Home Letteratura Area Dolore – Cure Palliative Paracetamolo: non cosi sicuro come pensiamo? Una revisione sistematica di studi osservazionali

Paracetamolo: non cosi sicuro come pensiamo? Una revisione sistematica di studi osservazionali

Numero 94. Marzo 2015
18 minuti di lettura
0
25
Titolo Originale: Paracetamol: not as safe as we thought? A systematic literature review of observational studies
Autori: Emmert Roberts, Vanessa Delgado Nunes, Sara Buckner, Susan Latchem, Margaret Constanti, Paul Miller, Michael Doherty, Weiya Zhang, Fraser Birrell, Mark Porcheret, Krysia Dziedzic, Ian Bernstein, Elspeth Wise, Philip G Conaghan - Leeds Institute of Rheumatic and Musculoskeletal Medicine, Chapel Allerton Hospital, Leeds LS7 4SA, UK
Rivista e Riferimenti di pubblicazione: Annals of the Rheumatic Diseases 2015;0:1–8
Recensione a cura di: Pierangelo Lora Aprile

INTRODUZIONE

Il paracetamolo è il farmaco analgesico da banco e su prescrizione più utilizzato in tutto il mondo. Rappresenta la prima scelta per la scala del dolore OMS ed è attualmente raccomandato come prima linea da una varietà di linee guida internazionali, per una moltitudine di condizioni dolorose acute e croniche. È generalmente considerato più sicuro di altri analgesici comunemente usati come i FANS o gli oppiacei. In assenza di dati recenti sui possibili rischi correlati all’utilizzo di paracetamolo, obiettivo di questo lavoro è stato di condurre una revisione sistematica degli studi che hanno valutato l’associazione tra paracetamolo e principali eventi avversi (EA) nella popolazione generale adulta.

METODI

Fonte dei dati e selezione degli studi

È stata effettuata una ricerca su Medline ed Embase degli studi in lingua inglese pubblicati dalla nascita del database, fino al 7 maggio 2013. La ricerca è stata limitata ad identificare solo gli studi osservazionali. Gli studi erano eleggibili solo se: la popolazione in studio era composta da adulti di età>18 anni e lo studio ha esaminato una o più delle reazioni avverse di interesse, a seguito dell’assunzione di paracetamolo per via orale alle dosi terapeutiche standard di 0,5-1 g ogni 4-6 h, fino ad un massimo di 4 g/die.

Outcomes

I principali outcomes studiati sono stati i decessi per tutte le cause, eventi avversi cardiovascolari (CV) (in particolare l’incidenza di infarto del miocardio, eventi cerebrovascolari e ipertensione), gastrointestinali (GI) (in particolare incidenza di emorragia gastrointestinale) ed eventi renali (in particolare la riduzione della velocità di filtrazione glomerulare (eGFR), aumenti della concentrazione di creatinina sierica e la necessità di una terapia di sostituzione renale).

La qualità degli studi è stata valutata utilizzando la classificazione “GRADE” (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation).

RISULTATI

Il processo di ricerca ha identificato 1.888 studi. Solo otto hanno soddisfatto i criteri di inclusione, tutti erano studi di coorte. La qualità delle evidenze è risultata variabile, ed è stata classificata come bassa o molto bassa in tutti i casi.

Uno studio ha riportato un aumento dose-risposta del tasso relativo di mortalità, e uno ha riportato un rapporto standardizzato di mortalità significativamente aumentato per i pazienti che avevano ricevuto una prescrizione di paracetamolo rispetto a quelli senza prescrizione di paracetamolo.

Uno studio ha riportato un aumento dose-risposta del rischio di eventi avversi cardiovascolari; uno studio ha riportato un aumento dose-risposta del tasso relativo di nuovi casi di infarto del miocardio e ictus; e due studi hanno riportato un aumento dose-risposta nel rischio relativo di nuovi casi di ipertensione per quei pazienti che assumevano paracetamolo rispetto a quelli che non lo assumevano.

Uno studio ha riportato un aumento dose-risposta del tasso relativo di eventi avversi del tratto gastrointestinale superiore (ulcera gastroduodenale e complicazioni come emorragie del tratto gastrointestinale superiore) per quei pazienti con prescrizione di paracetamolo rispetto a quelli senza prescrizione.

Quattro studi hanno riportato eventi avversi renali, tre dei quali hanno dimostrato una relazione dose-risposta. Uno studio non ha riportato alcuna relazione dose-risposta dei tassi di progressione stimati di malattia renale cronica e nessuna differenza nel tempo di terapia sostitutiva renale tra coloro che assumevano paracetamolo e quelli che non assumevano paracetamolo.

DISCUSSIONE

I principali limiti di questa review sono il basso numero di studi e la bassa qualità delle evidenze disponibili. Cinque di questi studi sono stati condotti su personale medico-infermieristico, e possono limitare la generalizzabilità dei dati alla popolazione generale.

Anche se la dimensione del campione della maggior parte degli studi inclusi era ampio, e gli schemi posologici riportati erano coerenti con i moderni regimi di dosaggio, il ricorso all’uso di farmaci è stato auto-riferito con un potenziale confondente importante.

Quattro studi non hanno aggiustato i dati per l’uso concomitante di FANS, è quindi possibile che i pazienti ricevevano paracetamolo in quanto considerato alternativa “sicura” rispetto ai FANS, creando così un pregiudizio di assegnazione ad un gruppo preselezionato di pazienti con elevato rischio di eventi avversi.

L’indicazione e la scelta del trattamento analgesico possono inoltre essere correlati alla condizione di rischio del paziente, causando uno squilibrio tra i gruppi paracetamolo e non-paracetamolo, che potrebbe condurre a risultati distorti.

Sei studi hanno riportato l’utilizzo di farmaci auto-riferito, e due studi hanno utilizzato solo i dati delle prescrizioni di paracetamolo. Entrambi questi metodi possono stimare in modo impreciso la vera quantità di paracetamolo assunta dalla coorte studiata. Un’ulteriore limite della review è dato dalle varie definizioni di regime posologico di paracetamolo riportato negli studi.
I medici devono essere consapevoli delle risposte individuali dei pazienti al paracetamolo e della tossicità osservata con dosi regolari e aumentate rispetto agli standard. Dato il suo elevato utilizzo e disponibilità come analgesico da banco, una revisione sistematica di efficacia e tollerabilità del paracetamolo è raccomandata.

RILEVANZA PER LA MEDICINA GENERALE

Dalle ricerche condotte nell’ambito della Medicina Generale Italiana il paracetamolo, utilizzato come antalgico alla dose di 1000 mg nella terapia del dolore cronico,  risulta assai meno prescritto rispetto ad altri Paesi Europei (dati di Health Search circa il 6%), mentre al contrario sono molto prescritti i farmaci antinfiammatori.

L’evidenza della efficacia e del profilo di sicurezza di paracetamolo ha sempre fatto rilevare questo dato come una criticità da superare promuovendone l’uso. La revisione di Roberts non può che suscitare stupore prima e allarme poi soprattutto perché demolisce una radicata convinzione nei medici di medicina generale.  E’ dunque molto rilevante capire molto bene la portata di questa revisione prima di raccomandare un cambio di comportamento prescrittivo, quando ve ne sia indicazione,  a favore dei farmaci antinfiammatori e/o degli oppiacei.

COMMENTO DEI REVISORI

Mi sono avvalso della consulenza del Dr. Alessandro Battaggia, esperto in critical appraisal, che ringrazio per la collaborazione, per comprendere i punti di forza e di debolezza di questa review.

Una valutazione approssimativa tramite la check-list di Amstar dimostra  il soddisfacimento di 5 item su 11 che catalogano la metanalisi fra quelle di qualità mediocre.

I cinque punti a favore sono: l’aver  presentato un elenco di studi inclusi ed esclusi, l’esposizione in dettaglio dei dati degli studi inclusi, l’aver utilizzato tecniche formali per misurarne la qualità, la discussione del problema qualità, la dichiarazione di conflitti di interesse.

Tuttavia emergono dubbi sulla correttezza degli stessi metodi con cui gli autori hanno giudicato la qualità degli studi, in quanto viene esplicitamente dichiarato nella metanalisi che la tipologia osservazionale dei disegni già rappresentava “per se “ un criterio sufficiente a definire le evidenze ad alto rischio di bias. Tuttavia il metodo GRADE (utilizzato dagli autori per la valutazione della qualità delle ricerche ) non esplicita  in realtà  una posizione così rigida in quanto la qualità di uno studio osservazionale dipende  anche da aspetti di metodo indipendenti dalla natura del disegno.

I punti a sfavore sono: l’assenza di un protocollo pre-pubblicato, la selezione dei trial eseguita in doppio ma con metodi discutibili,  l’esplorazione di due soli database,  la scelta di articoli in sola lingua inglese,  l’impossibilità di stabilire ad una semplice lettura del testo se siano state utilizzate tecniche statistiche corrette tali da rispettare gli aggiustamenti per confounders, il mancato utilizzo di tecniche per indagare la presenza di publication bias.Il publication bias è rappresentato dalla tendenza degli autori, degli editori e ovviamente degli sponsor di pubblicare in via preferenziale studi con risultati caratterizzati da direzione e/o intensità dei risultati a favore dell’ipotesi che ha giustificato la programmazione della ricerca. Il publication bias può essere indagato con opportune tecniche statistiche, la cui adozione (o almeno la discussione dei motivi per cui queste tecniche non sono state adottate) rappresenta per  una metanalisi un importante elemento di validità.

In ogni caso le “evidenze” ricavate da Roberts sono state dichiarate tutte “ad elevato rischio di bias” tanto che gli stessi autori del review raccomandano di prendere con cautela i risultati dello studio e concludono raccomandando l’esecuzione di altre revisioni finalizzate a valutare in modo sistematico il profilo di sicurezza del paracetamolo nelle singole condizioni cliniche.

Ad una osservazione poi da Medico di Medicina Generale, nel mondo “reale” è necessario tenere conto della assunzione contemporanea di FANS, di analgesici OTC e dell’esposizione pregressa  a FANS, che sappiamo per certo essere un fattore di rischio per eventi CV, GI e renali.

Ancora. In studi che valutano la mortalita’ in pazienti affetti da patologie croniche, i soggetti già più gravi in condizioni basali potrebbero essere caratterizzati “per se”  da una maggior probabilità di essere trattati con paracetamolo. In questo caso infatti  il farmaco potrebbe essere stato preferito in seguito all’ esistenza di condizioni di gravità clinica tali da controindicare  l’ uso di altri trattamenti. E’ evidente che  in situazioni come questa è la gravità clinica della malattia (con le possibili conseguenze fatali) a condizionare  l’esposizione al paracetamolo e non l’esposizione a paracetamolo a condizionare la gravità della malattia.

Questo problema (“reverse causation bias”) è  abbastanza comune nell’ interpretazione dei risultati della letteratura osservazionale, e dovrebbe essere affrontato dalle singole ricerche utilizzando tecniche adeguate in sede di progetto  e/o di analisi .

Si può concludere -almeno a nostro giudizio- che una attenta lettura di questo articolo non sembra apportare dati sufficienti a  condizionare il cambiamento di una pratica clinica consolidata, tanto più quando in letteratura studi recenti confermano il buon profilo di sicurezza del paracetamolo:

  • il paracetamolo non è associato a un incrementato rischio di ictus e infarto al miocardio, anche in pazienti con un alto rischio di eventi cardiovascolari o quando usato per trattamenti a lungo termine (de Abajo et al. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2014 Nov;23(11):1128-38);
  • il paracetamolo non determina un incremento della pressione, compreso nei pazienti con storia clinica di ipertensione (Dawson et al. J Hypertens. 2013 Jul;31(7):1485-90);
  • l’utilizzo di paracetamolo non è associato ad alcun rischio di sanguinamento gastrointestinale (de Abajo et al. Eur J Clin Pharmacol. 2013 Mar;69(3):691-701.);
  • dosaggi terapeutici di paracetamolo non sono significativamente associati a un declino della velocità di filtrazione glomerulare (Nderitu et al. BMJ Open. 2014 Aug 19;4(8).

La metanalisi in ogni caso lancia un messaggio che non può non essere ripreso con ulteriori approfondimenti, soprattutto per il forte impatto che potrebbe avere sulla pubblica opinione oltre che sui Medici tutti.

[Documento Allegato]
Carica più articoli correlati
Carica ancora in Area Dolore – Cure Palliative

Leggi Anche

L’uso appropriato degli oppioidi nel trattamento della sindrome delle gambe senza riposo refrattaria

Sintesi La sindrome delle gambe senza riposo (RLS) è un disordine distinto, che differisce…