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Prospettive cliniche della marijuana (cannabis) nelle malattie neurologiche

Numero 104. Febbraio 2016
29 minuti di lettura
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Titolo Originale: Clinical perspectives on medical marijuana (cannabis) for neurologic disorders
Autori: TerryD.Fife, Heidi Moawad, Constantine Moschonas,Katie Shepard and Nancy Hammond. University of Arizona
Rivista e Riferimenti di pubblicazione: Neurol Clin Pract agosto 2015 vol.5 n.4 344-351
Recensione a cura di: Alberto Andrani

Sintesi

L’American Academy of Neurology ha pubblicato una revisione sistematica delle evidenze da studi randomizzati controllati sull’uso della marijuana (Cannabis sativa) o dei cannabinoidi nei disturbi neurologici. Diversi cannabinoidi hanno dimostrato un efficacia certa  o probabile per la spasticità, il dolore centrale e gli spasmi dolorosi nella sclerosi multipla. La revisione giustifica la copertura assicurativa per dronabinol e nabilone per queste indicazioni. Molte compagnie di assicurazione già garantiscono questi farmaci per indicazioni diverse. E improbabile che questa revisione modificherà la copertura per la marijuana. Attualmente, nessun fornitore di servizi sanitari copre i costi della marijuana medica erbacea perché è illegale sia per la legge federale che per quella statale nella maggior parte degli stati. Attualmente le preparazioni di cannabinoidi disponibili per la prescrizione possono avere un ruolo in altre condizioni neurologiche, ma mancano, ancora, prove scientifiche di qualità che ne giustifichino l’uso.

Questo articolo della Sottocommissione per la politica dei rimborsi dell’Associazione Americana dei Neurologi (AAN) è un compendio della revisione sistematica sulla marijuana medica nelle malattie neurologiche pubblicata nel 2014. Le conclusioni e le scoperte discusse in questo compendio sono in accordo con le conclusioni della revisione.

La revisione include studi clinici non solo sulla marijuana erbacea (prevalentemente Cannabis Sativa) ma anche su altri cannabinoidi (tav.1), come Dronabinolo  (Marinol –  classe III: modesto potenziale d’abuso, basso o modesto potenziale di dipendenza, uso medico previsto), e Nabilone (Cesamet – classe II: alto potenziale d’abuso, possibile severa dipendenza possibile, uso medico escluso) nei disturbi neurologici.

Il Dronabinolo e Nabilone sono cannabinoidi prodotti commercialmente e approvati dalla FDA per la gestione della nausea e il vomito da chemioterapici e per l’anoressia e la cachessia nell’AIDS.

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Marijuana, la pianta e i suoi componenti chimici

la marijuana è una pianta della specie Cannabis Sativa o Cannabis indica che contiene molti principi attivi in  concentrazioni diverse, dipendenti dalle condizioni di crescita e dalla varietà della pianta.

Il principale componente chimico psicoattivo è il Delta-9-Tetraidrocannabinolo (THC). Il secondo componente attivo è il cannabidiolo (CBD) che ha un effetto psicoattivo scarso o nullo. Altri cannabinoidi privi di proprietà psicoattive sono il Cannabigerolo e il Cannabinolo. Il THC può essere dosato nel sangue, mentre il suo metabolita non attivo, carbossi –THC può essere dosato solo nelle urine. La canapa, la fibra naturale fatta dallo stelo della pianta e utilizzata per fabbricare vestiario e carta, contiene solo tracce di THC.

Cannabinoidi e SNC

Per produrre i loro effetti la canapa e i cannabinoidi devono attivare specifici recettori per gli endocannabinoidi, soprattutto nel Sistema Nervoso Centrale. Gli endoccannabinoidi sono molecole endogene che si legano e attivano recettori specifici. Esistono due tipi di recettori cannabinoidi principali: CB1 e CB2. Entrambi tipi di recettori sono recettori accoppiati alla proteina G. I recettori proteina-G accoppiati sono recettori proteici trans-membrana che sono coinvolti in molte malattie e rappresentano il target per molti farmaci. Il CB1 si trova soprattutto nel SNC, con la più alta concentrazione recettoriale nell’Ippocampo, ma è ampiamente diffuso nel cervelletto, nei gangli della base, nella corteccia prefrontale e nel sistema limbico. Il CB1 lega i cannabinoidi endogeni, anandamide e 2-arachidonicoglicerolo, derivati dagli acidi grassi, entrambi prodotti per lo più dalle membrane post-sinaptiche come effetto dell’inibizione dell’adenilico-ciclasi.

Il CB2 che si trova soprattutto nelle cellule immunitarie, regola il rilascio delle citochine. Il sistema  endocannabinoide può svolgere  un ruolo di modulazione dell’eccitazione o dell’inibizione agendo su altri neurotrasmettitori.

Efficacia dei cannabinoidi nei disordini neurologici: stato corrente

La tabella 2 riporta le evidenze scientifiche sull’uso dei cannabinoidi. Le evidenze mostrano l’efficacia dei cannabinoidi nel trattamento del dolore centrale e degli spasmi dolorosi nella sclerosi multipla. I cannabinoidi sono inefficaci nelle discinesie del Parkinson. In particolare mancano evidenze sulla marijuana inalata e la sua efficacia è desunta dall’estrapolazione degli effetti dei costituenti chimici della marijuana.

E’ da sottolineare che la mancanza di dati di efficacia negli attacchi epilettici è dovuta alla mancanza di studi ben progettati. Però in molti stati dove la marijuana è stata legalizzata, l’epilessia rientra nelle indicazioni. Recentemente la FDA ha finanziato come “farmaco orfano”  l’Epidiolex ( una formulazione liquida orale di CBD ) per un trial clinico per verificarne l’efficacia nella S. di Dravet, di Lennox-Gastaut e nell’encefalopatia ipossico-ischemica neonatale. Una recente presentazione ha riportato che l’Epidiolex a un dosaggio sino a 25mg/Kg riduce la frequenza delle crisi epilettiche in molti casi di epilessia farmaco-resistente e in attacchi simil-epilettici in un trial open-label.

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Considerazioni sul problema di produrre prove di evidenza sulla cannabis

Lo studio sull’utilizzo dei cannabinoidi in medicina costituisce una grande sfida. La marijuana medica è disponibile in diverse forme, ciascuna con diverse modalità di somministrazione. Le formulazioni di estratti orali  sono standardizzate e prodotte dalle industrie farmaceutiche negli stati Uniti e in altri paesi. Gli studi con le migliori evidenze nella recente revisione dell’AAN hanno utilizzato queste formulazioni. Molti stati e paesi permettono l’uso medico della marijuana che è spesso fumata ma viene anche ingerita o vaporizzata. Queste preparazioni non sono standardizzate e i dosaggi di THC e CBD variano ampiamente, ciò che crea notevole difficoltà  negli studi. Complessivamente, mancano evidenze sulla efficacia e la sicurezza dei cannabinoidi in molte malattie neurologiche. Molti di questi studi sono survey, caso-controllo, piccole serie di casi o studi non confrontati col placebo. Questi studi non prevedono dati misurabili, ma si basano sulle impressioni di miglioramento riportate dai pazienti.

Gli effetti della cannabis sono difficilmente mascherabili negli studi controllati verso placebo e c’è un spiccato effetto placebo. Questo problema può essere ridimensionato usando preparazioni con un più basso contenuto di THC o quelli che hanno minori effetti psicoattivi (p.e. CBD).

Anche il reclutamento dei pazienti è un problema per gli studi sulla cannabis.  La cannabis può determinare un impedimento, dose-correlato, alla guida, sebbene gli studi scientifici  e le leggi statali varino ampiamente  sull’argomento. Le limitazioni alla guida può essere un deterrente all’arruolamento dei pazienti.

Le ricadute politiche della marijuana medica

La marijuana è la droga illegale più ampiamente usata negli USA, costituendo circa il 75% di tutte le droghe utilizzate. A causa dell’esteso uso ricreativo della marijuana, alcuni hanno sollevato preoccupazioni circa la legalizzazione del possesso e dell’uso della marijuana, persino in campo medico. Nonostante il fatto che due  cannabinoidi siano stati approvati dal FDA sin dal 1985 (Dronabinolo e Nabilone), l’uso medicinale della marijuana erbacea è di per sé illegale per la legge federale e in molti stati. La marijuana è classificata dalla FDA come farmaco di classe I, una collocazione che è stata mantenuta da quando il presidente Nixon ha firmato l’ “Atto per il controllo delle sostanze” nel 1970 come preludio all’ atto del governo “Guerra alla Droga”, del 1971.

In conseguenza di ciò una sostanza in classe I è definita come una droga con “alto potenziale d’abuso” e “non accettata comunemente per uso medico”.  Però, i risultati della review sistematica e le indicazioni per il Dronabinolo, approvate dal FDA, sembrano suggerire un uso medicale accettato. La classificazione in classe I, però, impedisce rigorosi studi scientifici, negli USA, sul potenziale utilizzo medico della marijuana.

Adducendo la necessità di meglio investigare il possibile uso clinico della marijuana, l’Associazione Medica Americana, l’Istituto di Medicina, il Collegio Americano dei medici e altri hanno rivendicato la riclassificazione della marijuana  come farmaco in  classe II e la necessità di ulteriori ricerche. In una recente memoria ufficiale sull’uso medico della marijuana nelle malattie neurologiche,  l’AAN si è unita al coro del corpo medico-scientifico che chiede la riclassificazione della marijuana, in base alle evidenze recenti, per permettere una revisione istituzionale delle ricerche. Negli stati dove la marijuana è stata legalizzata, la legge permette l’uso medico della marijuana in molte indicazioni, che sono solo vagamente sostenute da evidenze scientifiche.

I problemi con la marijuana in foglia

Ci sono legittime preoccupazioni circa l’uso della pianta di marijuana a causa del diverso dosaggio del THC, CBD e degli altri componenti  che variano in funzione della specie della pianta e  della sua manipolazione. Le potenziali incongruenze nelle formulazioni derivate dalla pianta possono creare difficoltà per conoscere quale dosaggio  e quali effetti si possano avere nella pratica clinica. Sono quindi d’attualità le preoccupazioni sulla qualità, sulle possibili contaminazioni e sulla mancanza di regole certe sui metodi di preparazione.

Per anni, alcuni educatori della salute hanno espresso la preoccupazione che la marijuana fosse il “cancello della droga”, sostenendo che l’uso della marijuana portasse, in qualche modo, all’uso successivo di altre droghe illegali. Sebbene limitate statistiche e evidenze indiziarie supportino queste ipotesi, non è stata ancora provata. Molte evidenze a supporto di questa ipotesi derivano da giovani che sperimentano la droga per scopi voluttuari. Possibili fattori confondenti sono la selezione di popolazione più incline all’uso di droghe, che hanno più facilmente accesso alle droghe illegali, che più facilmente siano inseriti in reti sociali con una forte accettazione dell’uso di altre droghe illegali. Di più, ammesso che la teoria del “cancello” si possa applicare ai giovani con un uso voluttuario della droga, non ci sono però evidenze che ciò sia applicabile alla gran parte dei pazienti in trattamento con la cannabis per uso medico, sotto controllo dei curanti.

Effetti a lungo termine della Marijuana

E’ controversa la questione se ci siano effetti collaterali a lungo termine (> 6 mesi), della cannabis, fisiologici o cognitivi, in persone senza preesistenti malattie mentali. Evidenze limitate suggeriscono che l’uso per lungo tempo della cannabis potrebbe essere associato a una modesta riduzione del volume dell’ippocampo; ma non ci sono effetti clinici associabili  a queste osservazioni. Ci sono alcune suggestioni che l’uso pesante e cronico della marijuana possa essere associato a declino della organizzazione concettuale e della capacità di prendere decisioni, infine la memoria a lungo termine, nei consumatori cronici di marijuana, potrebbe essere sfavorevolmente  colpita, in rapporto alla dose utilizzata. Il forte fumatore di marijuana ha, probabilmente, degli effetti collaterali respiratori, ma uno studio, lungo 20 anni, sui fumatori di marijuana, con un uso equivalente a  uno spinello al giorno, per più di 7 anni, non ha dimostrato un declino della funzionalità respiratoria ( FEV1, FVC ) come è stato dimostrato nei fumatori di sigarette; piuttosto, i valori rimangono costanti o, paradossalmente, aumentano.

Rapporto tra rischi e benefici: il counseling sull’uso della cannabis

L’uso medico della marijuana ha ricevuto molta attenzione pubblica negli ultimi anni.

La marijuana ha una lunga storia di droga illegale, con dichiarati sostenitori e oppositori, entrambi attenti a influenzare l’opinione pubblica e la politica. Il complesso background può condizionare la percezione dell’uso medico della marijuana agli occhi di pazienti neurologici, che necessitano di una spiegazione sull’efficacia, sugli effetti collaterali, sui rischi e benefici.

La review sistematica può essere d’aiuto per i neurologici nel valutare la qualità delle evidenze negli studi scientifici sull’uso dei cannabinoidi nei disordini neurologici. La marijuana medica non sembra abbia efficacia curativa in ogni malattia neurologica,  ma può migliorare i sintomi indesiderati e alleviare la sofferenza. Indubbiamente, il THC e la marijuana fumata possono avere effetti collaterali cognitivi che andrebbero pesati verso i benefici, particolarmente nei pazienti che sono già affetti da malattie neurologiche con preesistenti disturbi cognitivi.

Questioni legali e copertura della marijuana da parte di terzi 

Senza l’approvazione della FDA le assicurazioni commerciali  non autorizzano la marijuana per uso medico, conseguentemente nessuna compagnia assicuratrice, negli Stati Uniti, copre i costi della marijuana medica. Negli stati che hanno approvato l’uso della marijuana medica, sono stati predisposti dispensari per fornire la marijuana ai pazienti che sono stati valutati e forniti di carte di utilizzo statali.  Attualmente, il costo completo della marijuana medica è sostenuto dai pazienti.

Le compagnie di assicurazione coprono i cannabinoidi approvati. Essi sono il Dronabinolo  e il Nabilone. Il Nabiximolo (Savitex) è , al momento, negli studi clinici di fase III per il dolore da cancro avanzato, e ha ricevuto la designazione dalla FDA  “Fast-Track” (Corsia Prioritaria) sicché può ricevere l’approvazione in un prossimo futuro se i trials dimostreranno che è efficace e sicuro. Donabinolo e Nabilone possono richiedere una preventiva autorizzazione e posso essere soggetti ad un approccio con un formulario a tre livelli che per prima cosa richiede un tentativo con farmaci alternativi, prima che il cannabinoide sia autorizzato. La review sistematica della AAN ha riscontrato, con  evidenze scientifiche di qualità,  che il dronabinolo e l’estratto orale di canabis, riduce i sintomi relativi alla spasticità e migliora il dolore centrale e gli spasmi dolorosi nei pazienti con sclerosi multipla. E’ possibile che tali scoperte possano portare al rimborso dell’estratto orale di canabis, ma questa formulazione deve essere prima approvata dalla FDA.

Per la legge federale, i medici abilitati non possono prescrivere legalmente la marijuana erbacea, ma possono prescrivere il nabilone e il dronabinolo. I medici che vogliono fare un tentativo con la marijuana in erba, negli stati che hanno legalizzato la marijuana medica, è sufficiente la documentazione di una condizione medica che giustifichi l’uso della marjuana previsto dalla legge statale. I pazienti possono quindi procedere all’acquisto della marijuana in erba, alle  condizioni previste dalla legge statale.

Considerazioni future

Attualmente le evidenze giustificano i benefici terapeutici della marijuana medica per alcuni disordini neurologici (tav. 2). Ulteriori ricerche possono dimostrare usi più precisi dei cannabinoidi e chiarire il loro ruolo nella terapia. La riclassificazione della marijuana come farmaco a classe II potrebbe migliorare la velocità e la qualità degli studi scientifici sulla marijuana.

Commento del revisore   Importanza per la medicina generale

Questa review sistematica dell’accademia americana dei neurologi può essere d’aiuto per tutti i medici nel valutare l’uso dei cannabinoidi nei disordini neurologici. La marijuana medica non sembra abbia efficacia curativa in ogni malattia neurologica,  ma può migliorare i sintomi indesiderati e alleviare la sofferenza nei casi indicati (beneficio terapeutico). Finora le perplessità erano tante …. le informazioni reperibili dubitative …vedi di seguito…!!

“La prognosi della sclerosi multipla è molto variabile, sia per l’imprevedibile progressione della malattia sia per la variabilità individuale della risposta ai trattamenti. Mediamente il 50% dei malati di sclerosi multipla accusa dolore, con una variabilità, a seconda delle casistiche, dal 10% all’86%. Il dolore può essere una conseguenza diretta delle lesioni a livello del SNC ( dolore centrale ), oppure essere associato ai deficit neurologici e alla conseguente disabilità, in particolar modo, alla spasticità muscolare. Una casistica italiana, comprendente oltre 1600 malati, mostra che il dolore ha una prevalenza del 43% ed è secondario ad ipertono muscolare spastico nell’11% dei pazienti, mentre il dolore a genesi centrale si manifesta come disestesia nel 18%, fenomeno di Lhermitte nel 9% e nevralgia trigeminale nel 2%.

Spesso i malati di sclerosi multipla necessitano di un trattamento sintomatico relativamente a sindromi dolorose a patogenesi complessa.

Tra i numerosi farmaci sperimentati per il trattamento sintomatico dei disturbi associati alla sclerosi multipla vi sono i derivati della Cannabis sativa, o i cannabinoidi, per i quali da tempo si ipotizza un ruolo nell’alleviare il dolore di origine centrale e quello da spasticità muscolare. Studi di buona qualità pubblicati sin dal 1975 avevano fornito risultati discordanti. Gli effetti avversi associati all’uso di cannabinoidi sono frequenti ma di lieve entità: sonnolenza ( 12%-40% ), vertigini ( 35%-50% ), astenia ( 42% ), turbe gastroenteriche ( 37% ), cefalea ( 13% 

Conclusioni

Le basi biochimiche del meccanismo d’azione ed i dati derivati da sperimentazioni su animali suggeriscono che i cannabinoidi potrebbero svolgere un ruolo utile nella terapia di alcuni sintomi della sclerosi multipla come la spasticità e il dolore. La ricerca clinica sull’uomo, non aveva finora prodotto risultati convincenti, a causa di casistiche ridotte e frequenti limitazioni metodologiche degli studi. Inoltre, non esistono confronti diretti tra i derivati della Cannabis sativa e gli altri analgesici disponibili. Questi dubbi sull’efficacia assumono particolare importanza in considerazione del profilo di sicurezza dei cannabinoidi che, pur essendo globalmente ben tollerati durante brevi periodi di somministrazione, presentano un rischio di abuso e dipendenza e potrebbero associarsi, specialmente a lungo termine, a effetti avversi anche gravi. 

(modificato da  Xagena_2007 ) Fonte: BIF- Bollettino d’Informazione sui Farmaci, 2007”

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