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Sospensione del trattamento cronico con benzodiazepine: sintesi delle evidenze cliniche disponibili in letteratura

Numero 9. Ottobre 2015
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Titolo Originale: Discontinuation strategies for patients with long-term benzodiazepine use: a review of clinical evidence and guidelines
Autori: Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health
Rivista e Riferimenti di pubblicazione: CADTH Rapid Response reports; 2015. PMID: 26290934
Recensione a cura di: Domenico Italiano

Introduzione:

Le benzodiazepine (BDZ) sono una classe di farmaci comunemente usata per trattare l’ansia e l’insonnia, ma anche come terapia adiuvante nella depressione e nel controllo del dolore. Efficacia e rapidità di azione sono i principali motivi del loro ampio uso nella pratica clinica. Tuttavia, sebbene il trattamento con BZD sia raccomandato solo per poche settimane, l’uso a lungo termine per mesi, anni o anche decadi è molto comune in Medicina Generale.

Le BDZ hanno effetti collaterali a breve termine (sonnolenza, incrementato rischio di cadute ed incidenti stradali) e a lungo termine (tolleranza e dipendenza fisica, disturbi cognitivi e mnesici, rebound dei sintomi ansiosi dopo sospensione). I sintomi legati alla sospensione possono includere ansia, depressione, ipersensibilità agli stimoli sensoriali, distorsione delle percezioni e depersonalizzazione. Essi possono anche essere più gravi di quelli che hanno portato ad iniziare il trattamento e possono persistere a lungo. Pertanto è necessario attuare adeguate strategie al momento di sospendere un trattamento con BDZ, al fine di ridurre al minimo gli effetti avversi. Questa review ha lo scopo di elencare le strategie più idonee per attuare una sospensione efficace e sicura del trattamento cronico con BDZ, nonché di sintetizzare le evidenze cliniche relative alle singole strategie.

Metodi

Per realizzare questo articolo è stata eseguita un’approfondita ricerca di letteratura sulle banche dati Medline, PubMed e Cochrane. In particolare sono stati analizzati tutti gli studi scientifici riguardanti la sospensione o il controllo dei sintomi da rebound in pazienti adulti non ospedalizzati, trattati con BZD da oltre 3 mesi, nel periodo dal 1 gennaio 2010 ad oggi.

Risultati

Dopo adeguata selezione, sono state incluse tre review sistematiche, 5 trials clinici randomizzati e controllati e 3 trials clinici non randomizzati. I pazienti inclusi nei relativi studi erano tutti adulti tra i 41 e 79 anni, che assumevano BZD per il trattamento di ansia, insonnia, attacchi di panico o altri disturbi psichiatrici.

Le strategie di sospensione analizzate nei singoli studi erano:

  1. Riduzione graduale della dose fino a sospensione;
  2. Cicli di psicoterapia (terapia cognitivo-comportamentale) nelle settimane successive alla sospensione;
  3. Misure informative ed educazionali per il paziente (lettera dello specialista, colloquio con MMG, rilascio di istruzioni scritte da parte del MMG), al fine di istruire il paziente circa i vantaggi della sospensione di un trattamento cronico con BZD e premunirlo circa i possibili effetti avversi da sospensione;
  4. Varie combinazioni dei tre punti precedenti;
  5. Terapia adiuvante con melatonina, associata a riduzione scalare della dose e/o psicoterapia;
  6. Terapia adiuvante con pregabalin associata a riduzione scalare della dose.

Sintesi delle evidenze scientifiche riscontrate:

Gli interventi mirati all’educazione e all’informazione del paziente si sono dimostrati strategie efficaci nella sospensione del trattamento cronico con BZD. Una review sistematica ha dimostrato che i pazienti gestiti con queste modalità avevano una probabilità doppia di riuscire a sospendere totalmente le BZD (rischio relativo [RR] = 2.3; 95% CI: 1.3 to 4.2, P = 0.008), o comunque ridurne l’uso (RR = 2.04; 95% CI: 1.5 to 2.8, P<0.001). Due review sistematiche ed un trial clinico hanno analizzato l’efficacia della terapia cognitivo-comportamentale subito dopo la sospensione. La probabilità di sospendere le BZD era più alta in pazienti seguiti direttamente dal proprio medico al momento della sospensione, rispetto a quelli che ricevevano solo interventi educativi. (odds ratio [OR] = 5.06; 95% CI: 2.68, 9.57; P <0.00001). Inoltre la combinazione di psicoterapia e riduzione progressiva della dose era associata a più alti tassi di sospensione (tra il 65% e l’85%) rispetto alla sola riduzione progressiva della dose (25% – 54%). La probabilità di ottenere la totale sospensione era notevolmente aumentata usando misure di educazione del paziente (visite periodiche di follow-up o istruzioni scritte del proprio MMG ogni 2 settimane), associate a riduzione graduale (OR 8.3 [95% CI: 3.3, 20.9]). Dei tre studi che hanno valutato l’efficacia della farmacoterapia adiuvante, uno non ha evidenziato differenze significative tra i tassi di sospensione di pazienti trattati con melatonina associata a riduzione graduale della dose o placebo (38.1% vs 47.7%; OR = 0.64; 95% CI: 0.26, 1.56). Un altro studio prospettico non controllato ha mostrato che il 52% dei pazienti che usavano il pregabalin come terapia adiuvante in aggiunta alla sospensione graduale riusciva a sospendere totalmente le BZD dopo 12 settimane.

Conclusioni:

Le evidenze scientifiche ricavate da questi studi indicano che la riduzione graduale della dose è la più comune strategia di sospensione del trattamento cronico con BZD. Interventi semplici come la lettera dello specialista o il consulto col proprio MMG, finalizzati a spiegare sia il rischio dell’uso cronico di BZD sia i vantaggi della sospensione, sono misure efficaci per ottenere la sospensione del farmaco. Una combinazione di psicoterapia (in particolare cognitivo-comportamentale) e riduzione graduale della dose è associata a migliori risultati rispetto ai due approcci singoli, ed anche paragonata alle misure educazionali del paziente e all’uso di farmaci alternativi. Associare riduzione graduale delle dose con educazione del paziente migliora la probabilità di sospensione rispetto alla sola riduzione graduale. Inoltre, le visite di controllo periodiche e le istruzioni scritte su come gestire gli effetti avversi migliorano ulteriormente il tasso di sospensione. Per quanto riguarda gli interventi farmacologici, l’aggiunta di melatonina nella fase di riduzione della dose non ha evidenziato benefici significativi. Di contro Pregabalin si è mostrato utile nell’ottenere la sospensione totale delle BZD, anche se l’unico studio disponibile in merito è inficiato dal design osservazionale e non comparativo, per cui è difficile estrapolare conclusioni certe. In sintesi, le evidenze riportate indicano che la combinazione di riduzione scalare della dose e interventi non farmacologici come terapia cognitivo-comportamentale ed educazione del paziente producono risultati migliori rispetto alle strategie singole.

Commenti del revisore- Importanza per la Medicina Generale

L’ultimo rapporto OSMED 2014 sull’uso dei farmaci in Italia ha evidenziato che il consumo di benzodiazepine nel nostro paese è relativamente alto ed è stimato in 52,9 DDD/1000 abitanti/die. Le BZD sono la classe di farmaci maggiormente usata tra i farmaci di classe C ed anche quella che più incide sulla spesa farmaceutica (oltre 500 milioni di euro nel 2014, 15% della spesa farmaceutica tra tutti i farmaci di classe C). Un adulto su 10 ne fa uso ma la percentuale sale ad uno su 4 quando si indaga la popolazione oltre i 65 anni di età; tra gli utilizzatori anziani 3 su 4 sono consumatori cronici. Complessivamente il 5% della popolazione generale italiana (circa 3 milioni di persone) fa uso cronico di benzodiazepine. Diversi studi hanno indicato che le BDZ sono tra i farmaci più prescritti in tutti i paesi occidentali, tuttavia resta ancora aperto il dibattito sul loro uso razionale. E’ appurato infatti che esiste un’ampia divergenza tra le raccomandazioni d’uso, che prevedono una durata di trattamento di poche settimane (fino a 4  nel trattamento dell’insonnia di recente insorgenza e nei disturbi ansiosi) ed il loro reale impiego (cronico, anche di molti anni, per una quota elevata dei soggetti trattati). Ciò è certamente dovuto al potenziale d’abuso di tali farmaci, che facilmente espongono a fenomeni di dipendenza e tolleranza. Il Ministero della Salute colloca le BZD al quarto posto come potenziale d’abuso, dopo cocaina, eroina ed alcool. La brusca sospensione di tali farmaci dopo terapia protratta può portare all’instaurarsi di una vera e propria sindrome di astinenza, che può manifestarsi precocemente entro il primo mese dalla sospensione con confusione mentale, ipersensibilità agli stimoli sensoriali, fotofobia, allucinazioni visive ed uditive, parestesie e crampi muscolari. La maggior parte di questi eventi acuti va incontro a risoluzione spontanea nel giro di pochi mesi, lasciando spazio però a una serie di sintomi più sfumati, che mimano la stessa sintomatologia ansiosa per la quale il paziente aveva iniziato l’assunzione: ansia, depressione, insonnia, amnesia (soprattutto nell’anziano), e dolore, localizzato frequentemente a livello degli arti inferiori. Questa seconda fase può risolversi spontaneamente o cronicizzare. L’entità della sindrome di astinenza dipende da tre fattori: durata della terapia, posologia ed emivita. In particolare essa si presenterà tanto più violenta quanto più breve l’emivita, mentre tenderà a cronicizzare tanto più lunga l’emivita stessa. Ricordiamo a tal proposito che il delorazepam presenta un’emivita di 90 ore, il diazepam di 60 ore mentre bromazepam, lormetazepam e triazolam hanno 3 – 4 ore di emivita.

Dalla letteratura internazionale si ricava un atteggiamento critico riguardo all’appropriatezza d’uso delle BZD (scelta della molecola, dosaggi e durata della terapia); in particolare è contestato un uso prolungato negli anziani e nelle donne, due gruppi considerati a particolare rischio di iperprescrizione. Buona parte delle responsabilità di questa cattiva gestione delle BZD può essere ascritta al prescrittore (psichiatra, neurologo o MMG) che spesso omette di indicare la durata della terapia, ma anche al MMG che lascia che il proprio paziente continui ad libitum il trattamento.

Negli stati d’ansia acuti la terapia con BZD non dovrebbe essere protratta per più di quattro settimane, poiché oltre tale periodo si instaurano fenomeni di tolleranza che portano ad incrementare progressivamente la dose ma, a dispetto di quanto comunemente si dice, tale fenomeno non è inevitabile, anzi è meno frequente di quanto si pensi (25-30% dei casi trattati).

Tale classe di farmaci non appare indicata negli stati ansioso-depressivi secondari a stati di lutto, poiché non solo le BZD si sono mostrate inefficaci nel trattare questo tipo di stati d’ansia, ma anzi possono favorire come effetto paradosso un peggioramento della sintomatologia.

Nell’insonnia le BZD sono un importante presidio terapeutico a dosi terapeutiche e nel breve termine e il rischio di abuso sì presenta più di frequente nei pz con un disturbo da dipendenza da sostanze in atto o pregresso (alcool in particolare)e in caso di somministrazione a lungo termine e a dosi elevate. Per ridurre il rischio di dipendenza è preferibile l’uso di principi attivi a emivita breve ma tale da coprire il tempo del disturbo insonnia e possibilmente privi di metaboliti attivi onde non aumentare il tempo di sedazione con possibili ripercussioni sulla vigilanza diurna. Un’alternativa alle BZD è rappresentata dagli ipnoinducenti non benzodiazepinici.

In caso di insonnia associata a depressione può essere indicata la somministrazione serale di antidepressivi ad azione sedativa, come mirtazapina o trazodone, associati o meno a ipnoinduttori. E’ ormai accertata l’associazione tra uso di BDZ e incidenti stradali e aumento di rischio di frattura d’anca nelle persone anziane. Inoltre un recente studio ha evidenziato la possibile associazione tra uso di BZD e demenze (BMJ 2012;345:e6231). Considerando questi dati, appare indicato limitare la terapia con BZD solo ai casi di reale necessità, cercando di attenersi al dosaggio e alla durata di terapia minimi. Compito del MMG sarà quindi quello di indirizzare il paziente verso un uso consapevole delle BZD, informandolo sui rischi di un utilizzo protratto; è inoltre doveroso monitorare attivamente i propri pazienti, al fine di prevenire eventuali fenomeni d’abuso.

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