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Uso protratto di farmaci anticolinergici e rischio di demenza: uno studio prospettico.

Numero 7. Luglio 2016
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Titolo Originale: Cumulative use of strong anticholinergics and incident dementia: a prospective cohort study
Autori: Gray SL, Anderson ML, Dublin S, Hanlon JT, Hubbard R, Walker R, Yu O, Crane PK, Larson EB
Rivista e Riferimenti di pubblicazione: JAMA Intern Med. 2015;175:401-7
Recensione a cura di: Domenico Italiano

Introduzione:
I farmaci con proprietà anticolinergiche sono ampiamente usati negli anziani per svariate patologie. In certi casi l’effetto anticolinergico è proprio il meccanismo con cui il farmaco estrinseca il suo effetto terapeutico, bloccando l’azione dell’acetilcolina sul recettore muscarinico dell’organo bersaglio (spasmolitici per il tratto gastroenterico, antimuscarinici per la vescica iperreflessica, antiparkinsoniani). Tuttavia tanti altri farmaci, anche se con meccanismi d’azione molto diversi, hanno in comune minori proprietà anticolinergiche, (antistaminici di prima generazione, antidepressivi triciclici, alcuni antipsicotici).
Si calcola che la prevalenza d’uso di anticolinergici nell’anziano vari tra l’8 e il 37% nelle varie casistiche. L’uso di questi farmaci rimane elevato nonostante vari studi scientifici abbiano mostrato che i rischi siano spesso superiori ai vantaggi. Un effetto collaterale ben noto di questa classe di farmaci è l’alterazione in acuto di alcuni aspetti cognitivi (deficit della memoria di lavoro, dell’attenzione, rallentamento psicomotorio). Inoltre, gli anticolinergici possono essere associati a deterioramento cognitivo globale. Gli anziani possono essere più sensibili agli effetti anticolinergici sul sistema nervoso centrale, a causa di modificazioni farmacocinetiche e farmacodinamiche età-correlate, ridotta trasmissione colinergica cerebrale e aumentata permeabilità della barriera ematoencefalica. Si è sempre ritenuto che le alterazioni cognitive indotte da farmaci anticolinergici fossero reversibili con la sospensione del farmaco. Tuttavia alcuni studi preliminari hanno mostrato un aumentato rischio di alterazioni cognitive persistenti (lieve deterioramento cognitivo o demenza) in pazienti trattati con farmaci anticolinergici. Date le rilevanti ricadute sulla salute pubblica, era necessario fornire ulteriori dati sui rischi dell’uso protratto di questi farmaci. Questo studio ha indagato se l’uso cumulativo di anticolinergici nell’arco di dieci anni fosse associato ad incrementato rischio di demenza.

Metodi:
Per eseguire questo studio prospettico di coorte sono state usate le informazioni contenute negli archivi elettronici dei centri di cure integrate dell’Università di Seattle, USA. Sono stati inclusi solo pazienti di età superiore a 65 anni, senza segni di demenza all’inizio dello studio e che avessero almeno 10 anni di storia clinica registrata presso i suddetti archivi. L’arruolamento è stato eseguito in più fasi, dal 1994 al 2003. Tutti i pazienti sono stati rivalutati a cadenza biennale per esaminare le funzioni cognitive e aggiornare la storia clinica. Nello studio sono riportati i dati fino al 2012. E’ stata considerata anche la possibile l’influenza di fattori confondenti dovuti a sesso, età, razza, scolarità, patologie concomitanti, terapie praticate, stili di vita. I dati relativi alla dispensazione dei farmaci sono stati usati per accertare l’uso cumulativo degli anticolinergici. Come indici di outcome sono state considerate le nuove diagnosi di demenza e Alzheimer secondo i criteri diagnostici standard. Per l’analisi statistica è stata eseguita una regressione logistica multivariata per valutare il rischio di associazione tra uso di anticolinergici e nuovi casi di demenza.

Risultati:
In totale 3434 pazienti hanno concluso lo studio. L’età media dei partecipanti era 74,4 anni, il 59,6% erano donne. La durata media del follow-up è stata 7 anni. I pazienti che avevano assunto anticolinergici erano con maggiore probabilità donne, con sintomi depressivi e comorbilità. Gli anticolinergici più comunemente usati erano antidepressivi, antistaminici e antimuscarinici vescicali, che insieme costituivano oltre il 90% dei farmaci di questa classe. Le molecole più usate erano doxepina, clorfeniramina e ossibutinina. Dei pazienti inclusi nello studio 797 (il 23,2%) hanno sviluppato demenza, di cui 637 possibile Alzheimer. E’ stata osservata una correlazione tra uso cumulativo di anticolinergici per 10 anni e sviluppo di demenza (adjusted HR 1.54) o malattia di Alzheimer (adjusted HR 1.63) (P < 0.001). Il rischio era presente con tutte le classi di anticolinergici, ma era particolarmente elevato per gli antistaminici di prima generazione e agli antimuscarinici vescicali. I pazienti che avevano fatto uso in passato di farmaci anticolinergici presentavano un rischio aumentato al pari dei pazienti con uso recente o che ancora assumevano il farmaco. Le analisi secondarie non hanno rilevato effetti significativi di sesso, età, e genotipi APOe. Discussione:
Questo studio ha riscontrato che l’uso cumulativo di farmaci anticolinergici è associato ad un maggior rischio di demenza. Questi risultati sono stati confermati anche dopo l’aggiustamento per possibili fattori confondenti. Ciò conferma i dati di due studi precedenti eseguiti rispettivamente in Francia ed in Germania, che però avevano un follow-up più breve. I punti di forza di questo studio sono infatti il lungo periodo di osservazione (10 anni), la durata del follow-up (in media 7 anni), l’adozione di criteri standard per la diagnosi di demenza e l’uso dei dati di dispensazione elettronica per accertare il trattamento anticolinergico. Inoltre l’effetto delle varie classi di anticolinergici è stato valutato singolarmente, differenziando gli antidepressivi dalle altre classi. Il rischio di demenza era aumentato sia in caso di uso remoto che recente, o in pazienti tuttora in terapia. Pertanto è stato dimostrato che il rischio di demenza può persistere nonostante l’interruzione della terapia. Ulteriori studi dovranno però chiarire se esso si attenui col tempo dopo la sospensione.
Il meccanismo con cui gli anticolinergici potrebbero contribuire allo sviluppo di demenza non è ancora chiarito; si è però ipotizzato che l’uso protratto di questi farmaci determini alterazioni della neurotrasmissione simili a quelle riscontrate nel morbo di Alzheimer. Uno studio autoptico ha evidenziato che pazienti che avevano usato anticolinergici per almeno due anni presentavano le caratteristiche neuropatologiche tipiche del morbo di Alzheimer in maniera significativamente più frequente rispetto ai non esposti a questi farmaci. Inoltre in modelli animali la riduzione della trasmissione colinergica si associa ad incremento delle concentrazioni di β-amilode. I risultati di questo studio dovranno comunque essere confermati da successive indagini.

Commenti del revisore-importanza per la Medicina Generale
L’importanza dell’acetilcolina nei processi cognitivi è ormai accertata. E’ ben noto che i pazienti con demenza presentano una ridotta trasmissione colinergica; non a caso molte delle terapie in atto disponibili si basano su inibitori delle colinesterasi, che aumentano la disponibilità di acetilcolina a livello sinaptico. I farmaci anticolinergici sembrano inserirsi sfavorevolmente nei processi di decadimento cognitivo, favorendo l’instaurarsi di alterazioni della neurotrasmissione simili a quelle riscontrate nel morbo di Alzheimer. Uno studio recente ha anche mostrato che l’uso di anticolinergici correla non solo col deterioramento cognitivo, ma anche col grado di atrofia cerebrale (JAMA Neurol. 2016;73:721-32). Anche se probabilmente gli anticolinergici sono solo una tra svariate concause nella genesi delle demenze, le evidenze cominciano ad accumularsi e tale segnale non può essere ignorato. Il problema legato all’uso dei farmaci anticolinergici è particolarmente insidioso, poiché molti farmaci di uso comune presentano un certo grado di azione anticolinergica. In particolare, il rischio può passare misconosciuto o essere minimizzato nel caso in cui l’azione anticolinergica non sia il meccanismo d’azione principale, ma solo un effetto accessorio del farmaco. Fortunatamente, alcune molecole molto diffuse in passato ora sono usate di rado per la disponibilità di composti più efficaci e con minori effetti collaterali. E’ questo il caso degli antitremorigeni per il morbo di Parkinson e degli antistaminici di prima generazione. Gli anticolinergici inalatori usati per il trattamento della BPCO sembrerebbero invece non attraversare la membrana ematoencefalica, e quindi essere immuni da rischi. Tuttavia in molti altri settori l’uso di farmaci anticolinergici rimane elevato ed è spesso praticato anche in cronico. Ad esempio, pazienti con affezioni organiche o funzionali a livello del tratto gastroenterico e genitourinario fanno spesso un uso protratto di spasmolitici.
Tra i farmaci di uso psichiatrico l’uso di antidepressivi triciclici, in particolare amitriptilina, rimane elevato non solo per la depressione, ma anche per cefalea tensiva o dolore neuropatico. L’uso di antidepressivi triciclici nell’anziano era già sconsigliato per il profilo sfavorevole di effetti collaterali, in grado di peggiorare in maniera significativa una serie di condizioni spesso presenti in età avanzata, quali confusione mentale, ipotensione ortostatica, stipsi, glaucoma e ipertrofia prostatica, esitando quindi in un aumento della mortalità. Inoltre i triciclici sono anche controindicati in pazienti con disturbi del ritmo cardiaco per il rischio di aritmie. Per tutti questi motivi, i triciclici non sono considerati farmaci di prima scelta nell’anziano. I dati di questo studio aggiungono un ulteriore motivo di cautela al momento della scelta di questa classe di farmaci. Anche molti farmaci antipsicotici, sia di prima sia di seconda generazione, sono provvisti di proprietà anticolinergiche. Tra i farmaci di seconda generazione, che costituiscono la grande maggioranza delle terapie in atto praticate, l’azione anticolinergica è particolarmente marcata per clozapina e poi, in ordine decrescente, per olanzapina e quetiapina, essendo invece minima per il risperidone.
In attesa che ulteriori studi ci dicano di più sui dosaggi e sulle altre variabili associate al rischio di demenza, dovremmo prestare particolare cautela nell’uso di tale classe di farmaci. In sintesi, i farmaci con marcato effetto anticolinergico dovrebbero essere usati solo in caso di reale necessità, privilegiando altre alternative terapeutiche ove disponibili. Nel caso l’uso fosse indispensabile, si dovrebbe ricorrere alla dose minima efficace, interrompendo la terapia appena possibile. Nel campo della medicina generale un fenomeno comune è che il paziente, riscontrata l’efficacia di una terapia, la continui “ad libitum” o pratichi dei cicli terapeutici, il tutto senza interpellare il proprio medico. Il MMG, oltre a limitare le nuove prescrizioni di farmaci anticolinergici, dovrebbe vigilare per evitarne l’uso protratto e arbitrario da parte dei propri pazienti.

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