-up per la malattia diabetica).

Domande
Quali sono le indicazioni a una terapia ipouricemizzante cronica?
È corretta la scelta dell’allopurinolo?
Quale dosaggio usare?
Quali alternative?
Devo mandare il paziente da uno specialista?

Domande
Quali sono le indicazioni a una terapia ipouricemizzante cronica?
È corretta la scelta dell’allopurinolo?
Quale dosaggio usare?
Quali alternative?
Devo mandare il paziente da uno specialista?

Risposte
L’indicazione a iniziare una terapia ipouricemizzante, nella gotta non complicata, si ha in presenza di almeno due attacchi acuti entro un anno ^{1 4 7} .
Inoltre, vi è indicazione a iniziare la terapia cronica per ridurre il livello di uricemia, indipendentemente dagli attacchi acuti, in pazienti che presentano tofi, insufficienza renale cronica, litiasi urinaria e gotta, e in pazienti che necessitano di un trattamento cronico con diuretici. Nel caso clinico in questione, la presenza di un’insufficienza renale cronica con clearance della creatinina < a 60 (formula di Cockroft e Gault) rende ragione della scelta di iniziare l’assunzione di allopurinolo (probabilmente doveva essere iniziato anche in precedenza).
Il livello plasmatico di urati dovrebbe mantenersi, in terapia, al di sotto dei 300 mmol/l.
L’inizio della terapia ipouricemizzante dovrebbe essere ritardato di almeno 1-2 settimane dopo la risoluzione dell’attacco acuto.
Il farmaco di scelta in caso di gotta ricorrente non complicata dovrebbe essere l’allopurinolo, con una dose iniziale di 50-100 mg/ die e un incremento di 50-100 mg ogni due settimane fino alla dose target, compresa in un ampio range tra 100 e 900 mg/die. La dose di allopurinolo va ridotta proporzionalmente, in caso di alterazione della clearance della creatinina (sotto i 60 ml/min), in soggetti anziani, con insufficienza epatica o con attacchi acuti frequenti.
Uno dei problemi da prevenire, durante i primi mesi di assunzione di allopurinolo è la ricorrenza di attacchi articolari acuti e, a questo fine, se tollerata, può essere usata la colchicina alla dose di 0,5 mg BID fino a sei mesi ¹⁰ o farmaci antin?ammatori non steroidei (FANS) a dosaggio ridotto per 1-2 mesi. L’assunzione di allopurinolo è, norma-mente, cronica. Una sua sospensione può essere valutata in presenza di acido urico stabilmente basso e assenza di attacchi articolari acuti. Un punto che le linee guida britanniche di riferimento evidenziano, ma che non è unanimemente condiviso, è rappre-sentato dalla prosecuzione della terapia con allopurinolo in corso di attacco acuto di artrite (Fig. 1).
Gli agenti farmacologici che aumentano l’es-crezione urinaria dell’acido urico (uricosurici) possono essere usati come farmaci di seconda linea in pazienti ipoescretori o resistenti alla terapia con allopurinolo, o che presentino manifestazioni di intolleranza (soprattutto cutanee). In questi casi il farmaco preferito è il sulfinpirazone (200-800 mg/die), se il paziente ha una funzione renale normale o, in caso di insufficienza renale cronica lieve o moderata, il benzbromarone (50-200 mg/die). I bassi dosaggi di ASA usato come antiaggregante (75-150 mg/ die) hanno effetti insignificanti sul livello plasmatico di urati ¹¹ , mentre l’aspirina a dosaggi antin?ammatori andrebbe evitata perché interferisce con l’escrezione di acido urico. Gli obiettivi del trattamento cronico sono principalmente:

1. la riduzione del rischio di attacchi articolari acuti;

2. la minimizzazione del rischio di formare nuove deposizioni tofacee e la riduzione di quelle esistenti;

3. la riduzione del rischio di sviluppare deformità articolari, calcoli renali e nefropatia da acido urico.

La Figura 1 riporta uno schema del percorso da seguire nel paziente con gotta.
Circa la decisione di inviare il paziente da uno specialista, le linee guida britanniche¹ identi?cano le seguenti situazioni in cui è utile il ricorso a consulenti:

• in presenza di dubbio diagnostico o segni di malattia sistemica (artrite reumatoide) o se si sospetta un artrite settica (in questo caso l’invio allo specialista riveste caratteristiche di urgenza ed è giustificato un ricovero ospedaliero);

• in caso di gotta in donna gravida o in soggetti giovani (sotto i 25 anni di età);

• se vi è intolleranza o controindicazione all’uso di colchicina e FANS o i sintomi artritici persistono con le massime dosi di questi farmaci, da soli o in combinazione;

• in presenza di complicazioni quali la nefrolitiasi o la nefropatia uratica.

Bibliografia

1. Jordan KM, Cameron JS, Snaith M; British Society for Rheumatology. British Society for Rheumatology and British Health Professionals in Rheumatology guideline for the management of gout. www.rheumatology.org.uk
2. Braunwald E, Fauci AS, Kasper DL, Hauser SL, Longo DL, Jameson JL. Harrison. Principi di medicina interna. 15 a edn. Milano: McGrawHill 2004.
3. Annemans L, Spaepen E, Gaskin M, Bonnemaire M, Malier V, Gilbert T, et al. Gout in the UK and Germany: prevalence, comorbidities and management in general practice 2000-2005. Ann Rheum Dis 2007 (in press).
4. Wallace SL, Robinson H, Masi AT. Preliminary criteria for the classification of the acute arthritis of primary gout. Arthritis Rheum 1977;20:895-900.
5. Caimi V, Tombesi M. La medicina generale. Torino: Utet 2003.
6. Warrell DA, Cox TM, Firth JD, eds. Oxford textbook of medicine. 4 th edn. Vol. 3. New York: Oxford University Press 2003.
7. DynaMed Gout. Dynamed. http://www.ebscohost.com/dynamed/
8. Choi HK, Atkinson K, Karlson EW. Alcohol intake and risk of incident gout in men: a prospective study. Lancet 2004;363:1277-81.
9. Choi HK, Atkinson K, Karlson EW. Purine-rich foods, dairy and protein intake, and the risk of gout in men. N Engl J Med 2004;350:1093-103.
10. Borstad GC, Bryant LR, Abel MP, Scroggie DA, Harris MD, Alloway JA. Colchicine for prophylaxis of acute ? ares when initiating allopurinol for chronic gouty arthritis. J Rheumatol 2004;31:2429-32.
11. Caspi D, Lubart E, Graff E. The effect of minidose aspirin on renal function and uric acid handling in elderly patients. Arthritis Rheum 2000;43:103-8.