Home Letteratura Area Dolore – Cure Palliative Trattamento del dolore cronico con varie formulazioni di buprenorfina: una revisione sistematica degli studi clinici

Trattamento del dolore cronico con varie formulazioni di buprenorfina: una revisione sistematica degli studi clinici

Numero 128. Novembre 2018
46 minuti di lettura
3
70
Titolo Originale: Treatment of Chronic Pain With Various Buprenorphine Formulations: A Systematic Review of Clinical Studies
Autori: Aiyer R , Gulati A , Gungor S , Bhatia A , Mehta N , USA- Canadà
Recensione a cura di: Marzia Cerasa

Introduzione

 

Il trattamento del dolore cronico con una terapia basata sugli oppioidi sta cambiando a causa di rischi correlati come la depressione respiratoria e la dipendenza. L’ “epidemia di oppioidi” dovuta al rapido aumento nell’uso di questi farmaci negli Stati Uniti e nel Canada negli ultimi 15 anni ha portato al raddoppio delle morti per overdose da oppioidi, e l’uso degli oppioidi è la principale causa di morte tra i pazienti con abuso di sostanze. I resoconti e le ricerche si sono focalizzati sulla sovraprescrizione, diversione ed abuso delle prescrizioni mediche in Nord America, ora ci sono prove crescenti che ciò è anche un problema preoccupante per le nazioni dell’Unione Europea. Novak et al hanno rivisto l’uso non medico delle prescrizioni mediche in 5 Paesi dell’Unione Europea (Danimarca, Germania, Gran Bretagna, Spagna e Svezia) con Spagna e Gran Bretagna che mostrano la più alta prevalenza di uso non medico di oppioidi (durata del 18,3% e 14,6% rispettivamente).

La buprenorfina, un agonista parziale del recettore oppioide µ ed un antagonista del recettore oppioide ƙ ad alta affinità per entrambi i recettori, è vantaggiosa in alcuni pazienti con dolore cronico che hanno o hanno avuto storie di abuso di sostanze. Ad ogni modo, i pazienti tolleranti agli oppioidi, anche quelli con iperalgesia indotta da oppioidi, potrebbero beneficiare di “anti-nocicezione indotta da buprenorfina”, conferendole opportunità uniche per l’utilizzo nella popolazione con dolore cronico.

L’obiettivo primario di questa revisione sistematica è stato determinare l’efficacia analgesica di 5 diverse formulazioni di buprenorfina comparate con la gestione farmacologica convenzionale o con il placebo nella popolazione di pazienti con dolore cronico. Questa revisione sistematica dà un contributo alla letteratura esistente su efficacia e sicurezza della buprenorfina nei pazienti con dolore cronico ed aiuta i medici nei trattamenti alternativi, in particolare nella popolazione con una storia di abuso di sostanze o con iperalgesia indotta da oppioidi.

 

METODI

Questa revisione sistematica è stata condotta secondo le raccomandazioni della Cochrane Collaboration.

Strategia di ricerca e selezione degli studi

Fatte ricerche complete e periodiche della letteratura dall’inizio fino al 30 Giugno 2017. I seguenti database: EMBASE; MEDLINE, Cochrane Database, clinicaltrial.gov e PROSPERO; ristretta la nostra ricerca ai trial condotti su soggetti umani e manoscritti in lingua inglese. Completata la ricerca rivedendo le bibliografie di tutti gli articoli selezionati per trovare possibili articoli aggiuntivi che non erano stati scaricati dalla nostra ricerca elettronica. Tutti i 5 Autori hanno valutato indipendentemente titoli, abstract ed articoli interi secondo i criteri di inclusione. Tutti i casi di disaccordo sono stati discussi tra i ricercatori per trovare un consenso.

Criteri di inclusione

Solo RCT in lingua inglese e condotti su soggetti umani sono stati inclusi in questa revisione. I criteri di esclusione includevano revisioni, case report, case series, studi non umani (modelli animali), RCT senza analisi statistica o che erano in corso al momento della revisione, trial che prevedevano l’uso di buprenorfina per terapia del dolore non cronico, e se la buprenorfina era usata come terapia aggiuntiva o concomitante. Di conseguenza, gli studi che includevano l’uso di buprenorfina come terapia per entrambi dolore e abuso di oppioidi sono stati inclusi se la modifica dell’intensità del dolore era un outcome principale della pubblicazione. Sono stati inclusi in questa revisione sistematica solo RCT che includevano confronti di buprenorfina VS un analgesico attivo o placebo per il trattamento del dolore cronico. Abbiamo prestabilito i criteri di elegibilità usando popolazione, azioni, comparatori ed outcome come segue.

Partecipanti

Sono stati inclusi in questa revisione sistematica solo trial con partecipanti di età superiore a 18 anni con dolore cronico (durata di almeno 3 mesi) di qualunque eziologia ma con dolore cronico (e senza abuso di oppioidi) come indicazione primaria per il trattamento con buprenorfina.

Interventi e confrontii

L’intervento è’ stato definito come uso di buprenorfina in ogni dosaggio somministrato per qualsiasi via. Cinque tipi di preparazione di buprenorfina sono state valutate: buprenorfina intravenosa, buprenorfina sublinguale, buprenorfina/naloxone sublinguale, buprenorfina orale, buprenorfina con sistema di rilascio transdermico (TDS). Il confronto era con qualsiasi altra sostanza analgesica o placebo.

Risultati

L’outcome principale era l’efficacia analgesica valutata con la modifica nei punteggi del dolore (scala visiva analogica o numerica) dal baseline dell’azione e nei gruppi di confronto almeno 24 ore dopo l’inizio dello studio. L’incidenza e i tipi di effetti avversi erano un outcome secondario per questa revisione.

Valutazione del rischio di bias per i trial individuali

Due degli Autori (RA e NM) hanno valutato indipendentemente il rischio di parzialità (bias) per ogni studio incluso, usando lo strumento della Cochrane Collaboration per la valutazione del rischio di bias. La decisione di classificare “bias globale” come basso, non chiaro o alto è stata presa dai revisori, usando i seguenti metodi:

  • Alto: ogni prova ad alto rischio di bias elencato in 3 o più settori
  • Non chiaro: ogni prova ad alto rischio di bias è elencato in più di un settore ma meno di 3
  • Basso: ogni prova ad alto rischio di parzialità elencato in nessuno o uno dei settori e senza alcun significato metodologico che potrebbero aver influenzato i risultati dello studio.

Raccolta dati

I dati di riferimento, le popolazioni e gli outcome sono stati estratti dagli articoli nelle tabelle prestabilite, utilizzando moduli di estrazione dati standardizzati. Il modulo di raccolta dati era stato testato prima dell’uso. Abbiamo estratto informazioni su caratteristiche generali degli studi (disegni di inclusione, numero di bracci, risultati principali), partecipanti (caratteristiche delle popolazioni, dimensioni del campione, durata e intensità del dolore), ed interventi sperimentali (tipo di preparazione della buprenorfina, dosi e modalità di somministrazione). Per i dati continui (punteggio di dolore) abbiamo estratto medie e deviazioni standard da tabelle o grafici forniti nelle pubblicazioni. Abbiamo anche contattato gli Autori degli studi inclusi nella nostra revisione sistematica quando abbiamo avuto necessità di maggiori informazioni riguardo le loro analisi o i risultati riportati.

 

RISULTATI

Sono stati consultati un totale di 3168 studi da un’ampia ricerca di termini usati.

Dopo aver identificato ed escluso documenti duplicati, sono rimasti 2834 articoli, i cui abstract sono stati screenati ed analizzati per escludere articoli irrilevanti, individuando 92 studi. Abbiamo escluso altri 67 studi per le seguenti ragioni: studi che non erano RCT, assenza di un confronto, assenza misura/outcome di dolore, o assenza di analisi statistica. Il numero finale di articoli è stato 25, mostrati nelle flowchart Preferred Reporting Items for Systematc Reviwes and Metanalysis (Supplemental Digital Content 1, Figure 1, http://links.lww.com/AA/C158). Il rischio di parzialità (bias) è stato valutato per ogni studio ed è stato tracciato un grafico di rischio cumulativo di bias. Il consenso tra due ricercatori riguardo la selezione dello studio e la valutazione della qualità dei trial è stato quasi unanime. Complessivamente, gli studi con qualità metodologica accettabile e basso rischio di bias sono stati inclusi in questa revisione.

Sono stati estratti dati sulla popolazione, gli interventi, Ie sostanze di confronto e i risultati (outcome). La dimensione del campione per essere incluso negli RCT deve essere tra 12 e 749 partecipanti. La data più remota delle pubblicazioni era 1996 e diversi studi sono stati pubblicati negli ultimi 10 anni. Le diagnosi di dolore includevano lombalgia, osteoartrosi, neuropatia e dolore neoplastico. Gli outcome erano registrati tra 6 giorni ed 1 anno dopo l’inizio del trial. Strumenti validati per riportare gli outcome includevano quelli per misurare l’intensità del dolore (scala analogica visiva [VAS], scale numerica e verbale, box scale-11, scala Likert a 11 punti, specifici settori di inventario del dolore principale e il questionario del dolore McGill). Diverse formulazioni e range di dosi della buprenorfina sono stati usati negli studi inclusi in questa revisione. L’unico studio su buprenorfina/naloxone orale ha utilizzato dosi di 14,93 mg/3,73 mg, mentre lo studio sulla buprenorfina sublinguale ha usato una dose di 0,2 mg ogni 6-8 ore. Per gli studi sulle formulazioni di buprenorfina orale, le dosi erano 150, 300, 450, 600, 750 e 900 µg ogni 24 ore oppure 150, 300 o 450 µg ogni 12 ore. Infine, gli studi su buprenorfina TDS usavano un range di dosi da cerotti con potenza da 5 a 70 µg/ora. Ie sostanze di confronto includevano placebo e/o agonisti oppioidi short-acting e a rilascio prolungato (metadone, morfina, ossicodone, tramadolo, fentanyl TDS).

Dei 25 studi revisionati, hanno mostrato una riduzione statisticamente significativa del dolore rispetto ai farmaci di confronto uno studio su 6 su buprenorfina sublinguale e intravenosa, un unico studio su buprenorfina/naloxone sublinguale, 2 su 3 studi sulla buprenorfina orale e 10 su 15 studi sulla buprenorfina transdermica. Pertanto, un totale di 14 studi tra 25 trial hanno dimostrato benefici clinicamente significativi nella gestione del dolore cronico grazie a formulazioni di buprenorfina. I 14 studi sono stati sintetizzati e poi divisi in due gruppi in base all’analgesico attivo o al placebo. Dei 14 studi che mostrano un significativo sollievo dal dolore, solo 3 dei trial avevano analgesici attivi mentre gli altri 11 trial confrontavano la buprenorfina con il placebo. Il più grande quantitativo di dati disponibili provenivano da buprenorfina TDS, e solo 1 trial su 10 ha mostrato la superiorità della buprenorfina TDS quando comparata con altri analgesici. Quando paragonata con altre farmacoterapie, come il tramadolo e l’ossicodone a rilascio immediato, la buprenorfina TDS non risultava essere rispettivamente più efficace e nemmeno inferiore. Ad ogni modo, la buprenorfina TDS potrebbe essere l’opzione analgesica attuabile in quei pazienti che non tollerano la via di somministrazione orale e nella popolazione geriatrica, che spesso è più suscettibile agli effetti avversi degli oppioidi.

Gli effetti avversi nei trial con buprenorfina TDS (5-20 µg) erano costanti. Steiner et al hanno osservato durante il periodo di discussione che il 55% delle loro popolazioni di pazienti avevano avuto almeno un effetto avverso, tra nausea (23%), vertigini (10%), cefalea nel 10% o più dei pazienti. Dunque, durante la fase del doppio cieco, l’incidenza degli effetti avversi nel gruppo randomizzato con trattamento TDS abbinato a placebo è stata 55% vs 52%. Nel gruppo di trattamento TDS, malattie gastrointestinali (21%), problemi nel sito di somministrazione (17%) e malattie del sistema nervoso (14%) erano i sintomi più comunemente riportati. Per la buprenorfina orale (75-900 µg), Rauck et al hanno riportato che i più comuni effetti avversi erano quelli maggiormente associati agli oppioidi. Per la popolazione alla prima esperienza (naive) per gli oppioidi, la nausea era il più comune effetto avverso durante la fase di titolazione. All’interno del campione di popolazione di 749 pazienti, il 15% ha sospeso il farmaco durante la fase di titolazione per gli effetti avversi. Durante la fase di trattamento in doppio cieco, il 17% dei pazienti che hanno ricevuto buprenorfina orale o placebo hanno avuto effetti avversi correlati al trattamento, ed il 6% vs il 3% dei pazienti ha interrotto la buprenorfina buccale contro il placebo, a causa di effetti collaterali.

 

DISCUSSIONE

Questa revisione sistematica è focalizzata su benefici, efficacia ed effetti avversi della buprenorfina nella gestione del dolore cronico, soprattutto nella popolazione di pazienti tolleranti gli oppioidi senza storia di abuso di sostanze. Una precedente revisione sistematica del database Cochrane per la buprenorfina nel dolore neuropatico è stata esauriente, ma la nostra revisione sistematica comprende il ruolo della buprenorfina in un più ampio spettro di sindromi di dolore cronico (neoplastico e non). Inoltre, la nostra revisione include studi e trial clinici fino al 2017; molti studi inclusi sono stati condotti negli ultimi 10 anni, riflettendo l’aumentato uso e la disponibilità di varie formulazioni di buprenorfina negli anni recenti. L’attuale epidemia oppioide ha amplificato l’interesse nel ruolo della buprenorfina nel trattamento del dolore cronico come sottolineato nel titolo di una pubblicazione: “Buprenorfina: nuovi trucchetti per una vecchia molecola per il trattamento del dolore”.

La nostra revisione sistematica dimostra una forte evidenza per l’efficacia analgesica della buprenorfina nei pazienti con dolore cronico nella formulazione TDS (un totale di 10 trial erano positivi vs placebo). La buprenorfina TDS è efficace in un ampio range di disturbi con dolore cronico. Pero c’è scarsità di prove per le altre formulazioni di buprenorfina; soltanto uno studio di buprenorfina sublinguale e intravenosa ha mostrato beneficio analgesico e solamente uno studio buprenorfina/naloxone sublinguale e 2 studi buprenorfina orale hanno riportato un’efficacia limitata.

Lo studio di Ling et al non ha mostrato alcuna differenza significativa nell’analgesia tra la buprenorfina intravenosa e sublinguale+naloxone, e lo studio di James et al ha non ha mostrato nessuna significativa differenza tra buprenorfina sublinguale e buprenorfina TDS. Peraltro, questi studi  head-to-head sono essenziali per valutare come essi dimostrano la versatilità della buprenorfina, e l’utilità che questo agente offre ai medici che devono prendere in considerazione vie alternative di somministrazione. In modo interessante, sono stati revisionati anche due trial sull’uso di buprenorfina come parte del blocco gangliare stellato rispetto a placebo. Sebbene il meccanismo d’azione della buprenorfina resta poco chiaro quando sommata ad anestetici locali nei blocchi nervosi, uno studio di Leffler et al ha mostrato che la buprenorfina potrebbe anche avere proprietà simili ad anestetici locali nel bloccare i canali del sodio voltaggio dipendenti. Ma è improbabile che i pazienti con buprenorfina abbiano un sollievo dal dolore a lungo termine quando usato per blocchi regionali sulla base delle prove esistenti.

Farmacocinetica e farmacodinamica delle formulazioni di buprenorfina

Buprenorfina transdermica: La via TDS è ottimale per la buprenorfina per le sue proprietà che facilitano l’assorbimento transdermico così come il basso peso molecolare, l’alta lipofilia e l’elevata potenza. Di conseguenza, tra gli studi che abbiamo revisionato, la maggioranza degli studi positivi comprendeva l’uso di formulazioni TDS. Per esempio, Poulain et al ha dimostrato una riduzione del punteggio di dolore (da 3,5 ± 2,2 a 1,5 ± 1,5) nel gruppo che ha ricevuto buprenorfina, con un peggioramento dei punteggi di dolore (da 1,5 ± 1,5 a 2,7 ± 1,9) nel gruppo placebo. Il trial di Pace et al era l’unico studio che riportava l’efficacia analgesica per buprenorfina TDS quando comparata ad un altro oppioide, 60 mg di morfina RP/die. Di conseguenza, ulteriori trial head-to-head coinvolgenti buprenorfina ed altri oppioidi sono necessari per valutare l’efficacia clinica relativa al regime oppioide standard.

La buprenorfina TDS è indicata sia per il dolore neoplastico da moderato a severo sia per il dolore non neoplastico severo che è refrattario ad analgesia non oppioide. La formulazione transdermica negli Stati Uniti è al momento disponibile in 5 dosaggi: 5, 7,5, 10, 15 e 20 µg/ora. Dosi superiori a 10 µg/ora si sono dimostrate efficaci nei pazienti che assumono una dose orale equivalente di morfina solfato inferiore a 80 mg/die. In Europa, la buprenorfina TDS è disponibile in 3 dosaggi (35, 52,5 e 70 µg/ora), ognuno della durata di 72 ore e corrispondente ad un totale giornaliero di dosi di buprenorfina di 0,8, 1,2 e 1,6 mg, rispettivamente.

Per le formulazioni transdermiche disponibili negli Stati Uniti, il range di dose efficace è stretto (10-20 µg/ora) e la biodisponibilità diminuisce al 15% dopo 7 giorni dall’applicazione. Ciò potrebbe essere vantaggioso nel prevenire potenziali overdose accidentali, nel caso sia posizionato un nuovo cerotto senza rimuovere il precedente. ( ndt in Italia la buprenorfina TDS è disponibile da 5-10-20 µg/ora per dolore non oncologico il cerotto va applicato ogni 7 giorni)

Buprenorfina sublinguale: La somministrazione di buprenorfina per via sublinguale può raggiungere rapidamente la concentrazione plasmatica efficace (l’inizio dell’effetto si verifica dopo 30-60 minuti con un picco d’azione a circa 90-100 minuti), ma potrebbe anche produrre concentrazioni plasmatiche incostanti e pertanto potrebbe aumentare il rischio di effetti avversi. Le formulazioni orali di buprenorfina hanno bassa biodisponibilità con solo il 10% rispetto alla via intravenosa se deglutita e tra il 30% ed il 50% della biodisponibilità con la somministrazione sublinguale. La biodisponibilità più bassa della formulazione sublinguale probabilmente è dovuta ad incompleta disgregazione. Di conseguenza, la bassa biodisponibilità che si ha con le formulazioni orali secondaria a scarso assorbimento a livello gastrointestinale ed elevato effetto di primo passaggio epatico potrebbe essere tra le cause degli scarsi risultati analgesici in alcuni degli studi con buprenorfina sublinguale e buprenorfina/naloxone sublinguale. Per affrontare queste sfide e per avere una durata analgesica di 6-8 ore, Heit e Goulay hanno raccomandato che la buprenorfina sublinguale per il trattamento del dolore cronico andrebbe somministrata 3-4 volte al giorno per un buon effetto analgesico. Ciò nonostante, Neumann et al hanno riportato una riduzione statisticamente significativa del dolore (P= .043) con buprenorfina/naloxone sublinguale nonostante fosse somministrata una volta al giorno (dose media giornaliera di 14,93/3,73 mg), invece di dosi multiple giornaliere. Un altro beneficio di buprenorfina/naloxone sublinguale è il rischio ridotto di effetti avversi dovuti alla copresenza di naloxone. Va notato che Il metadone (agente analgesico di confronto) è stato efficace nel fornire sollievo dal dolore con significatività statistica (P= .043).

Buprenorfina orale: La buprenorfina orale è stata introdotta ed approvata dalla Food and Drug Administration nel 2015 per la gestione del dolore cronico. E’ composta da film polimerici e idrosolubili che penetrano la mucosa orale e si assorbono in pochi minuti. La biodisponibilità di questa formulazione è 46%-65%, ed è utile nei pazienti che devono assumere più di 80 mg die di morfina solfato o equivalente per os per il trattamento del dolore. Questo stato a film è stato sviluppato per fornire un rapido assorbimento, una titolazione flessibile e per estendere il range di dosi. Mentre solo un numero limitato di studi era stato revisionato nel nostro studio, questa formulazione è un promettente agente analgesico come dai risultati di due larghi trial di Gimbel et al (491 pazienti) e di Rauck et al (749 pazienti). Questi due studi sono stati in grado di dimostrare chiaramente una riduzione statisticamente significativa nei punteggi di dolore nei pazienti con lombalgia cronica rispetto a placebo.

 

Confronto nel dolore non oncologico

Diversi studi in questa revisione includevano buprenorfina in confronto a placebo per una varietà di condizioni di dolore cronico non neoplastico, dalle osteoartrosi alle neuropatie periferiche. Per la lombalgia cronica, la buprenorfina orale dava risultati migliori rispetto al placebo in entrambi gli studi di Gimbel et al e Rauck et al, con range di dosi approssimativamente simili (150-900 µg). In questi studi, sono stati riportati valori statisticamente significativi di P < .001 e P= .0012, rispettivamente, mentre lo studio di Webster et al non ha mostrato alcun beneficio della buprenorfina orale rispetto ad un agente farmacologico attivo (morfina solfato e ossicodone). Per le formulazioni TDS di buprenorfina, uno studio di Steiner et al ha mostrato punteggi di dolore più bassi statisticamente significativi in pazienti con dolore da lombalgia cronica da moderata a severa (P= .010). Simili risultati positivi vs placebo con le somministrazioni di buprenorfina TDS sono state mostrati anche nello studio di Gordon et al per mal di schiena cronico (P= .022) e nello studio di Munera et al per osteoartrosi (P= .036). Il risultato con significatività statistica non sempre è correlato a significatività clinica. Lo studio di Steiner et al ha mostrato una differenza statisticamente significativa per cui la buprenorfina TDS (20 µg/ora) era inferiore rispetto all’ossicodone (P < .001). Ad ogni modo, il confronto dei punteggi di dolore non sembrava raggiungere significatività statistica (3,35 vs 3,26, rispettivamente).

In conclusione, Mitra et al ha mostrato che la buprenorfina TDS non era inferiore a Fentanyl TDS e, pertanto, la buprenorfina TDS potrebbe essere un’alternativa al fentanyl TDS per i pazienti per cui è preferibile la via transdermica.

 

Confronto nel dolore neoplastico

In tutta la nostra revisione, alcuni trial includevano analisi di studi su pazienti che avevano dolore cronico da cancro. Uno studio sulla buprenorfina sublinguale di Brema et al ha coinvolto una popolazione di pazienti con cancro, fornendo evidenze riguardo al tramadolo sia superiore alla buprenorfina per la gestione del dolore. Pochi studi hanno mostrato la buprenorfina TDS come un’alternativa migliore, tra cui lo studio di Poulain et al che ha analizzato più di 188 pazienti ed ha mostrato una differenza statisticamente significativa (P= .0003) nell’analgesia quando il cerotto da 70 µg/ora era paragonato a placebo. Una performance solida della buprenorfina TDS vs placebo è stata dimostrata anche nello studio di Sittl et al, con una differenza statisticamente significativa di P= .032. Un’evidenza più forte per l’efficacia della buprenorfina TDS nella popolazione con cancro è stata mostrata nello studio di Pace et al, che comparava il cerotto da 35 µg/ora con 60 mg/die di morfina RP mostrando una differenza statisticamente significativa a favore della buprenorfina (P= .01). Tuttavia, lo studio di Corli et al che comparava la buprenorfina TDS con la morfina orale non ha mostrato alcuna differenza statisticamente significativa tra i due agenti per la gestione del dolore cronico da cancro. Mentre la superiorità della buprenorfina TDS rispetto a placebo ha un’evidenza forte, i risultati sono più limitati per l’uso di buprenorfina TDS nella popolazione con dolore da cancro quando viene utilizzato un agente analgesico attivo di confronto.

 

Confronto tra buprenorfina e metadone

La buprenorfina ha dimostrato di ridurre efficacemente l’uso illecito degli oppioidi e la mortalità da overdose. In alcune preparazioni il naloxone è combinato con la buprenorfina per ridurre ulteriormente il rischio di abuso di oppioidi, e per evitare sintomi da astinenza. L’alternativa alla buprenorfina per questo impiego è il metadone, che è una miscela racemica di due stereoisomeri (L e D metadone) con L-metadone che è 8-50 volte più potente di D-metadone. E’ un agonista completo dei recettori µ per gli oppioidi ed un antagonista per i recettori N-metil-D aspartato. Sebbene il metadone sia un analgesico efficace per i pazienti dipendenti da oppioidi, ha una finestra terapeutica stretta. D’altra parte, la buprenorfina dimostra un effetto tetto che a propria volta riduce la probabilità di depressione respiratoria e morte per overdose. Quindi, la buprenorfina ha un profilo di sicurezza migliore rispetto al metadone e potrebbe essere un’opzione più sicura per la gestione del dolore nei pazienti che tollerano gli oppioidi. Inoltre, si riteneva che la buprenorfina avesse un tetto sul proprio effetto analgesico per antagonismo dei recettori ƙ, ma questa teoria è stata invalidata. La nostra revisione ha incluso uno studio di Neumann et al che ha condotto un trial head-to-head con buprenorfina/naloxone vs metadone orale per dolore cronico benigno, in cui entrambi i farmaci hanno mostrato una riduzione statisticamente significativa nei punteggi di dolore (P= .043). Pertanto, questo studio suggerisce i benefici di buprenorfina/naloxone per la gestione del dolore cronico nella popolazione con abuso di sostanze.

Infine, per la gestione dei pazienti con storia di abuso di sostanze, la buprenorfina può essere iniziata e mantenuta in regime ambulatoriale, al contrario del metadone che viene iniziato e mantenuto negli Stati Uniti in cliniche autorizzate a livello federale.

 

Limiti della revisione

Ci sono diversi limiti in questa revisione sistematica. Gli studi e i trial revisionati in questo studio usano una molteplicità di scale per valutare il dolore e per questo potrebbero potenzialmente fornire analisi discordanti dei risultati principali. Inoltre, in questa revisione sistematica sono stati valutati vari tipi di sindromi dolorose della durata superiore a tre mesi; pertanto, esiste quindi una significativa eterogenicità nelle caratteristiche del dolore nello studio delle popolazioni. Sia lo studio sul dosaggio sia il dosaggio clinico e la via di somministrazione sono stati delineati in questa revisione sistematica; ma gli studi erano diversi nelle loro strategie di dosaggio e nella via di somministrazione. Infine, è stata riscontrata difficoltà nel confrontare i risultati dei trial tra loro, per cui le nostre analisi sono essenzialmente descrittive.

Anche differenze regionali nella disponibilità delle formulazioni di buprenorfina hanno influenzato l’analisi dei nostri dati. Per esempio, in Europa erano usate dosi più alte con sistema transdermico ed i cerotti erano cambiati ogni 3 giorni anziché ogni 7 giorni come negli Stati Uniti. Questa differenza nella pratica clinica potrebbe anche aver influenzato i risultati, e ciò dovrebbe essere considerato maggiormente dai medici che prescrivono buprenorfina TDS per dolore cronico. Queste motivazioni spiegano anche la nostra incapacità a raggruppare i risultati dai trial in una metanalisi per ottenere un riepilogo statistico.

Per concludere, questa revisione sistematica fornisce evidenza che la formulazione transdermica della buprenorfina è un efficace analgesico nei pazienti con dolore cronico rispetto al placebo, mentre la buprenorfina orale è una promettente formulazione basata su un numero limitato di studi.

Ma ancora più importante, per le popolazioni di pazienti che hanno problemi di dipendenza da sostanze e abuso di oppioidi, la buprenorfina potrebbe raggiungere risultati analgesici migliori. Inoltre potrebbe anche essere di aiuto ai pazienti e ai loro caregiver nel conciliare la terapia analgesica con i problemi di dipendenza ed abuso di sostanze.

 

Commento del MMG

Questa revisione sistematica di studi clinici sull’utilizzo della buprenorfina è un utile sussidio nella quotidiana pratica della Medicina Generale, in quanto raccoglie dati non solo Americani ma anche Europei. Il dolore cronico, sia neoplastico che non, è una condizione con cui ci confrontiamo ogni giorno nel nostro ambulatorio di Medicina Generale.

Gli autori offrono una dettagliata descrizione delle varie formulazioni di buprenorfina con utili consigli pratici, prendendo in considerazione le principali diagnosi per cui il paziente si rivolge al proprio medico: lombalgia, osteoartrosi, neuropatia e dolore neoplastico. Infatti, quella che gli autori definiscono “epidemia oppioide” ha suscitato crescente interesse nei confronti di questa molecola, la buprenorfina, nel trattamento del dolore cronico sia in pazienti anziani, più sensibili agli effetti avversi, sia in pazienti con storia, presente o passata, di abuso di sostanze, per le sue caratteristiche: efficacia analgesica, ampia versatilità per diverse formulazioni e vie di somministrazione, ottimali proprietà farmacocinetiche e farmacodinamiche e non ultimo il vantaggio della somministrazione settimanale.

Alla luce dell’incremento dell’età media della popolazione, dell’aumentata incidenza di tumori a livello mondiale e della probabilità crescente di avere pazienti con storia di abuso di sostanze, questa revisione offre pratici suggerimenti per la gestione del dolore cronico, soprattutto in questa particolare fascia di popolazione.

In Italia la buprenorfina per via orale è ormai obsoleta mentre recentemente è stata messo in commercio una formulazione per via transdermica che ha la durata di 7 giorni con dosaggi bassi di 5-10-15 mcg/h. Questa formulazione è interessante perchè combina il gradimento del paziente (spesso poli-trattato e scarsamente aderente all’ennesimo farmaco per OS), il periodo di trattamento analgesico di sette giorni, il basso dosaggio dell’oppiaceo tutto a vantaggio di una riduzione degli effetti indesiderati e la modularità delle formulazioni.

(nota finale le tabelle sono visibili nel “Documento allegato”)

Carica più articoli correlati
Carica ancora in Area Dolore – Cure Palliative

Leggi Anche

Farmaci a base di cannabis per il dolore neuropatico cronico negli adulti

Qualche mese fa è stata pubblicata una revisione sistematica ad opera del gruppo Cochrane …