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Palmitoiletanolamide (PEA), una sostanza nutraceutica, nelle sindromi da compressione nervosa: l’efficacia e la sicurezza nel dolore sciatico e nella sindrome del tunnel carpale

Numero 103. Gennaio 2016
28 minuti di lettura
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Titolo Originale: Palmitoylethanolamide, a neutraceutical, in nerve compression syndromes: efficacy and safety in sciatic pain and carpal tunnel syndrome
Autori: Keppel Hesselink JM, Kopsky DJ.
Rivista e Riferimenti di pubblicazione: J Pain Res. 2015 Oct 23;8:729-34
Recensione a cura di: Eleonora di Fonzo

INTRODUZIONE

Le sindromi da compressione nervosa hanno molteplici manifestazioni cliniche, dipendenti dalla localizzazione del nervo compresso, ma esse condividono la stessa patogenesi e sintomatologia dolorosa. Descriveremo i risultati di studi clinici condotti per valutare l’efficacia e la sicurezza della PEA, palmitoiletanolamide, nelle sindromi da compressione nervosa, nello specifico nel dolore sciatico e in quello da sindrome del tunnel carpale. Discuteremo poi in maggior dettaglio i dati derivanti da uno studio pilota, in doppio cieco, controllato con placebo, effettuato su 636 pazienti.

PATOGENESI NELLE SINDROMI DA COMPRESSIONE NERVOSA

La compressione nervosa determina l’infiammazione dei nervi e delle radici nervose: neuriti e radiculiti. Successivamente, la neurite/radiculite progredisce in uno stato patologico cronico dovuto ad una serie di cascate di reazioni chimiche infiammatorie.

  1. Le cellule infiammatorie, come ad esempio i mastociti attivati, giocano un importante ruolo nelle sindromi da compressione nervosa e sono uno dei punti d’origine delle prostaglandine (PG) pro-infiammatorie e delle citochine. Questi composti innescano la sintesi di Monossido di Azoto, che agisce da potente vasodilatatore.
  2. In seguito vengono prodotte metalloproteinasi, enzimi che promuovono l’espansione di tessuto connettivo attorno ai nervi.
  3. Poi vi è l’attivazione di cellule pro-infiammatorie, come i mastociti, i macrofagi, i fibroblasti, i neutrofili e le cellule di Shwann.
  4. Questo conduce al rilascio di varie molecole pro-infiammatorie: ATP, citochine, CCL2 (Chemochina di tipo 2 reclutante leucociti), prostaglandine e diversi NGF. Questa cascata è seguita da un’anormale e pronunciata sensibilità dolorifica nelle aree periferiche.
  5. Questo stato infiammatorio conduce alla migrazione massiva di cellule, edema, eritema, dolore, iperalgesia e allodinia. Le cellule gliali, i mastociti e le correlate cellule non neuronali contribuiscono al dolore nervoso, come nella compressione sciatica e nella sindrome del tunnel carpale, dovuta all’eccitazione dei neuroni che trasmettono segnali dolorifici e dall’upregulation dei circuiti del dolore nel midollo spinale.
  6. L’attivazione centrale e periferica dovuta ai mastociti, alla glia e agli astrociti, cosi come le cascate infiammatorie correlate al NGF, possono essere inibite dalla PEA.

Questo è il razionale per trattare le sindromi da compressione nervosa come il dolore sciatico e la sindrome del tunnel carpale con la PEA.

PEA: MECCANISMO D’AZIONE ANTI-INFIAMMATORIO E ANALGESICO

La PEA è un composto lipidico endogeno, descritto per la prima volta nel 1957 e valutato per il trattamento del dolore neuropatico e cronico dal 1975. La PEA regola molti processi fisiologici ed è efficace per il dolore da compressione nervosa, infiammazione respiratoria, neuro-infiammazione (per es. da Herpes Zoster), neuro-tossicità e per l’ischemia nervosa centrale.

L’attivazione di cascate infiammatorie di cellule non nervose, come le cellule gliali, gli astrociti e i mastociti, contribuisce alla patogenesi di un dolore cronico e alla sensibilizzazione periferica e centrale.

La PEA riduce la migrazione e la degranulazione dei mastociti e riduce l’over-attivazione degli astrociti e delle cellule gliali. Sia i mastociti che le cellule gliali si trasformano sotto l’influenza della PEA da cellule attivate a cellule a riposo. La PEA possiede un gran numero di meccanismi d’azione, tra cui i più importanti nella compressione nervosa e nelle sindromi da impingement. A livello molecolare la PEA riduce l’attività dell’enzima pro-infiammatorio COX, cosi come del eNOS e del iNOS.

La PEA ha un elevato numero di proprietà, correlate alla sua affinità per vari recettori: i recettori orfani cannabinoidi GPR55 e GPR119, il recettore vanilloide TRPV1 e il recettore nucleare PPAR-ALFA. Quest’ultimo è chiaramente espresso nelle cellule gliali e nei neuroni ed è probabilmente il più importante meccanismo d’azione della PEA.

Questi meccanismi d’azione della PEA sono correlati alla sua azione analgesica e antinfiammatoria nelle sindromi da compressione nervosa.

PEA: EFFICACIA NELLA COMPRESSIONE NERVOSA

Gli acidi grassi etanolammidi, come la PEA, sono agonisti endogeni del PPAR-alfa e funzionano come messaggeri lipidici nella regolazione dell’infiammazione e del dolore cronico. Gli acidi grassi etanolammidi sono degradati da un gran numero di enzimi cellulari, come la FAAH (fatty acid amide hydrolase) e la NAAA (N-Acylethanolamine-hydrolyzing Acid Amidase).

La legatura del nervo sciatico in alcuni modelli sperimentali o l’irritazione chimica riducono i livelli della PEA nel nervo.

La PEA somministrata nel dolore sciatico riduce l’infiammazione e il dolore. Le proprietà analgesiche della PEA dipendono dalla modulazione sulle cellule non neuronali nel danno da costrizione cronica (CCI) nel dolore neuropatico nel topo. Dai 3 agli 8 giorni dopo il danno nervoso, ci sono stati un sostanziale reclutamento e l’attivazione di mastociti nel nervo danneggiato, cosi come una up-regolazione della microglia attivata nel midollo spinale. La PEA ha ritardato il reclutamento dei mastociti e inibito la loro degranulazione, ridotto l’attivazione della microglia, inibito l’aumento del NGF nel nervo sciatico e preservato il nervo dalla degenerazione.  La PEA ha inoltre ridotto significativamente l’iperalgesia meccanica neuropatica dopo 7 giorni in un modello sperimentale di legatura del nervo sciatico nei topi. PEA riduce inoltre la presenza dell’edema intraneurale e gli infiltrati di macrofagi e conduce a segnali di neuro-rigenerazione. La PEA ha quindi proprietà neuro-protettive. I dati emergenti da questi modelli farmacologici supportano l’utilizzo della PEA nelle sindromi da compressione nervosa, e la dose range attiva in questi modelli corrisponde a 10-30 mg/kg.

LA PEA NEL DOLORE DA COMPRESSIONE NERVOSA: EFFICACIA E SICUREZZA NEI PAZIENTI

Il circolo vizioso di infiammazione e aumento del dolore  può essere bloccato dalla PEA. La PEA appartiene ad una nuova classe di analgesici, priva di potenziale dipendenza, senza effetti collaterali sul sistema nervoso centrale e senza degli effetti collaterali dose dipendenti fino ad una dose di 100 mg/ kg /die. Le interazioni con altri farmaci non sono ancora state documentate, ed è stato descritto il suo utilizzo insieme ad un gran numero di diversi analgesici. La PEA è stata studiata in parecchi trials clinici sul dolore sciatico e sul dolore lombare cronico e sulla compressione del nervo mediano dovuta alla sindrome del tunnel carpale. In Totale 1366 pazienti sono stati introdotti in 8  studi clinici. Uno studio pilota a doppio cieco, controllato con placebo, ha valutato 2 diversi dosaggi di PEA in un trattamento della durata di 3 settimane.

RISULTATI DI UNO STUDIO IN DOPPIO CIECO, CONTROLLATO CON PLACEBO, CON PEA

In questo studio clinico, sono state paragonate due differenti dosi di PEA (300 mg e 600 mg die) al placebo. Sono stati inclusi 636 pazienti con dolore da compressione del nervo sciatico, tra i 18 e i 75 anni con uno score del dolore >5 sulla scala VAS. A tutti è stato permesso di proseguire la loro terapia usuale. Il primo endpoint era la scala VAS per l’intensità del dolore e il secondo era il questionario sulla disabilità ROLAND-MORRIS che valuta la qualità di vita. Il periodo di trattamento è stato di 3 settimane.

Al giorno 21 i pazienti e i medici hanno dato un giudizio soggettivo circa l’efficacia del trattamento. Questa valutazione è stata effettuata utilizzando una scala formata da  4 punti: eccellente, buono, leggera e nessuna efficacia. La sicurezza e la tollerabilità sono state valutate mediante test ematici, urinari, biochimici all’inizio e alla fine del periodo di trattamento. La Valutazione pre / post è stato fatto con il VAS e RDQ.

Risultati dello studio: 636 pazienti di cui 336 maschi e 300 donne, tra i 19 e i 72 anni. Tutti i gruppi di trattamento erano omogenei per sesso, età, altezza, peso, diagnosi e importanza del dolore. Alla fine del periodo di trattamento la riduzione del dolore è stata significativamente differente tra i 3 gruppi. La dose più elevata della PEA è stata più efficace paragonata alla dose minore; entrambe le dosi di PEA erano più efficaci del placebo. Il maggior decremento sulla scala VAS è stato nel gruppo con l’alta dose di PEA: una riduzione da 7 a 2, che è più del 50% della riduzione del dolore. Nel gruppo placebo il punteggio VAS è sceso da 6.6 a 4.6. (Tab 1). Il cambiamento della qualità della vita, in entrambi i bracci di trattamento attivo era superiore al placebo (P <0,05 ).

Tab.1

Placebo 300 mg 600 mg Valore di P
Pazienti 208 210 214
Abbandoni 12 4 1
VAS T0 (SD) 6.6 (1.7) 6.5 (1.9) 7.1 (1.8)
VAS T21 (SD) 4.6 (1.7) 3.6 (1.8) 2.1 (1.7)
Differenza VAS (SD) 2.0 (1.9) 2.9 (2.3) 5.0 (2.5) < 0.05
RDQ T0 (SD) 11.9 (3.8) 11.7 (4.0) 12.7 (4.1)
RDQ T21 (SD) 8.9 (3.2) 6.7 (3.5) 3.5 (2.7)
Differenza VAS (SD) 3.0 (3.4) 5.0 (3.3) 9.2 (4.2) < 0.05

Valori medi di punteggio ± DS ottenuti per la VAS e l’RDQ al T0 e al T21

* Confronto tra i gruppi, calcolato con il test di Scheffe.

Abbreviazioni: DS, deviazione standard; VAS, Scala analogico-visiva; RDQ, Questionario della disabilità di Roland-Morris.

In un’analisi separata, è stato stabilito l’NNT ( il numero di pazienti necessario da trattare per ottenere una unità di vantaggio) per raggiungere una riduzione del dolore del 50% rispetto a quello iniziale. Nella FIG.1 sono raffigurate le colonne per entrambi i dosaggi nella settimana 2 e 3. L’NNT per il gruppo con 300 mg di PEA era 6.5 e per il gruppo con 600 mg di PEA era 1.5 dopo 3 settimane di trattamento. L’NNT è stato calcolato sottraendo il tasso di risposta al placebo da quello del gruppo del PEA a 600 mg. PEA quindi può essere considerato come un potente analgesico nella classifica degli analgesici neuropatici.

Fig. 1

Schermata 2016-01-03 alle 10.55.26

NNT con la PEA per raggiungere il 50% della riduzione del dolore.

Abbreviazioni: PEA, palmitoiletanolamide; VAS, scala visuo-analogica; NNT, numero necessario da trattare; wk, settimana.

STUDI CLINICI CON PEA IN DIFFERENTI SINDROMI DA COMPRESSIONE NERVOSA

Canteri e altri autori hanno riportato i risultati di un studio controllato con placebo, in doppio cieco, randomizzato con il reclutamento di 111 pazienti affetti da lombosciatalgia.

A tutti i pazienti è stato concesso di proseguire il loro farmaco già stabilito in precedenza; 53 pazienti non assumevano analgesici. Dopo 3 settimane c’è stata una significativa diminuzione del dolore in cui la dose elevata (600 mg PEA / giorno) era più efficace (P 0,03) rispetto al gruppo con il dosaggio più basso e a quello con placebo. L’uso di co-analgesici non ha cambiato il risultato.

Gatti e altri autori hanno eseguito uno studio osservazionale con 610 pazienti affetti da stati di dolore cronico, tra i quali 331 pazienti soffrivano di dolore sciatico. Altri pazienti erano affetti da dolori artritici (n = 54), nevralgia post-erpetica (n = 44), dolore neuropatico diabetico (n = 32), il dolore dopo un intervento chirurgico alla schiena fallito (n = 76), dolore oncologico (n = 22), e stati di dolore misto (n = 51). Il valore medio della VAS era di 6.5 in partenza. I pazienti hanno ricevuto 600 mg di PEA, due volte al giorno per 3 settimane seguite da una singola somministrazione al giorno per 4 settimane. La PEA è stata aggiunta alle terapie analgesiche già stabilite o come monoterapia. In totale 46 pazienti hanno abbandonato lo studio (7,5%). La PEA ha ridotto il dolore medio sulla VAS da 6,4 ± 1,4 a 2,5 ± 1.3 nei pazienti che hanno completato lo studio. Nei pazienti senza analgesici concomitanti, la PEA è stata ugualmente efficace nel ridurre il dolore cronico.

Desio ha riportato gli effetti della PEA in uno studio aperto in 20 non-responder alla precedente farmacoterapia analgesica con dolore sciatico, dolore lombare, ernia, e stenosi vertebrale.

Lo schema di trattamento di 30 giorni era 5 mg di ossicodone una volta al giorno per i primi 5 giorni ; dopo 5 mg per due volte al giorno; e poi insieme con la PEA 600 mg due volte al giorno. Ciò ha determinato una diminuzione del dolore da una media nella scala VAS di 7,2 a 2,5 al giorno 30 (P <0,001).

Palomba e altri autori hanno descritto gli effetti della PEA in 81 pazienti con dolore lombare neuropatico in uno studio comparativo a gruppo aperto. Un gruppo (n = 41) ha ricevuto PEA in concomitanza ad analgesici standard (pregabalin, gabapentin, amitriptilina, duloxetina) e l’altro gruppo (n = 40) ha ricevuto solo gli analgesici comuni. Per i primi 21 giorni, il gruppo che assumeva la PEA, ne ha assunti 600 mg due volte al giorno, successivamente 600 mg una volta al giorno. Alla fine dello studio, dopo 51 giorni di trattamento, i pazienti trattati con PEA hanno avuto meno dolore rispetto ai pazienti trattati con terapie standard (P <0,05).

Domenguez e altri autori casualmente hanno diviso 85 pazienti affetti da lombosciatalgia in due gruppi, uno trattato con terapie comuni e PEA a 300 mg due volte al giorno, l’altro solo con terapie comuni. Il gruppo trattato solo con terapie tradizionali e quindi senza la PEA ha avuto una significativa riduzione del dolore di 2.69 rispetto allo stadio iniziale (P> 0.05) , e il gruppo trattato anche con la PEA ha avuto invece una riduzione del dolore di 3,85 rispetto allo stadio iniziale (P> 0,05).

Assini e altri autori hanno studiato l’effetto di 1200 mg di PEA/die in pazienti diabetici con la sindrome del tunnel carpale (n = 25) e hanno confrontato l’effetto con un gruppo di controllo (n = 25) . Ne è risultata una significativa differenza nella riduzione del dolore tra il trattamento con PEA e gruppo di controllo (p <0,0001). Tutti i parametri neurofisiologici migliorati.

Congliaro ed altri autori hanno trattato 26 pazienti con sindrome del tunnel carpale in uno studio controllato con pazienti affetti da sindrome del tunnel carpale, con evidenti anomalie neurofisiologiche e dolore. Lo studio ha avuto tre gruppi: controllo (terapia standard), PEA 600 mg al giorno, PEA 1200 mg al giorno per 30 giorni. Ciò ha determinato un miglioramento significativo nei parametri neurofisiologici, quali la latenza alla stimolazione distale motoria dopo il trattamento con la PEA, e la dose più alta era più efficace.

-Non sono stati segnalati effetti collaterali rilevanti o interazioni farmacologiche in tutti gli studi.

Tab. 2

Otto studi clinici con PEA nelle sindromi da compressione nervosa, per un totale di 1366 pazienti

Pubblicazione Numero di pazienti Indicazione
Guida e al, 2010 636 Dolore sciatico
Gatti e al, 2012 331 Dolore sciatico
Gatti e al, 2012 76 Lombalgia
Desio, 2011 20 Dolore sciatico, stenosi lombare
Canteri e al, 2010 111 Dolore sciatico
Palomba e al, 2010 41 Dolore sciatico
Dominguez e al, 2010 85 Dolore sciatico
Assini e al, 2010 40 Sindrome Tunnel carpale
Conigliaro et al, 2011 26 Sindrome Tunnel carpale

CONCLUSIONI

La PEA è stata testata su vari modelli animali con compressione nervosa ed è stata valutata in 8 differenti studi clinici in totale, su 1366 pazienti con sindromi da compressione nervosa.(Tab 2)

Sia i risultati preclinici che clinici indicano la stessa direzione: la PEA agisce come un sicuro analgesico nella compressione nervosa. La sua sicurezza ed efficacia supportano il suo utilizzo in clinica nelle sindromi da compressione come il dolore sciatico e la sindrome da tunnel carpale. La PEA è facile da somministrare. Il dosaggio varia dai 300 ai 600 mg al giorno. Il rapporto rischio-beneficio della PEA favorisce la sua inclusione nell’armamentario terapeutico del dolore cronico. La PEA può essere somministrata sia come analgesico da sola che in un regime di terapia multimodale.

COMMENTO DEL REVISORE E RILEVANZA PER LA MEDICINA GENERALE

La PEA è un composto endogeno, quindi naturale, il cui meccanismo è stato scoperto dalla professoressa Rita Levi Montalcini, premio Nobel per la medicina.

Diversi studi sperimentali su animali e pazienti hanno confermato l’utilità e l’efficacia, nonché la sicurezza, della PEA nelle sindromi da compressione nervosa, soprattutto nel dolore sciatico e in quello da sindrome del tunnel carpale. La PEA,  infatti, agisce come antagonista di natura locale nei confronti dell’infiammazione, modulando la reattività mastocitaria, e quindi riducendo la liberazione di numerose sostanze pro-infiammatorie. La PEA possiede inoltre effetti cannabinergici, dovuti alla sua capacità di agire come substrato per il FAAH (lipasi per le amidi degli acidi grassi), riducendo in tal modo la liberazione di acido arachidonico e, quindi, la sintesi di prostaglandine (effetto antinfiammatorio).

I dosaggi consigliati partono dai 600 mg x 2/die per il primo periodo di trattamento, per poi ridurre a 600 mg/die e in seguito a 300 mg/die nella fase di mantenimento.

I medici non sono molto a conoscenza della PEA come sicura alternativa di rilievo agli oppioidi e ai farmaci adiuvanti nel trattamento del dolore neuropatico. 

Alla luce di questi studi la PEA dovrebbe essere considerata come una nuova e sicura opzione di trattamento per sindromi da compressione nervosa.

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