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Uno sguardo sull’associazione codeina/paracetamolo: supporto clinico farmacologico, efficacia analgesica

Numero 95. Aprile 2015
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Titolo Originale: A look inside the association codeine-paracetamol: clinical pharmacology supports analgesic efficac
Autori: C. Mattia, F. Coluzzi - Sapienza University of Rome, Italy
Rivista e Riferimenti di pubblicazione: European Review for Medical and Pharmacological Sciences 2015;19:507-516
Recensione a cura di: Pio Pavone, trad. Isabella Pavone

Riassunto:

Il dolore, acuto e cronico, spesso richiede un approccio multimodale. La terapia combinata riduce il numero delle somministrazioni giornaliere individuali ed aumenta la compliance del paziente al trattamento analgesico prescritto. Nonostante l’associazione codeina/paracetamolo rappresenti l’analgesico centrale più ampiamente utilizzato, l’esatto meccanismo d’azione, in particolar modo per il paracetamolo, è ancora oggetto di ricerca farmacologica. Recenti scoperte hanno mostrato che il paracetamolo può agire attraverso la ciclo-ossigenasi cerebrale, derivando dalle vie di inibizione degli oppioidi, della serotonina e dal sistema degli endocannabinoidi; mentre l’attività della codeina sembra correlata non solo alla sua conversione in morfina, come già noto, ma anche dalla azione diretta di essa stessa attraverso i suoi metaboliti, come la norcodeina (NORC) e la codeina6glucuronide (C-6-G). L’unione della codeina al paracetamolo aumenta significativamente l’azione analgesica e riduce il “numero dei necessitanti trattamento” (NNT) da 5 a 2.3-3.1. Recentemente si pone particolare attenzione al rischio dovuto al suo metabolismo collegato al CYP450 e alla sua variabilità genetica nella popolazione generale, che deve essere preso in considerazione soprattutto quando l’associazione è utilizzata in pazienti pediatrici che si sottopongono ad intervento di tonsillectomia o adenoidectomia per sindrome delle apnee notturne (OSAS). Negli adulti l’associazione codeina/paracetamolo è stata dimostrata essere efficace e sicura in differenti situazioni: dolore acuto, traumi, dolore cronico nocicettivo.

Introduzione:

Recenti progressi sulle conoscenze dei meccanismi fisiopatologici riguardanti il dolore acuto e la sua evoluzione verso la cronicizzazione hanno rilevato la necessità di trattamenti analgesici caratterizzati da un approccio multimodale, i quali utilizzano simultaneamente diverse modalità di controllo del dolore.

Più specificatamente, le nostre conoscenze circa il meccanismo col quale il dolore diventa cronico, basata innanzitutto sul progresso fatto nel campo della neuroplasticità, hanno ulteriormente confermato la necessità di utilizzare analgesici centrali come alternativa all’ampio uso dei farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS). Questi ultimi, in aggiunta al fatto di essere gravati da un profilo di tollerabilità che li rende incompatibili con la maggior parte dei pazienti bisognosi di trattamento antalgico prolungato (soggetti anziani con molte comorbidità che possono aumentare la loro suscettibilità agli effetti cardiovascolari e gastrolesivi dei FANS), agiscono principalmente sulla ciclo ossigenasi periferica e quindi intervengono solo marginalmente nel management del dolore cronico. Inoltre, in accordo con numerose linee guida, loro dovrebbero essere utilizzati solo per periodi brevi, al più basso dosaggio efficace e solo in condizioni di effettiva riesacerbazione del processo infiammatorio.

Infatti, nel management del dolore acuto e cronico, in aggiunta all’uso di trattamenti multimodali basati sulla somministrazione di vari farmaci con meccanismi d’azione differenti e per questo prescritti con tempi di somministrazioni diversi, è anche possibile programmare delle terapie basate sull’azione combinata di vari farmaci che vengono preparati in composti somministrabili con formulazione unica, laddove le  conoscenze riguardo le caratteristiche farmacocinetiche e gli effetti clinici della combinazione dei diversi farmaci tra loro risultano essere complete.

L’utilizzo della terapia combinata porta numerosi vantaggi: riduce il numero di somministrazioni giornaliere individuali e aumenta la compliance dei pazienti in trattamento analgesico. Paracetamolo (o acetaminofene) è l’agente più comunemente utilizzato in associazione con gli oppioidi (codeina, idrocodone, tramadolo, ossicodone) e tra questi la sua associazione con la codeina rappresenta la pietra miliare del trattamento del dolore acuto e cronico, a causa della sua capacità di implementare l’efficacia analgesica.

Scoperta della farmacologia del paracetamolo: una storia infinita

Paracetamolo, recentemente definito “un antenato promettente”, è un derivato dell’anilina con attività antipiretica ed analgesica. L’assenza di un’azione periferica sulle prostaglandine fa di esso il farmaco più tollerato tra tutti i FANS, dei quali non condivide gli effetti collaterali, specialmente l’effetto dannoso sulla mucosa gastrica e l’inibizione dell’attività piastrinica.

Varie ipotesi sono state proposte da diversi autori riguardo il suo meccanismo d’azione, il quale non è ancora completamente noto: è stato visto avere azione centrale sulla ciclo-ossigenasi cerebrale, sulla via discendente di inibizione oppioidergica e sulla via serotoninergica, sulla inibizione della perossidasi ma non della ciclossigenasi, né, specialmente, della mieloperossidasi. Quest’ultimo meccanismo è ritenuto essere il responsabile della produzione di ossidanti, associato  molto probabilmente con i processi infiammatori, come nell’aterosclerosi e nelle patologie reumatiche.

E’ probabile che il paracetamolo eserciti il suo effetto analgesico in modo complesso e multifattoriale. Come evidenziato recentemente la sua attività analgesica è dovuta all’interazione con il sistema degli endocannabinoidi. Il paracetamolo è metabolizzato, specialmente nel fegato, a p-aminofenolo (p-AP), un composto che successivamente viene coniugato con l’acido arachidonico (AA) nelle cellule del sistema nervoso che contengono acidi-grassi-amidi-idrolase (FAAH), inclusi neuroni che esprimono il membro1 del Recettore Potenziale Transitorio Vanilloide (TRPV1): l’effetto di questa associazione è la sintesi del N-arachidonilaminofenolo (AM404), un attivatore del TRPV1. AM404, metabolita del paracetamolo, inibisce l’enzima che idrolizza gli endocannabinoidi (eCB), prolungando l’azione analgesica di questi ultimi. AM404 inoltre attiva TRPV1 nei nuclei cerebrali e questa attivazione, attraverso la stimolazione della via inibitoria discendente bulbo spinale, nella sostanza grigia periacqueduttale, può produrre anti-nocicezione, regolando la via discendente antinocicettiva, forse di origine serotoninergica, la quale riduce la trasmissione nocicettiva nel corno dorsale del midollo spinale. Il profilo farmacologico del 4-aminofenolo è identico a quello precedentemente descritto per il paracetamolo, sostenendo l’ipotesi che il metabolita epatico contribuisce all’attività analgesica del paracetamolo tramite l’attivazione delle vie bulbo-spinali.

Un altro studio recente spiega come AM404 potrebbe anche indurre analgesia inibendo i canali del calcio di tipo T Ca(v)3.2, come accade anche per altri lipoaminoacidi.

L’interazione con il sistema degli endocannabinoidi potrebbe giustificare entrambi gli effetti, analgesico ed antipiretico, del paracetamolo. Inoltre, il consumo di AA, coniugati con p-AP per formare il metabolita AM404, riduce la sua disponibilità per la produzione dei mediatori dell’infiammazione, che spiega perché il paracetamolo riduce la concentrazione di prostaglandine a livello cerebrale.

Per quanto riguarda la relazione tra l’assorbimento del paracetamolo e il suo effetto analgesico, ci sono delle difficoltà nell’interpretazione delle risposte analgesica ed antipiretica che si osservano dopo la sua somministrazione, come se queste risposte non fossero direttamente correlate alla concentrazione plasmatica, ma piuttosto a quelle osservate a livello “compartimentale”, il quale non ha concentrazioni reali misurabili, tuttavia esse sono approssimativamente equivalenti a quelle presenti nel fluido cerebrospinale. La concentrazione compartimentale target di 5 mg/l per la febbre e 10 mg/l per il dolore non sembra irragionevole sulla base della letteratura corrente.

Quindi, sebbene il tempo per raggiungere la concentrazione terapeutica nel compartimento specifico può riflettere quello per la concentrazione plasmatica, esso è soggetto, inizialmente, ad un ritardo, e la sua concentrazione massima è più bassa della concentrazione plasmatica massima dopo una singola dose. Questo ritardo, che può essere quantificato in circa un’ora per il paracetamolo, dipende dalla taglia corporea, espressa in peso corporeo, ed è minore nei soggetti più piccoli.

Per accelerare l’inizio dell’effetto, la velocità può essere aumentata dalla somministrazione di una dose iniziale alta oppure aumentando le caratteristiche di assorbimento. L’assorbimento può essere modificato tramite la formulazione e in questo modo un aumento del tasso di assorbimento potrebbe anche incrementare l’inizio dell’azione farmacologica. Infatti mentre una formulazione intravenosa raggiunge direttamente il compartimento centrale, le capsule e le compresse devono prima essere disintegrate e poi dissolte, introducendo così un ritardo ancor prima che avvenga l’assorbimento duodenale.

Le formulazioni orosolubili hanno il vantaggio di andare incontro a rapida disintegrazione e dissoluzione, che consente un assorbimento più rapido rispetto alle normali formulazioni orali, garantendo quindi un inizio più rapido del meccanismo d’azione.

L’assorbimento del paracetamolo è anche correlato alla particolare capacità di dissociazione del prodotto. Paracetamolo ha pKa di 9.5 e nell’ambiente alcalino duodenale esso è in gran parte non-ionizzato. Di conseguenza, l’assorbimento della forma non ionizzata dal duodeno al sistema circolatorio avviene in modo molto rapido: il tempo di dimezzamento (T1/2) è stato stimato in 6.8 minuti in soggetti adulti volontari. D’altro canto, l’assorbimento del paracetamolo nello stomaco è minimo, ed in questo caso il solo fattore limitante è lo svuotamento dello stomaco nel duodeno, e/o la presenza di cibo, che può rallentare l’assorbimento.

Una volta assorbito, il 90% del paracetamolo è metabolizzato mediante glucuroconiugazione o solfatazione. Nel fegato si combina rapidamente con il glutatione per formare un complesso non tossico che viene eliminato con le urine. Nel caso di sovradosaggio, se le riserve di glutatione sono esaurite, il danno epatico non è causato dal paracetamolo direttamente, ma dal suo metabolita tossico N-acetil-p-benzochinoneimina (NAPQI).

Per superare questo rischio, in caso di sovradosaggio, è necessario somministrare N-acetilcisteina, una sostanza che ripristina le riserve epatiche di glutatione. L’uso di N-acetilcisteina riduce drasticamente la tossicità epatica quando somministrata 8-10 ore dopo un sovradosaggio di paracetamolo. La dose di N-acetilcisteina suggerita è di 150 mg/Kg nella prima ora e 50 mg/Kg nelle 4 ore successive.

La tossicità del paracetamolo può essere dovuta ad un singolo sovradosaggio o dall’assunzione ripetuta di dosi eccessive. La dose giornaliera terapeutica raccomandata per il paracetamolo è di 4 gr negli adulti (3 gr in Italia, solo per la formulazione orale); una dose singola di oltre 7,5 gr è considerata potenzialmente tossica.

Poiché l’utilizzo di analgesici è molto comune, è molto importante considerare anche piccoli incrementi nel rischio relativo alla disfunzione renale. Come precedentemente pubblicato in letteratura, lo studio di Rexrode fornisce la prova rassicurante dell’assenza apparente di una stretta relazione tra uso cronico di analgesici e la disfunzione renale cronica in un’ampia coorte di soggetti studiati. Le stesse conclusioni sono state raggiunte in un altro studio recente che dimostra come l’uso cronico di paracetamolo non sia associato all’insufficienza renale, neanche nei soggetti che utilizzano il medicinale da più di 30 giorni a partire dalla data di monitoraggio, o in coloro che hanno assunto una dose totale annua di paracetamolo di oltre 1 Kg, che corrisponde alla dose giornaliera di 3 gr al giorno per tutto l’anno. Per quanto concerne il rischio di sanguinamento gastrointestinale, lo studio di Lewis et al conferma la sicurezza del paracetamolo. In assenza di farmaci antinfiammatori non-steroidei non-aspirina (FANS) non vi è evidenza di rischio di sanguinamento dalla porzione alta del tratto gastrointestinale per nessuna dose di paracetamolo utilizzata.

Il paracetamolo rappresenta quindi un’alternativa sicura ai FANS, anche dal punto di vista del rischio cardiovascolare, come confermato da uno studio che ha coinvolto un totale di 2754 pazienti trattati con paracetamolo. La pressione del sangue è stata vista aumentare in modo statisticamente non significativo (sistolica +1.6 mmHg, diastolica +0.5 mmHg) durante il trattamento con paracetamolo nel gruppo in cui il trattamento antiipertensivo è rimasto invariato. Gli autori concludono che non è stata osservata alcuna evidenza in grado di confermare l’ipotesi che il trattamento con paracetamolo potesse causare un importante aumento della pressione sanguigna in una popolazione di pazienti in trattamento per ipertensione arteriosa.

Il paracetamolo è generalmente raccomandato anche quando i farmaci analgesici devono essere assunti in concomitanza di un trattamento con anticoagulanti orali (TAO), poiché non ha un effetto diretto significativo sull’emostasi: l’utilizzo di paracetamolo con TAO, anche per lunghi periodi, non causa alcun cambiamento clinico rilevante dell’INR.

In fine, il paracetamolo è considerato anche l’analgesico e l’antipiretico preferenziale in ambito pediatrico, poiché non presenta alcun effetto collaterale tipico degli oppioidi.

Uno sguardo alla codeina e ai suoi metaboliti

La codina è un oppioide debole con biodisponibilità approssimativamente del 30-40% dopo somministrazione orale. Per esercitare azione analgesica deve essere metabolizzata in parte in morfina e nei suoi metaboliti (morfina-3-glucuronide e morfina-6-glucuronide), ed in parte nei metaboliti della codeina: rocodeina (NORC) r codeina-6-glucuronide (C-6-G). Questo processo dipende dall’attività dei citocromi CYP2D6 e CYP3A4, appartenenti alla larga famiglia dei CYP450.

In volontari sani la codeina è metabolizzata a C-6-G (81.0 ± 9.3%), NORC (2.16 ± 1.44%), morfina (0.50 ± 0.39%), morfina-3-glucuronide (M-3-G) (2.10 ± 1.24%), morfina-6-glucuronide (M-6-G) (0.80 ± 0.63%) e normorfina (2.44 ± 2.42%).

L’effetto analgesico della codeina è circa 1/10 di quello della morfina, sebbene recenti studi hanno dimostrato che la analgesia indotta dalla codeina dipende, oltre che dall’azione della morfina prodotta dal metabolismo attraverso il CYP2D6, anche dalla codeina stessa e dai suoi metaboliti, come la C-6-G e NORC, i quali contribuiscono direttamente all’analgesia indotta dagli oppioidi.

Lotsch et al hanno esteso lo studio alla valutazione del contributo della codeina e dei suoi metaboliti sull’effetto analgesico, senza considerare la O-demetilazione della codeina in morfina, dopo aver riportato che la codeina ha tempo di dimezzamento di 1.47 ± 0.32 ore, che C-6-G ha tempo di dimezzamento di 2.75 ± 0.79 ore e che l’AUC plasmatico di C-6-G è circa dieci volte più grande di quello della codeina. Gli autori concludono che la morfina formatasi per mezzo del CYP2D6 non può spiegare appieno gli effetti della codeina sul sistema nervoso centrale (CNS) e che C-6-G è la frazione attiva che più probabilmente fornisce un supporto all’attività analgesica, con possibile contributo anche del NORC.

Nonostante rappresenta solo il 2-5% di tutti gli enzimi epatici della famiglia P450, il CYP2D6 è responsabile del metabolismo del 25% ti tutti i farmaci usati nella pratica clinica, per cui il polimorfismo di questo citocromo, responsabile del metabolismo della codeina e della formazione dei suoi metaboliti, può influenzare l’analgesia indotta da questo farmaco.

La variabilità genetica nell’espressione di questi citocromi indica che i pazienti potrebbero essere divisi in metabolizzatori lenti, medi, normali ed ultrarapidi, con significativa variazione in termini di analgesia e di effetti collaterali. Circa il 10% della popolazione caucasica (uno ogni dieci pazienti trattati) può far parte della categoria dei metabolizzatori lenti, per cui, in questi pazienti, la codeina ha una ridotta azione analgesica. Al contrario, i metabolizzatori rapidi convertono rapidamente la codeina in morfina e negli altri metaboliti, risultando più esposti al rischio di effetti collaterali.

Lo studio di Kirchheiner et al sulla farmacocinetica della codeina e della morfina, nei metabolizzatori ultrarapidi, caratterizzati da una duplicazione del gene che codifica per CYP2D6, ha dimostrato un incremento di 1.5 nell’esposizione ai metaboliti della morfina rispetto ai metabolizzatori normali: in altre parole, per un metabolizzatore rapido (3% della popolazione caucasica) 30 mg di codeina hanno lo stesso effetto di 45 mg di codeina nei metabolizzatori normali (50% della popolazione caucasica).

Le nuove tecniche diagnostiche ora disponibili, più semplici e più sicure, dovrebbero consentire una rapida diagnosi delle varianti metaboliche. Quindi, una volta noto il genotipo ed il fenotipo del paziente, esso può essere usato come guida per stabilire la giusta dose di codeina, così come pure il genotipo del CYP può aiutare ad identificare il farmaco più adatto per ogni singolo paziente.

Come tutti i farmaci che vengono direttamente metabolizzati dal CYP450 (oppioidi, codeina, tramadolo, buprenorfina, ossicodone, fentanil, metadone), la co-somministrazione di codeina e altri farmaci che inducono o inibiscono il CYP2D6 e CYP3A4, può causare interazione farmacologica ed alterare la risposta al farmaco.

Data la preoccupazione che la variabilità del CYP2D6 crea, nell’Ottobre 2012 la European Medicines Agency (EMA) ha varato una procedura di valutazione per il rapporto rischio/beneficio dei prodotti contenenti codeina che vengono utilizzati per la gestione del dolore in ambito pediatrico, sulla base di dati di letteratura che riportavano, tra il 2009 ed il 2012, tre casi di decesso per depressione respiratoria in bambini tra 2 e 5 anni, con metabolismo ultrarapido del CYP2D6, ai quali era stata somministrata codeina dopo intervento di tonsillectomia e/o adenoidectomia per OSAS. Nonostante siano state somministrate dosi terapeutiche, la combinazione di un profilo metabolico ultrarapido e di OSAS è stato decisivo, soprattutto considerando che nell’immediato periodo post-operatorio le condizioni respiratorie possono momentaneamente aggravarsi a causa della procedura chirurgica che può comportare l’insorgenza di edema della mucosa del tratto respiratorio superiore.

A Luglio 2013, terminata la procedura di valutazione, l’EMA ha confermato il profilo favorevole del rapporto rischio/beneficio della codeina nei bambini sopra 12 anni di età, e raccomanda una serie di misure necessarie per garantire un profilo di sicurezza migliore dei medicinali contenenti codeina; in particolare sottolineano la controindicazione all’uso di codeina nei pazienti sotto 12 anni e nei pazienti tra 0 e 18 anni che si sottopongono ad intervento di adenotonisllectomia per OSAS e che quindi hanno una funzione respiratoria compromessa, con particolare raccomandazione a non utilizzare codeina in bambini tra 12 e 18 anni. Infine, una limitazione introdotta riguarda il numero di giorni di terapia, che è particolarmente importante nei paesi europei, nei quali i prodotti contenenti codeina possono essere acquistati senza prescrizione medica e sono rivolti anche ai pazienti tra 12 e 18 anni di età. Nello specifico, per evitare il rischio di abuso, è stato imposto che i prodotti contenenti codeina non possono essere assunti per più di tre giorni senza prescrizione medica. In Italia questo non è accaduto perché questo tipo di farmaci possono essere acquistati soltanto con la prescrizione medica e sotto il diretto controllo del medico. Le raccomandazioni EMA sono state successivamente assunte dagli Stati Membri della comunità europea, i quali hanno aggiornato le indicazioni per l’assunzione dei medicinali contenenti codeina coinvolti nella procedura di valutazione.

Razionale sull’associazione codeina-paracetamolo

Il razionale clinico per l’associazione analgesica è basato sull’evidenza che l’effetto analgesico ottenuto è significativamente superiore a quello che si ottiene con un singolo farmaco, ad esempio potrebbe esserci un’azione sinergica con netto incremento del sollievo dal dolore.

Nel caso dell’associazione codeina-paracetamolo, gli studi a riguardo hanno dimostrato che l’addizione della codeina al paracetamolo provoca un netto incremento dell’azione analgesica, con una ovvia e statisticamente significativa riduzione nel numero di necessitanti trattamento (NNT) che va da 5, come media per il paracetamolo, a 2.3-3.1 per la combinazione codeina-paracetamolo. Inoltre questo incremento dell’attività analgesica del paracetamolo non inficia la sua eccellente tollerabilità.

La combinazione tra analgesici differenti diventa quindi un’opzione importante nella pratica clinica, poiché è capace sia di controllare un gran numero di componenti del dolore e di aumentare la tollerabilità ai farmaci, che garantisce un’adeguata efficacia analgesica a basse dosi, ottenute poi dai singoli componenti. Nella combinazione paracetamolo-codeina i parametri farmacodinamici dei due farmaci sono molto simili per cui la loro azione è sincrona ed ha la stessa durata garantendo in questo modo la massima sinergia.

Associare il paracetamolo con altri analgesici, in particolare con la codeina, trova il suo razionale nell’azione sinergica delle due sostanze, con lo scopo di implementare l’effetto analgesico e minimizzare gli effetti collaterali, riducendo la dose dei singoli componenti. Comunque, un punto che rimane controverso è la dose ottimale delle due molecole quando vengono somministrate in associazione. Considerando solo il paracetamolo, esiste una correlazione lineare tra la concentrazione plasmatica e la dose somministrata secondo peso corporeo espresso in Kg, e una dose di almeno 15 mg/kg è necessaria per raggiungere il livello terapeutico del paracetamolo. La soglia di concentrazione plasmatica richiesta per raggiungere un’efficace azione analgesica è stata stimata essere approssimativamente di 66 mol/L, quindi la dose ottimale in un adulto di 60-70 Kg di peso corporeo è all’incirca 1000 mg.

In un recente studio clinico randomizzato, in oltre 500 pazienti con dolore post-trattamento odontoiatrico, la dose di 1000 mg di paracetamolo è risultata statisticamente più efficace nel management del dolore rispetto a 650 mg. Per quanto concerne gli effetti collaterali, non c’è differenza significativa tra i due gruppi trattati con paracetamolo e con placebo. Qualche piccola differenza nella posologia del paracetamolo può essere decisiva. Nello specifico, ridurre la dose di 1000 mg, quando utilizzato da solo, può causare una diminuzione dell’efficacia analgesica.

In relazione alla dose ottimale di paracetamolo quando è in associazione con la codeina, considerando l’azione sinergica, la dose di 500 mg può essere ritenuta un’ottima dose nell’adulto, corrispondendo a 7 mg/Kg. Nel caso della codeina in associazione col paracetamolo, la dose singola ottimale è stimata essere 30 mg. Questa combinazione, quindi, crea il migliore effetto possibile legato alla sinergia dei farmaci, riducendo le dosi a livelli che, da soli, non sarebbero stati sufficienti a gestire il dolore.

Un’ulteriore riduzione della dose di paracetamolo in associazione con altri farmaci, come viene attualmente suggerito negli Stati Uniti, con la raccomandazione di ridurre la dose di paracetamolo nelle associazioni a 325 mg, può portare ad una diminuzione dell’effetto analgesico senza alcun beneficio diretto, a parte quello di evitare i casi di sovradosaggio che potrebbero avvenire a causa dell’ utilizzo concomitante ed inappropriato di molteplici prodotti contenenti paracetamolo, che è una pratica molto comune negli USA, fornendo la più alta disponibilità di vendita libera di paracetamolo con poca chiarezza nelle etichette di questo tipo di farmaci. Negli stati uniti gli episodi di sovradosaggio sono molto comuni, proprio perché la maggior parte dei farmaci da banco contiene paracetamolo (farmaci per la tosse, cistite, dolore di varia origine, febbre, etc). E’altrettanto comune l’associazione casuale, da parte dei pazienti, di farmaci contenenti paracetamolo con farmaci prescritti dal medico, contenenti anch’essi paracetamolo, senza rendersene conto, a causa della scarsa chiarezza dovuta alle abbreviazioni che spesso vengono utilizzate nelle etichette dei farmaci (per esempio scrivono APAP al posto di acetaminofene) per indicare le sostanze contenute. La co-somministrazione di diversi farmaci contenenti paracetamolo può causare un effetto da accumulo pericoloso dovuto all’eccessiva dose assunta. A Gennaio 2011 la Food and Drug Administration (FDA) ha quindi chiesto alle case farmaceutiche la restrizione ad un massimo di 325 mg di paracetamolo nelle associazioni contenenti oppioidi sulle prescrizioni, entro tre anni. Molte delle associazioni contenenti più di 325 mg di paracetamolo sono state tolte dal commercio, tuttavia nel 2014, al raggiungimento del termine di scadenza, la FDA ha pubblicato una circolare con la quale esortava i medici a smettere di prescrivere combinazioni contenenti più di 325 mg di paracetamolo, prima che le aziende ritirassero dal commercio tutti i prodotti non corretti.

La situazione europea è molto diversa, al punto che la EMA e l’AIFA non hanno ritenuto necessario adottare la stesse misure preventive per il commercio europeo.

La differenza nei confronti del paracetamolo, tra l’europa e l’america, è stata anche sottolineata in un recente sondaggio francese circa la conoscenza e la corretta applicazione delle raccomandazioni sul dolore neuropatico, pubblicata nel 2010 dalla Società Francese di Ricerca sul Dolore e Trattamento (SFEDT). Più del 50% di 319 professionisti francesi che hanno partecipato al sondaggio erano a conoscenza delle raccomandazioni ed in caso di dolore neuropatico erano in grado di gestire il paziente, in accordo con le linee guida della SFETD. Inoltre, nei pazienti con diagnosi di dolore non-neuropatico, nel 77,7% dei casi i suddetti professionisti sceglievano l’associazione codeina-paracetamolo, a conferma dell’utilità di questa associazione nel trattamento del dolore non neuropatico.

Associazione codeina – paracetamolo nella pratica clinica

L’associazione tra farmaci appartenenti a classi differenti (un analgesico centrale non antiinfiammatorio e un oppioide), caratterizzati da un meccanismo d’azione differente, può offrire l’opportunità di ottimizzare l’efficacia e la tollerabilità utilizzando basse dosi di ognuno dei farmaci ed ottenendo lo stesso grado di alleviamento del dolore.

Nell’aggiornamento del 2009 di un precedente studio Cochrane pubblicato nel 2000, Toms et al hanno valutato l’efficacia e la sicurezza del paracetamolo associato alla codeina. L’associazione offriva alti livelli di alleviamento del dolore in almeno il 50% dei pazienti con dolore post-operatorio da moderato a severo, rispetto a circa il 20% dei pazienti ai quali era stato somministrato placebo. Inoltre, l’utilizzo dell’associazione dei due farmaci aumentava la durata dell’analgesia di circa un’ora in più rispetto a quella prodotta dal solo paracetamolo.

In uno studio recente, l’associazione codeina-paracetamolo è stata considerata efficace nel trattamento di vari tipi di dolore, grazie all’azione sinergica delle due molecole. Sebbene le evidenze scientifiche non posso considerarsi ancora concluse, a causa della non uniformità dei trials, alcuni dei quali particolarmente vecchi, gli autori sembrano comunque concludere che l’associazione codeina-paracetamolo non sia inferiore rispetto ai FANS nel trattamento dei diversi tipi di dolore. Loro dichiarano anche che i FANS hanno un’alta incidenza di effetti collaterali potenzialmente dannosi, e suggeriscono l’utilizzo di questa associazione nel management del dolore da moderato a severo, specialmente nei pazienti anziani, in quelli con alto rischio cardiovascolare o in quelli in prevenzione primaria o secondaria per l’infarto o per la sindrome coronarica acuta.

Un altro studio recente analizza gli effetti dell’intero programma di riabilitazione eseguito su 44 pazienti con osteoartrite, in attesa di sostituzione totale dell’articolazione. L’aggiunta del paracetamolo al programma di riabilitazione alla dose massima giornaliera di 3 gr/die ha ridotto statisticamente l’intensità del dolore. In oltre, in caso di fallimento del trattamento con solo paracetamolo, gli autori suggerivano di utilizzare l’associazione paracetamolo-codeina alla dose di 500/30 mg, e questo trattamento è risultato essere particolarmente efficace rispetto a quello con solo paracetamolo.

Un altro gruppo di pazienti particolarmente complessi è quello dei politraumatizzati, nei quali è fondamentale trattare in modo appropriato sia il dolore cronico che quello acuto. L’associazione codeina-paracetamolo è stata vista essere una valida alternativa ai FANS, come il Ketorolac, specialmente nei pazienti con emorragia documentata o con rischio emorragico elevato. Infatti, anche se FANS sono i farmaci più frequentemente utilizzati in questi pazienti, il loro utilizzo può associarsi con un aumento del rischio di emorragia. La Italian Intersociety Raccomandation, per quanto riguarda il management del dolore nelle emergenze, suggerisce l’utilizzo del paracetamolo per le sue proprietà da oppioide moderato e per i minori effetto collaterali legati agli oppioidi. L’associazione codeina-paracetamolo 500/30 mg, ripetibile ogni 6 ore, è suggerita per il trattamento del dolore moderato (scala numerica 4-6).

Un recente studio a doppio cieco ha valutato una coorte di oltre 170 pazienti con dolore all’arto post-traumatico, dimessi dal reparto di emergenza, randomizzati per essere trattati con idrocodone-paracetamolo 5/500 mg o con codeina-paracetamolo 30/300 mg. Gli scopi dello studio riguardavano l’ottenimento di un miglioramento del dolore due ore dopo l’assunzione dei due medicinali, la riduzione degli effetti collaterali e il grado della soddisfazione del paziente. Entrambe le associazioni riducevano il dolore del 50%. L’associazione idrocodone-paracetamolo non ha dimostrato una superiorità statisticamente significativa nel controllo del dolore, né un aumento della soddisfazione dei pazienti, con riscontro di effetti collaterali simili in entrambi i gruppi. Gli autori concludono che questi risultati possono incoraggiare i medici a dare più considerazione all’utilizzo di codeina-paracetamolo nei pazienti con dolore acuto.

Conclusioni

Ad oltre un secolo dalla sua scoperta il paracetamolo rimane il farmaco analgesico più ampiamente utilizzato. Nonostante la sua lunga storia, il suo effetto analgesico ed antipiretico, così come i suoi effetti secondari, rappresenta ancora l’oggetto di un gran numero di pubblicazioni, poiché  il meccanismo responsabile di questi effetti non è ancora completamente noto.

Recenti studi hanno rivelato un nuovo approccio al paracetamolo: un pro-farmaco che necessita di essere biotrasformato per esercitare il suo effetto analgesico. Differenti sistemi neurofisiologici sembrano coinvolti nel meccanismo d’azione del paracetamolo, da sistema serotoninergico a quello oppioidergico, nonché a quelli che possiamo aggiungere sulla base delle scoperte recenti, ovvero il sistema cannabinoidergico e vanillinodergico. Il paracetamolo è raccomandato come l’analgesico di prima scelta in molteplici condizioni, poiché considerato sicuro ed efficace per il management del dolore mite e poiché può essere utilizzato per un lungo periodo di tempo, anche in pazienti anziani, in quelli in cui è noto il rischio FANS

E’stato anche scoperto che nei casi di analgesia inadeguata con il solo paracetamolo, può essere utile l’uso delle formulazioni costituite da un’associazione con un oppioide medio come la codeina. Questa associazione, grazie all’azione sinergica dei singoli principi attivi, incrementa significativamente l’effetto analgesico, senza aumentare gli effetti collaterali, e la facilità con cui può essere adoperata fa di essa un’opzione valida per il trattamento domiciliare del dolore post-traumatico o di altra natura sia acuto che cronico.

Recenti progressi scientifici portano a suddividere i pazienti sulla base della loro capacità di metabolizzare la codeina, portando alla luce lo specifico ruolo analgesico dei metaboliti di questo farmaco, non considerando più solamente la parte che viene trasformata in morfina.

Quindi, una dose fissa di associazione analgesica, in questo caso di paracetamolo/codeina, può offrire un vantaggio palese in differenti tipi di pazienti ed in diversi ambiti clinici, quando vengono scelte molecole con meccanismo d’azione complementare, quando le dosi appropriate dei singoli componenti vengono identificate, con lo scopo di limitare gli effetti collaterali, semplificare il regime terapeutico ed implementare la compliance del paziente.

Importanza per la Medicina Generale

In Italia, dai dati disponibili, si evidenzia ancora una grande variabilità nella cura dei pazienti con dolore. La possibilità di fruire di cure antalgiche appropriate e condivise, in particolare per il dolore cronico, è un traguardo ancora lontano da raggiungere. Nonostante la Legge 38/2010, è l’impegno culturale ed organizzativo gestionale di varie istituzioni, non esiste ancora la garanzia di una reale corretta e appropriata continuità di cura per i malati. Questo aggiornamento ci chiarisce i recenti progressi sul razionale di questa nota combinazione farmacologica.

Commenti del revisore

L’obiettivo di questo lavoro è, alla luce delle nuove conoscenze scientifiche,  fornire le informazioni per poter utilizzare al meglio una combinazione tra analgesici differenti (Paracetamolo Codeina). Questa terapia combinata è capace,  di garantire un’adeguata efficacia analgesica a basse dosi,  di controllare un gran numero di componenti del dolore, di aumentare la tollerabilità ai farmaci, e fornire ai medici un valido aiuto pratico sul corretto uso del farmaco.

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