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Uso di SSRI e rischio di sanguinamenti gastro-intestinali: metanalisi e revisione della letteratura

Numero 8. Settembre 2015
17 minuti di lettura
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Titolo Originale: Use of selective serotonin reuptake inhibitors and risk of upper gastrointestinal bleeding: a systematic review and meta-analysis
Autori: Jiang H, Chen H, Hu X, Yu Z, Yang W, Deng M, Zhang Y, Ruan B
Rivista e Riferimenti di pubblicazione: Clin Gastroenterol Hepatol 2015;13:42–50
Recensione a cura di: Domenico Italiano

Introduzione

Gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) sono i farmaci più prescritti per il trattamento di vari disturbi psichiatrici. Il largo impiego di questa classe di farmaci è dovuto anche al fatto che essi sono considerati generalmente sicuri e l’eventualità di gravi effetti collaterali è rara. Tuttavia è stato segnalato che la terapia con SSRI possa essere associata ad un maggior rischio di sanguinamenti del tratto gastrointestinale superiore (SGIS). L’esatto meccanismo fisiopatologico con cui gli SSRI incrementerebbero il rischio emorragico non è accertato, ma probabilmente hanno un ruolo l’inibizione della ricaptazione della serotonina a  livello piastrinico o l’incremento della secrezione acida gastrica. Tuttavia è tuttora dibattuto se la terapia con SSRI comporti davvero un aumentato rischio di SGIS e anche gli studi epidemiologici finora eseguiti hanno dato risultati contrastanti. Data la grande diffusione degli SSRI, determinare se tale aumento del rischio sia reale è un tema di grande importanza. Per definire se esista davvero un’associazione tra uso di SSRI ed aumento del rischio di SGIS è stata eseguita questa metanalisi con l’obiettivo di analizzare l’attendibilità e la qualità di tutti gli studi che finora hanno indagato questo tema.

Metodi

E’ stata analizzata tutta la letteratura scientifica sui database Pubmed, Embase e Cochrane. Sono stati inclusi gli studi osservazionali che soddisfano tutti i seguenti criteri di inclusione: 1) studi di coorte o caso-controllo; 2) presenza di gruppo controllo costituito da soggetti non trattati con SSRI; 3) valutazione dell’associazione tra uso di SSRI e rischio di SGIS; 4) dati adeguati a valutare tale rischio. Sono state inoltre eseguite sottoanalisi in base al tipo di studio, molecola specifica, durata dell’esposizione, qualità metodologica e setting dello studio, nonché alla  sede geografica di esecuzione.

Risultati

Sono stati selezionati 22 studi che rispondevano a tutti i criteri di inclusione per un totale di 1.073.000 pazienti. La metanalisi di questi studi ha evidenziato che l’uso di SSRI è associato ad un aumento del 55 % del rischio di SGIS. (OR 1.55; 95% CI: 1.35–1.78; P < 0.001).

Le ulteriori sottoanalisi hanno mostrato che, valutando i farmaci assunti in contemporanea, è stato trovato un incremento del rischio in caso di associazione con uso di farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) (OR 3.72; 95% CI: 3.01–4.67) o antiaggreganti (OR 2.48; 95% CI: 1.70–3.61). Il rischio è ulteriormente aumentato in caso di associazione esclusiva (senza nessun altro farmaco in terapia) tra SSRI e FANS (OR 10.90; 95% CI: 7.33–16.21) o tra SSRI e antiaggreganti (OR 5.00; 95% CI: 3.49–7.17).  Un rischio incrementato è stato osservato anche in caso di associazione delle tre classi di farmaci (OR 9.13; 95% CI: 1.12–74.77). Comunque, nessun aumento del rischio è stato evidenziato in caso di associazione tra SSRI ed inibitori della secrezione gastrica (OR 0.81; 95% CI: 0.43–1.53), o in caso di tripla associazione tra SSRI, FANS e inibitori della secrezione gastrica (OR 0.98; 95% CI: 0.51–1.88). Considerando le singole molecole, un rischio più elevato è stato osservato per paroxetina (OR 1.68; 95% CI: 1.08–2.26), sertralina (OR 1.67; 95% CI: 1.37–2.04), fluoxetina (OR 1.77; 95% CI: 1.32–2.38), citalopram (OR 2.07; 95% CI: 1.47–2.92), ed escitalopram (OR 2.45; 95% CI: 1.35–4.42). Al contrario il rischio non è rilevante con l’uso di fluvoxamina (OR 1.74; 95% CI: 0.37–8.29) o venlafaxina (OR 1.39; 95% CI: 0.96–2.01). Per quanto riguarda la durata del trattamento, è stata osservata un’associazione significativa con SGIS sia in caso di uso di SSRI per breve durata (meno di 30 giorni) (OR 2.35; 95% CI: 1.24–4.46), sia per più di 90 giorni (OR 1.71; 95% CI: 1.07–2.76). L’incremento del rischio veniva confermato anche raggruppando gli studi in base al tipo di studio (caso-controllo o di coorte), al setting dello studio e alla sede geografica in cui era stato eseguito.

Considerando che di base l’incidenza di SGIS nella popolazione generale è di 23 su 10.000 abitanti, è stato anche calcolato il “Number Needed to Harm (NHH)” (letteralmente numero necessario per provocare danno). Esso è un parametro epidemiologico che indica quanti pazienti si devono trattare con SSRI perché si verifichi un caso in più, rispetto all’incidenza basale, di un determinato effetto sfavorevole. Pertanto più è grande il NNH più il farmaco è sicuro. Ebbene il NNH per sanguinamento da SSRI è risultato 791 per anno. Ovvero 791 pazienti devono essere trattati con SSRI perché si abbia un caso di SGIS in più rispetto all’incidenza basale di questo evento. Invece il NNH in caso di associazione tra SSRI e antiaggreganti e SSRI e FANS è rispettivamente 294 e 160. Tale indice scende addirittura a 53 in caso di associazione delle tre classi di farmaci, per cui basta trattare 53 pazienti perché si sviluppi un caso di SGIS in più .

Discussione

Questa metanalisi ha mostrato che l’uso di SSRI è associato ad un aumento del rischio di SGIS pari al 55%. Il rischio è ulteriormente aumentato in caso di uso contemporaneo di FANS o antiaggreganti ed aumenta addirittura di 9 volte in caso di associazione tra queste tre classi di farmaci. Tale rischio può però essere azzerato con la somministrazione di farmaci inibitori della secrezione gastrica. Tuttavia i risultati di queste analisi sono limitati da una sostanziale eterogeneità degli studi di riferimento.

Precedenti revisioni della letteratura non avevano evidenziato una associazione tra SSRI e SGIS. Studi preclinici avevano già ipotizzato che gli SSRI potessero incrementare il rischio di sanguinamento. E’ noto che la serotonina è importante per un’adeguata funzionalità piastrinica. Poiché le piastrine non sono in grado di sintetizzare serotonina, gli SSRI, inibendo la ricaptazione di tale sostanza, ridurrebbero i livelli di serotonina piastrinica, compromettendo la loro funzione emostatica. E’ stato dimostrato che, a dosi terapeutiche, gli SSRI riducono la captazione di serotonina da parte delle piastrine, portando ad una deplezione di serotonina. Inoltre studi sui ratti hanno evidenziato che l’esposizione ad SSRI incrementa anche la secrezione acida gastrica, il che può contribuire al rischio di sanguinamento.

Il mancato risconto, in studi precedenti, di associazione tra SSRI e SGIS potrebbe essere dovuta a differenze nei criteri d’inclusione e a eterogeneità nelle valutazioni. Per minimizzare gli effetti dell’eterogeneità degli studi precedenti è stata eseguita l’analisi su sottogruppi e su farmaci concomitati. Considerando le singole molecole, è stato riscontrato che l’uso di fluvoxamina e venlafaxina, comportava sì un lieve aumento del rischio, che però non raggiungeva la significatività statistica. Ciò potrebbe essere spiegato dalla minore affinità di queste due molecole per il recettore della serotonina. In teoria l’uso della venlafaxina potrebbe essere associato a minor rischio di SGIS. Ulteriori studi sono necessari per chiarire questo punto.

Sebbene l’uso isolato di SSRI sia associato ad un incremento moderato del rischio di SGIS, l’impatto generale sulla popolazione è molto rilevante, dato il largo uso di tali farmaci. Pertanto, indipendentemente dal rischio evidenziato dal NHH, i clinici dovrebbero avere cautela nel prescrivere SSRI a pazienti che di base presentano un rischio aumentato di sanguinamento. Pazienti in trattamento con SSRI e FANS, dovrebbero, se possibile, sospendere il FANS o aggiungere un inibitore della secrezione gastrica. Poiché i SGIS sono associati a significativo grado di morbilità e mortalità, i medici dovrebbero assicurarsi che gli SSRI siano prescritti solo in caso di effettiva indicazione al trattamento. Tuttavia non appare giustificato sospendere un trattamento già in atto solo sulla base dei rischio emorragico, senza avere prima ulteriori conferme da studi successivi.

La forza di questo studio si basa sul gran numero di pazienti inclusi e sull’elevata qualità metodologica. Ulteriori studi prospettici condotti su larga scala saranno comunque necessari per confermare questi risultati e per determinare quanto marcata sia l’associazione tra uso di SSRI e rischio di sanguinamento.

Commenti del relatore – Importanza per la Medicina Generale

Questo studio affronta un tema di grande rilevanza per la Medicina Generale, dato che gli SSRI, così come gli antiaggreganti ed i FANS sono farmaci di diffusissimo impiego clinico. Numerosi studi scientifici hanno mostrato come l’uso degli antidepressivi, in particolare degli SSRI, sia aumentato in maniera costante negli ultimi 15-20 anni. Tale incremento si è verificato in tutte le fasce d’età, ma appare essere particolarmente elevato negli over 65.

Proprio la popolazione anziana, che di base ha già un rischio più elevato di SGIS, è quella più facilmente esposta a politerapie comprendenti anche FANS e antiaggreganti. Comorbidità e politerapie sono infatti condizioni che si riscontrano comunemente nella gestione clinica del paziente anziano, con conseguente maggior rischio di interazioni farmacologiche e danni iatrogeni da farmaci. Dati recenti evidenziano che circa un quinto degli anziani riceve farmaci che influenzano negativamente altre condizioni patologiche coesistenti (cosiddetta concorrenza terapeutica).

Il successo prescrittivo degli SSRI è probabilmente dovuto anche alla diffusa fama di sicurezza e tollerabilità di questa classe di farmaci. Tuttavia nuove evidenze scientifiche stanno mettendo in dubbio questa maggiore tollerabilità degli SSRI rispetto agli altri antidepressivi. Uno studio di coorte inglese, condotto su oltre 60.000 pazienti ultra65enni, seguiti per più di 10 anni da 570 medici di medicina generale, ha messo in evidenza che i nuovi antidepressivi si associano a frequenti e gravi effetti indesiderati molto più di quanto non accada con i triciclici (Cuopland et al. BMJ 2011; 343:d4551). Complessivamente, gli SSRI hanno comportato un maggior rischio di cadute e di iponatriemia. Venlafaxina, mirtazapina e trazodone sono stati associati ad una maggiore incidenza di mortalità per tutte le cause. Gli antidepressivi triciclici hanno causato meno effetti indesiderati e sono risultati i più sicuri. Se ulteriori studi confermeranno questo aumentato rischio di sanguinamento connesso a terapia con SSRI, la safety degli SSRI potrebbe essere seriamente messa in discussione. In atto la nota 1 AIFA prevede la dispensazione gratuita a carico del SSN per i farmaci inibitori della secrezione gastrica a pazienti in terapia cronica con antiaggreganti e contemporanea assunzione di anticoagulanti o cortisonici. Alla luce di questo aumentato rischio, potrebbe essere auspicabile una revisione della nota 1 per garantire gli inibitori della secrezione gastrica a tutti i pazienti che assumono SSRI in associazione ad antiaggreganti o FANS.

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