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Effetti del Ramipril sulla incidenza del diabete

Numero 8 - Articolo 2. Novembre 2006
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Titolo Originale: Effect of Ramipril on the Incidence of Diabetes
Autori: The DREAM Trial Investigators
Rivista e Riferimenti di pubblicazione: N. Engl. J. Med. 2006;355:1551-62
Recensione a cura di: Gaetano D'Ambrosio
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Introduzione

 

Il continuo aumento della prevalenza del diabete rende necessario lo sviluppo di strategie di intervento finalizzate a contrastarne l’insorgenza nei pazienti a rischio. E’ noto che la dieta e l’esercizio fisico regolare sono in grado di evitare o ritardare l’insorgenza del diabete di tipo 2 in soggetti con valori glicemici elevati. E’ stato dimostrato che anche la somministrazione di alcuni antidiabetici orali (metformina e acarbose) è in grado di ottenere questo effetto. Esistono, inoltre, numerose evidenze a favore del fatto che la somministrazione di farmaci attivi sul sistema renina-angiotensina in soggetti ipertesi o cardiopatici esercita un effetto preventivo sulla insorgenza del diabete. Uno degli studi più noti è lo studio HOPE (The Heart Outcomes Prevention Evaluation) il quale ha documentato una riduzione della insorgenza di nuovi casi di diabete del 34% rispetto al placebo in pazienti ad alto rischio cardiovascolare trattati con ramipril fino alla dose di 10 mg/die. Tuttavia, in questi trials la valutazione dell’insorgenza di nuovi casi di diabete non rappresenta l’obiettivo primario dello studio o è il frutto di una analisi “post-hoc”, ovvero di una valutazione effettuata dopo aver raccolto i dati, senza che fosse stata preventivamente definita. In questo contesto è stato realizzato lo studio DREAM uno studio multicentrico (121 centri in 21 paesi) prospettico, randomizzato ed in doppio cieco, disegnato per verificare l’efficacia di un ace-inibitore (Ramipril) e di un antidiabetico orale (Rosiglitazione) nel prevenire l’insorgenza del diabete tipo 2 in soggetti con alterata glicemia a digiuno (IFG) o con ridotta tolleranza al glucosio (IGT). Il lavoro in esame descrive i risultati del braccio dello studio DREAM che ha testato l’efficacia del Ramipril.

 

 

Metodi
Tra Luglio 2001 ed Agosto 2003 sono stati arruolati 5269 soggetti di età superiore a 30 anni, con alterata glicemia a digiuno (IFG: glicemia compresa tra 110 e 126 mg/dl – vedi note in calce) o con ridotta tolleranza al glucosio (IGT: glicemia compresa tra 140 e 200 mg/dl a 2 ore dopo un carico di glucosio), che non avessero una storia di diabete conclamato o di malattie cardiovascolari. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere ramipril (fino a 15 mg) o placebo e rosiglitazone (fino a 8 mg) o placebo con un disegno fattoriale 2×2. I pazienti sono stati sottoposti a valutazioni periodiche dello stato metabolico (follow-up mediano 3 anni). L’outcome principale dello studio è stato definito come la combinazione di una nuova diagnosi di diabete o il decesso. Sono stati considerati outcomes secondari la comparsa di eventi cardiovascolari o renali e la regressione dei valori glicemici nel range della normalità (< 110 mg/dl a digiuno e < 140 mg/dl dopo carico orale di glucosio).

Nei pazienti trattati con rosiglitazone è stata evidenziata una riduzione significativa di nuove diagnosi di diabete o di decesso (outcome primario). Non si è riscontrata una significativa interazione tra i due trattamenti (ramipril e rosiglitazone) nel senso che l’effetto del ramipril su tutti i parametri considerati era sovrapponibile in presenza o in assenza del rosiglitazone. Il numero di eventi cardiovascolari è risultato simile nei due gruppi.

 

Conclusioni
Gli autori concludono affermando che “tra i soggetti con alterata glicemia a digiuno o con ridotta tolleranza al glucosio, la somministrazione di ramipril per 3 anni non riduce in modo significativo l’incidenza di diabete o decesso ma incrementa significativamente il ritorno a valori glicemici normali”. Questa affermazione sembra contraddire il risultato degli studi precedenti e, in particolare, dello studio HOPE. Tuttavia gli autori fanno notare che la durata del follow-up nello studio DREAM è stata di 3 anni (valore mediano, inferiore a quello di studi precedenti) mentre le curve di sopravvivenza del gruppo trattato e del gruppo placebo cominciano a divergere in modo consistente dopo 3 anni e mezzo dall’inizio dello studio. Inoltre la casistica dello studio DREAM esclude pazienti cardiopatici o con scompenso cardiaco ed ha una età media inferiore a quella di altri studi. E’ possibile che nei soggetti più anziani e, soprattutto, nei cardiopatici vi sia una maggiore attivazione del sistema renina-angiotensina e che questo giustifichi una maggiore efficacia della terapia. Infine, i criteri di inclusione hanno condotto a selezionare soggetti con livelli glicemici più vicini alla soglia di normalità che alla soglia di diagnosi di diabete per cui l’effetto benefico del ramipril sul metabolismo glucidico si è rivelato più facilmente in termini di regressione alla normalità che di prevenzione della insorgenza del diabete. E’ pertanto verosimile che uno studio condotto su un campione più ampio e con un follow-up di maggiore durata possa evidenziare l’efficacia del ramipril nel prevenire o ritardare la comparsa del diabete nei soggetti predisposti.

 

Rilevanza per la Medicina Generale
L’argomento affrontato dal lavoro in esame è di assoluta rilevanza per la Medicina Generale, le conclusioni dello studio, però, non suggeriscono alcuna modifica della pratica quotidiana. Le condizioni di alterata glicemia a digiuno e di ridotta tolleranza al glucosio sono definite come “pre-diabete” in quanto fattori di rischio per la comparsa di diabete conclamato o di malattie cardiovascolari. Le linee guida2 sottolineano l’importanza di uno screening periodico nei soggetti a rischio asintomatici perchè l’adozione di una dieta che conduca ad un moderato calo ponderale (5-10% del peso corporeo) e un incremento modesto della attività fisica (30 minuti al giorno) è sicuramente efficace nel prevenire o ritardare la comparsa del diabete, oltre a produrre altri benefici per la salute. Purtroppo, però, sappiamo bene quanto sia difficile ottenere anche piccoli cambiamenti dello stile di vita dei nostri pazienti. Per questo, poter disporre di farmaci efficaci e ben tollerati è sicuramente una prospettiva allettante. Purtroppo, lo studio DREAM, pur ribadendo il benefico effetto che il ramipril esercita sul metabolismo glucidico, non è riuscito a documentarne una sicura efficacia nella prevenzione primaria del diabete mellito. Il ramipril, pertanto, non può essere proposto nella pratica quotidiana ai pazienti con pre-diabete in assenza di altre specifiche indicazioni (ipertensione, scompenso cardiaco, alto rischio cardiovascolare globale). Del resto, anche per i farmaci per i quali vi è evidenza di efficacia nella prevenzione del diabete l’utilizzo routinario non è raccomandato in assenza di informazioni sulla loro costo-efficacia. Pertanto, la modifica degli stili di vita rimane l’unico intervento sicuramente efficace e fortemente consigliato.

 

Considerazioni del revisore
La lettura di questo studio ci conferma, se mai ce ne fosse ancora bisogno, che tra la dimostrazione di un effetto benefico esercitato da un farmaco e la sua utilizzazione nella pratica quotidiana esiste un percorso di valutazione complesso ed articolato. Ciò è particolarmente vero quando il trattamento viene proposto con finalità di prevenzione primaria, ovvero nei confronti di una popolazione potenzialmente molto ampia di soggetti generalmente asintomatici e con un rapporto tra eventi evitati e numero di casi da trattare relativamente basso. In queste condizioni si impone una valutazione anche di ordine farmaco-economico dato il costo potenzialmente molto elevato dell’intervento. E’ il caso del ramipril nella prevenzione del diabete tipo 2: abbiamo la conferma che il farmaco esercita un effetto metabolico favorevole ma non dobbiamo dimenticare che tale effetto è stato documentato utilizzando dosaggi (15 mg/die) superiori a quelli massimi consentiti nella pratica clinica.

 


Criteri per la diagnosi di diabete, ridotta tolleranza al glucosio, alterata glicemia a digiuno (linee guida American Diabetes Association – 2006)Diabete: una delle seguenti condizioni

 

  • Sintomi di diabete e un valore casuale di glucosio plasmatico maggiore o uguale a 200 mg/dl. “Casuale” significa in qualsiasi momento della giornata senza considerare il tempo trascorso dall’ultimo pasto. I classici sintomi di diabete comprendono poliuria, polidipsia ed un inspiegabile calo ponderale.
  • Glicemia a digiuno maggiore o uguale a 126 mg/dl. “A digiuno” significa che non vi è stato alcun introito calorico per almeno 8 ore.
  • Glicemia maggiore o uguale a 200 mg/dl a due ore da un carico orale di glucosio. Il test dovrebbe essere eseguito come descritto dall’OMS, utilizzando un carico di clucosio contenente l’equivalente di 75 grammi di glucosio anidro disciolto in acqua.
  •  

    Alterata glicemia a digiuno (IFG: impaired fasting glucose).

     

 

  • Glicemia a digiuno compresa tra 100 mg/dl e 125 mg/dl

 

Ridotta tolleranza al glucosio (IGT = impaired glucose tolerance).

 

  • Glicemia a 2 ore dal carico orale compresa tra 140 mg/dl e 199 mg/dl

 

Nota: il limite inferiore di 100 mg/dl per la diagnosi di alterata glicemia a digiuno è stato stabilito nelle linee guida ADA (American Diabetes Association) nel 2003. La definizione precedente di IFG collocava tale glicemia fra 110 e 125 mg/dl. L’arruolamento dello studio DREAM è avvenuta in epoca precedente alla nuova definizione e per questo mantiene 110 mg/dl come limite superiore di normalità della glicemia a digiuno.

 


[1] Ramipril and Development of Diabetes. JAMA 2001; 286: 1882-1885
[2] Standards of Medical Care in Diabetes. Diabetes Care 29:S4-S42, 2006

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