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Ruolo dell’associazione tra Ossicodone e Naloxone nella gestione del dolore cronico, nella stipsi indotta da oppioidi e nella deterrenza dell’abuso

Numero 89. Novembre 2014
35 minuti di lettura
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Titolo Originale: Oxycodone/Naloxone: Role in Chronic Pain Management, Opioid-Induced Constipation, and Abuse Deterrence
Autori: Anne Z. DePriest – Katie Miller USA
Rivista e Riferimenti di pubblicazione: Pain Ther (2014) 3:1-15
Recensione a cura di: Renato Seller.

INTRODUZIONE

Il dolore cronico non oncologico è presente nel 20-40% dei soggetti adulti  e quello oncologico fino al 70% dei pazienti affetti da neoplasie. Gli oppioidi vengono ormai ampiamente utilizzati in entrambe le situazioni nonostante l’assenza di dati inerenti le implicazioni del loro uso a lungo termine nel dolore cronico non oncologico. Gli Stati Uniti, dove gli oppioidi più frequentemente impiegati sono l’ossicodone e l’idrocodone,  si collocano al terzo posto nel mondo per il  consumo di oppioidi pro-capite. Nonostante il crescente utilizzo degli oppioidi, il dolore è ancora frequentemente sottotrattato sia negli Stati Uniti che nel resto del mondo.

L’associazione ossicodone/naloxone (OXN) a rilascio prolungato (PR) è indicata nel trattamento del dolore intenso che richiede il trattamento con oppioidi; il basso dosaggio di naloxone aggiunto all’ossicodone antagonizza i recettori degli oppioidi nel tratto gastrointestinale fornendo sollievo alla costipazione indotta dagli oppioidi. L’associazione ossicodone/naloxone rappresenta il primo preparato dotato di un duplice meccanismo d’azione raggiungendo l’analgesia propria degli oppioidi ed intervenendo sulla causa di fondo della stipsi indotta da oppioidi affrontando quindi in modo proattivo i sintomi della costipazione. L’associazione ossicodone/naloxone il cui uso è  attualmente approvato in 36 paesi venne approvato inizialmente nel 2006 in Germania; negli Stati Uniti è in questo momento in fase di studio da parte della FDA per la sua approvazione. Questa revisione  indaga in merito all’utilità dell’associazione nella gestione del dolore, nel sollievo della stipsi indotta da oppioidi ed alla deterrenza del suo potenziale abuso.


METODI

Questa “review” si basa su una ricerca della letteratura  effettuata su MEDLINE utilizzando il termine “ossicodone e naloxone “ nel dicembre 2013 con 177 risultati.


STIPSI INDOTTA DAGLI OPPIOIDI

Sono ben conosciuti i disturbi gastrointestinali indotti dagli oppioidi quali nausea, vomito e stipsi. La costipazione è causata principalmente dalla stimolazione dei recettori degli oppioidi situati nel tratto gastrointestinale con conseguente rilasciamento del colon e del tenue indotto da meccanismi anticolinergici, diminuzione della motilità e delle secrezioni con conseguente  aumento del  tempo di transito del contenuto gastrointestinale.

Questi fattori concorrono alla genesi della costipazione, del reflusso gastroesofageo,  del gonfiore e dei  crampi addominali, costellazione di sintomi denominata disfunzione intestinale indotta da oppioidi (OIBD: opioid-induced bowel dysfuncton).

La stipsi costituisce l’evento avverso più frequente  degli oppioidi, interessa circa il 40% dei pazienti affetti da dolore non oncologico ed il 70-95% dei pazienti con dolore oncologico. A differenza degli altri effetti collaterali causati dagli  oppioidi, la stipsi non si risolve con l’uso continuativo.  Anche se l’interazione degli oppioidi con il sistema nervoso enterico è la causa principale della genesi della stipsi esistono evidenze di una componente centrale. La somministrazione intraspinale di oppioidi ha infatti dimostrato di ritardare lo svuotamento gastrico  e di prolungare il tempo di transito intestinale ed i dati della ricerca indicano possibili differenze nei meccanismi e nei siti recettoriali all’interno della classe degli oppioidi.  Attualmente non è ben conosciuta l’azione centrale e la funzionalità gastrointestinale viene più strettamente correlata con le concentrazioni degli oppioidi nel sistema nervoso periferico  enterico che nel sistema nervoso  centrale.

La stipsi indotta dagli oppioidi è collegata ad un aumento dei costi sanitari che si aggirano tra i 4.880 ed i  36.152 dollari per paziente, minore produttività lavorativa e riduzione della qualità di vita.  Più della metà dei pazienti riferiscono la costipazione almeno moderatamente fastidiosa . A causa della intollerabilità della stipsi i pazienti modificano od interrompono i trattamenti. Poiché la stipsi si verifica a dosaggi inferiori a quelli richiesti per l’effetto analgesico,  dosaggi ridotti non risolvono la stipsi e non producono una sufficiente analgesia.  Nel complesso la disfunzione intestinale indotta da oppioidi e la stipsi possono essere sottovalutate; adeguati provvedimenti devono essere intrapresi per risolvere questi sintomi  per ottimizzare l’aderenza terapeutica e la gestione del dolore.


TERAPIA DELLA STIPSI INDOTTA DAGLI OPPIOIDI

La prevenzione della stipsi provocata dagli oppioidi è considerata più efficace nei pazienti in terapia cronica. Gli interventi non farmacologici (aumento dell’assunzione di liquidi o di fibre), lassativi, emollienti delle feci utilizzati per la prevenzione o per il trattamento della stipsi non agiscono  adeguatamente nei confronti dei meccanismi patogenetici e non ottengono risultati positivi in molti pazienti. Più della metà dei pazienti trattati con lassativi non raggiungerà alcun risultato. Le linee guida  del dolore oncologico e non oncologico  raccomandano l’assunzione profilattica di lassativi nei pazienti trattati con oppioidi ma attualmente non vi sono evidenze inerenti l’efficacia e la sicurezza di tale assunzione. L’uso prolungato di lassativi può contribuire a causare lesioni tissutali o delle fibre nervose del tratto gastroenterico, carenze vitaminiche o minerali, urolitiasi, insufficienza renale. I farmaci approvati per la terapia della stipsi idiopatica cronica quali la prucalopride e lubiprostone non posseggono dati sufficienti inerenti l’efficacia nella stipsi indotta da oppioidi e necessitano di ulteriori studi.

L’alvimopan ed il metilnaltrexone,  antagonisti recettoriali periferici degli oppioidi vengono impiegati per migliorare gli effetti gastrointestinali degli oppioidi. Entrambi i farmaci antagonizzano i recettori degli oppioidi del tratto gastroenterico ma non quelli del sistema nervoso centrale; il loro effetto finale è una riduzione della disfunzione intestinale indotta dagli oppioidi. Nonostante la loro efficacia, entrambi  i farmaci hanno indicazioni molto specifiche che ne limitano l’impiego.

Il metilnaltrexone è approvato in Canada, Stati Uniti ed Unione Europea nel trattamento della stipsi indotta dagli oppioidi in pazienti con malattia avanzata che ricevono cure palliative e che non hanno risposto al trattamento con lassativi. Il metilnaltrexone viene somministrato per via sottocutanea e non è stato studiato per un uso superiore ai 4 mesi. Formulazioni orali provviste di rivestimento sono attualmente in fase di sviluppo.

L’alvimopam è indicato nel trattamento a breve termine dell’atonia intestinale nei pazienti ricoverati che hanno subito un intervento di resezione intestinale. Effetti avversi di tipo cardiovascolare, sviluppo di neoplasie e fratture ossee sono stati osservati durante il trattamento con alvimopan;  non possedendo indicazione per la stipsi indotta da oppioidi, gli studi di questo farmaco per questa indicazione sono limitati.  Per motivi di sicurezza negli Stati Uniti l’utilizzo dell’alvimopam è limitato solo in alcuni centri ospedalieri registrati.  Mentre l’impiego degli antagonisti periferici degli oppioidi può rappresentare una strategia efficace  nella gestione degli effetti gastrointestinali correlati agli oppioidi, alcuni esperti ipotizzano che l’incompletezza della risposta nella stipsi è da attribuire alla mancanza di azione sui meccanismi centrali che sono alla base della genesi della stipsi indotta da oppioidi.


FORMULAZIONI DI OSSICODONE/NALOXONE A RILASCIO PROLUNGATO

Le associazioni di ossicodone/naloxone disponibili sono le seguenti: 5/,2,5 mg, 10/5 mg, 20/10 mg e 40/20 mg. L’abituale dose iniziale è di 10/5 mg ogni 12 ore e la dose massima giornaliera è di 80/40 mg.

Il naloxone subisce un significativo primo passaggio intestinale e viene trasformato dal fegato in metaboliti inattivi subendo principalmente una glucoronazione da parte dell’UGT (uridine 5’-diphosphoglucoronosyltransferasi) ed in misura minore una dealchilazione  da parte del citocromo P450 (CYP). Una minima parte di naloxone raggiunge il torrente circolatorio e ciò spiega la sua molto bassa biodisponibilità orale. Tuttavia alcune precedenti esperienze di utilizzo di naloxone a rilascio immediato hanno provocato sindrome da astinenza anche a basse dosi. Questa situazione è stata imputata all’ipotesi che il naloxone a rilascio immediato può saturare le capacità metaboliche con conseguente assorbimento sistemico. Di conseguenza l’associazione ossicodone/naloxone utilizza una preparazione a rilascio prolungato che limita  l’esposizione sistemica al naloxone. Il naloxone ha dimostrato essere in grado di ridurre il tempo di transito intestinale. Un equilibrio ottimale di efficacia per la stipsi indotta da oppioidi e sintomi gastrointestinali indesiderati (dolore addominale, diarrea) si ottiene con un rapporto di 2 ad 1 tra ossicodone e naloxone.

Sono stati condotti in Europa diversi importanti studi randomizzati e controllati che hanno dimostrato per l’associazione ossicodone/naloxone risultati analgesici simili a quelli ottenuti con l’ossicodone a rilascio prolungato ed efficacia nella stipsi indotta da oppioidi. La maggior parte degli studi hanno incluso pazienti affetti da dolore cronico non oncologico. L’effetto dell’associazione ossicodone/naloxone sulla stipsi indotta da oppioidi è stato soprattutto dimostrato dal miglioramento dei punteggi dell’Indice della Funzione Intestinale ( BFI – Bowel Function Index) ma anche da altri parametri quali la presenza di movimenti intestinali spontanei (CSBM: complete spontaneus bowel movements), valutazione del paziente della costipazione indotta da oppioidi, valutazione del paziente di sintomi di costipazione, frequenza dell’uso di lassativi, consistenza delle feci rilevata con la scala Bristol Stool Form. Il punteggio della scala  BFI è la media di tre punteggi indicati dal paziente per la disfunzione intestinale ed i punteggi più alti indicano una maggiore disfunzione. Un punteggio BFI> 28.8 indica stitichezza, mentre una riduzione ≥12 è stato convalidato come un cambiamento clinicamente significativo.

In tutti gli studi randomizzati e controllati tranne uno, il punteggio medio della scala BFI ( Bowel Function Index) dopo il trattamento con ossicodone/naloxone risultava maggiore di 28,8 indicando la persistenza di sintomi. E’ importante segnalare che alcuni pazienti raggiungono un punteggio molto più alto prima del trattamento con ossicodone/naloxone ma in questi si è comunque assistito ad una sostanziale riduzione di tutti i parametri. Anche se l’associazione ossicodone/naloxone mitiga la stipsi indotta dagli oppiacei la causa di una sua persistenza può essere identificata in alcuni fattori di confondimento quali disordini metabolici, stato di idratazione, età, comorbilità ed assunzione di farmaci.

Analogamente il trattamento con ossicodone/naloxone ha ridotto ma non ha eliminato la necessità dell’utilizzo di lassativi con il 34-70% dei pazienti con stipsi indotta da oppiacei che ancora richiedevano questa terapia aggiuntiva dopo quattro settimane di assunzione di ossicodone/naloxone. Il trattamento prolungato può facilitare la risoluzione della dipendenza dai lassativi in quanto il 16% dei pazienti nella fase successiva di trattamento ha usato lassativi e solo l’8,7% in maniera continuativa.

Sebbene i risultati degli studi randomizzati controllati abbiano indicato una equiparabile efficacia analgesica tra ossicodone/naloxone ed ossicodone a rilascio prolungato, la non inferiorità dell’associazione non è stata inequivocabilmente dimostrata. Nonostante questa limitazione i pazienti indicano una preferenza per l’associazione ossicodone/naloxone per quanto riguarda l’efficacia analgesica e la tollerabilità rispetto all’ossicodone a rilascio prolungato. Diversi studi osservazionali hanno rilevato l’efficacia dell’associazione ossicodone/naloxone nella pratica clinica in un gran numero di pazienti compresi quelli in età avanzata.

L’associazione ossicodone/naloxone costituisce un efficace analgesico nella terapia del dolore neuropatico notoriamente di difficile trattamento. Tre studi hanno esaminato l’utilizzo dell’associazione ossicodone/naloxone nel dolore postoperatorio conseguente a chirurgia ortopedica, ginecologica e cardiochirurgica ottenendo risultati diversi. Il miglioramento della funzione intestinale non è stato dimostrato inequivocabilmente probabilmente a causa dei bassi dosaggi impiegati e dal breve tempo di trattamento ma  anche del coinvolgimento addominale nel procedimento chirurgico; l’effetto analgesico è comunque  risultato simile a quello ottenuto con oppioidi somministrati endovena.

L’associazione ossicodone/naloxone non è indicata prima di un intervento chirurgico e nelle prime 12-24 ore del periodo post-operatorio. Fino ad oggi due studi  di tipo osservazionale ed uno randomizzato e controllato hanno indagato in  merito al dolore oncologico; sebbene l’associazione ossicodone/naloxone abbia dimostrato una favorevole efficacia analgesica sono stati posti diversi interrogativi per questa indicazione. I pazienti affetti da dolore oncologico possono richiedere dosaggi elevati ed una rapida titolazione ed il dosaggio massimo giornaliero di 80/40mg di ossicodone/naloxone può risultare inefficace. Inoltre la stipsi in questi  pazienti è spesso dovuta a più fattori ed il beneficio apportato dall’associazione ossicodone/naloxone  può risultare limitato. Uno studio osservazionale ha dimostrato che 4 settimane di trattamento con ossicodone/naloxone  nel dolore oncologico ha migliorato solo di poco il punteggio del BFI ( Bowel Function Index,  Test di funzionalità intestinale) sebbene non abbia peggiorato la disfunzione intestinale pre-esistente.

I principali effetti avversi dell’associazione ossicodone/naloxone si verificano a livello gastrointestinale (diarrea, stipsi, dolore addominale, nausea) e sono dose-correlati; da sottolineare che alcuni sintomi possono rappresentare l’inizio della ripresa funzionale dell’intestino.  Quattro studi randomizzati e controllati ed uno osservazionale hanno studiato i sintomi da astinenza da oppiacei utilizzando la scala soggettiva di astinenza da oppiacei (Subjective Opioid Withdrawal Scale); l’aggiunta del naloxone non sembra indurre una sindrome da astinenza. Studi della durata fino a 52 settimane  hanno dimostrato un profilo favorevole di tollerabilità; gli eventi avversi si sono presentati nella quasi  totalità dei casi nei primi tre mesi


CONSIDERAZIONI FARMACOECONOMICHE

I risultati delle  analisi di costo-efficacia sponsorizzati dall’industria hanno favorito l’associazione ossicodone/naloxone rispetto all’ossicodone a rilascio prolungato nel Regno Unito, in Germania, Spagna, Belgio e Paesi Bassi.  Lo studio tedesco ha dimostrato un miglior profilo di costo efficacia dell’associazione ossicodone/naloxone rispetto ad altri oppioidi forti (Step III Organizzazione Mondiale della Sanità – W.H.O.)  L’ampia applicabilità di questi risultati deve essere però limitata in quanto i costi degli altri oppioidi erano maggiori rispetto all’associazione ossicodone/naloxone. In Spagna e nel Regno Unito  infatti i risultati degli studi condotti non hanno confermato il favorevole profilo di costo efficacia  per l’associazione ossicodone/naloxone e simili risultati sono stati ottenuti in Belgio e nei Paesi Bassi. Questi studi indicano che il  risparmio  dei costi può essere raggiunto quando  l’associazione ossicodone/naloxone viene utilizzata in  pazienti selezionati affetti da stipsi indotta da oppioidi (OIC) e che il costo del farmaco può essere compensato dal risparmio di quelli correlati alle complicazioni delle disfunzioni intestinali indotte dagli oppioidi (OIBD).


INDICAZIONI TERAPEUTICHE

L’associazione ossicodone/naloxone sembra possedere un favorevole profilo rischio/beneficio per quanto riguarda l’efficacia analgesica, la prevenzione ed il  trattamento dei sintoni della stipsi indotta da oppioidi.

Non esistono dati sufficienti  per valutare se i pazienti che  richiedono alti dosaggi di oppioidi possano essere trattati efficacemente con l’associazione ossicodone/naloxone. 

Studi su  pazienti affetti da  dolore cronico  non oncologico hanno indagato gli effetti per lo più dei dosaggi bassi ( 40/20 mg – 80/40 mg al giorno); solo due trial randomizzati e controllati hanno verificato l’effetto di dosaggi fino a 120/60 mg ed uno studio osservazionale il dosaggio giornaliero di 160/80 mg.

L’ossicodone può essere somministrato in dosi supplementari fino a 400 mg/die quando le richieste di analgesia aumentano ma in questo caso il beneficio del naloxone nella stipsi indotta da oppioidi può svanire.  Sebbene studi condotti con dosaggi di naloxone tra 5 e 120 mg abbiano dimostrato una sua biodisponibilità inferiore al 2%, esiste la preoccupazione che dosi maggiori  possano aumentarne l’assorbimento precipitando la comparsa di sindrome da astinenza o perdita di analgesia.

Sono stati pubblicati due casi di insuccesso del trattamento del dolore con l’associazione ossicodone/naloxone. Nel primo caso la titolazione in soli quattro giorni da ossicodone a rilascio prolungato 40mg/die all’associazione ossicodone/naloxone 240/120 mg/die  ha comportato scarsa analgesia indicando la responsabilità di questo effetto   o agli  alti dosaggi dell’associazione o al breve periodo di titolazione. Nel secondo caso  scarsa analgesia e sintomi di astinenza sono stati documentati in un paziente affetto da trombosi della vena porta dopo il passaggio da ossicodone a rilascio prolungato all’associazione ossicodone/naloxone 20/10 mg/die. Gli Autori hanno ipotizzato che l’assorbimento di naloxone attraverso canali collaterali porto-sistemici bypassando il primo passaggio epatico ne abbia comportato un aumentata disponibilità.

Questi due casi sottolineano l’importanza di un’attenta vigilanza quando l’associazione ossicodone/naloxone viene prescritto in pazienti che richiedono alti dosaggi o tempi brevi di titolazione. L’associazione ossicodone/naloxone è controindicata in pazienti affetti da insufficienza epatica moderata-severa in quanto l’esposizione sistemica al naloxone può aumentare. L’associazione non è stata studiata in gravidanza o durante l’allattamento; il naloxone attraversa la placenta e l’esposizione al feto ne può causare una sindrome da astinenza da oppiacei.

L’associazione ossicodone/naloxone è stata utilizzata in altre condizioni tra cui  la sindrome delle gambe senza riposo refrattaria al trattamento dopaminergico .

UTILIZZO IMPROPRIO  DI OPPIOIDI E DETERRENZA PER L’ABUSO

A causa del crescente utilizzo non terapeutico i rischi ed i benefici della prescrizione delle sostanze controllate devono essere attentamente considerati. Le persone possono abusare degli oppioidi attraverso diverse modalità di assunzione per lo più per via orale, endovena ed intranasale. Alcun formulazioni si prestano ad abuso attraverso la via normalmente prevista ( ad esempio ossicodone ed idrocodone). Altre sostanze risultano attraenti grazie alla capacità degli utilizzatori di ottenere degli effetti  maggiori attraverso vie di somministrazioni diverse dal previsto quali inalazione od endovena. Gli individui che abusano di oppiacei hanno identificato nell’ossicodone la loro sostanza preferita per la varietà di formulazioni disponibili; di conseguenza la deterrenza dell’abuso dell’associazione ossicodone/naloxone è di grande importanza clinica.

Le strategia di deterrenza dell’abuso sono mirate a limitare l’assunzione delle sostanze attraverso vie di somministrazione non approvate quale la via endovenosa che può aumentare i rischi ( overdose, infezioni, dipendenza). Per questo motivo sono stati associati all’oppioide sostanze irritanti, formulati pro-farmaci e sistemi particolari di rilascio. 

La combinazione di un agonista degli oppioidi con un antagonista può scoraggiare la somministrazione per vie di somministrazioni non approvate. E’ importante sottolineare che i meccanismi di deterrenza dell’abuso non ne  ostacolano tutte le forme e possono condurre ad imprevedibile abuso di altri farmaci. I meccanismi di deterrenza dell’abuso costituiscono comunque un’importante componente degli sforzi condotti a dissuadere l’utilizzo non terapeutico degli oppioidi e limitarne le vie di assunzione ad alto rischio.  E’ stato ipotizzato che l’aumento di esposizione sistemica al naloxone, l’antagonismo degli effetti  oppioidi,  lo scarso del piacere quando il farmaco viene masticato o somministrato per via nasale od endovena possano ridurre l’interesse dell’associazione nei tossicodipendenti da oppiacei esperti. Il produttore sta cercando un adeguato messaggio finalizzato alla deterrenza da inserire nel foglietto illustrativo del farmaco.

CONCLUSIONI

L’associazione ossicodone/naloxone costituisce una promettente aggiunta all’armamentario terapeutico nel trattamento del dolore cronico.. Il naloxone non  riduce l’efficacia analgesica dell’ossicodone ed i benefici apportati nella stipsi indotta da oppioidi sono stati dimostrati. L’uso improprio dell’ossicodone e di altri oppioidi è aumentato fino a proporzioni epidemiche negli Stati Uniti e la presenza del naloxone può rappresentare un beneficio addizionale specialmente verso coloro che abusano di ossicodone assunto per vie diverse da quella orale.


Commento all’articolo

Questo articolo, metodologicamente ben condotto, dopo aver esaminato i meccanismi che sono alla base della stipsi indotta da oppioidi, espone i risultati della letteratura inerenti l’efficacia dell’associazione ossicodone/naloxone nella terapia della stipsi  indotta dagli oppioidi, la sua efficacia analgesica, il profilo farmacoeconomico e la sua possibile azione di deterrenza dell’abuso. Le conclusioni per i pazienti che non richiedono alti dosaggi di oppioidi sono favorevoli all’associazione sia nel trattamento del dolore cronico oncologico che non oncologico, con la raccomandazione di fare attenzione ai pazienti con insufficienza epatica moderata severa.


Importanza per la Medicina Generale

Come affermato dagli Autori dell’articolo, la stipsi costituisce l’evento avverso più frequente degli oppioidi nel trattamento del dolore cronico e non è soggetta a tolleranza. A causa della  stipsi molti pazienti modificano od interrompono i trattamenti con oppioidi con evidenti ripercussioni negative sulla percezione del dolore. Inoltre la produttività lavorativa e la qualità della vita risultano ridotte a causa della stipsi da oppioidi. Poiché la stipsi si verifica a dosaggi inferiori a quelli richiesti per l’effetto analgesico, i dosaggi bassi degli oppioidi non producono una sufficiente analgesia

Secondo quanto risulta dalla letteratura, come riportato in questo articolo,  l’associazione ossicodone/naloxone possiede un’azione analgesica paragonabile a quella dell’ossicodone ed i benefici apportati nella stipsi  indotta dall’ossicodone sono quelli dimostrati negli studi.

Ne consegue che l’associazione ossicodone/naloxone costituisce un efficace presidio nel trattamento del dolore cronico, sia oncologico che non oncologico, sia per quanto riguarda l’efficacia analgesica che il trattamento della stipsi indotta da oppioidi.

 

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