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Oppioidi per il dolore cronico: nuove evidenze, nuove strategie, sicurezza d’impiego

Numero 79. Febbraio 2014
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Titolo Originale: Opioids for Chronic Pain: New Evidence, New Strategies, Safe Prescribing
Autori: Oscar A. de Leon-Casasola; Departments of Anesthesiology and Medicine, School of Medicine and Biomedical Sciences, State University of New York at Buffalo
Rivista e Riferimenti di pubblicazione: The American Journal of Medicine Vol. 128, Issue 3, Suppl. 1, Marzo 2013- Pag. S3-S11
Recensione a cura di: Silvana Di Marco

Introduzione
Nonostante circa un terzo della popolazione adulta in USA sperimenti un dolore cronico o persistente, il trattamento di esso è in genere inadeguato. L’American Academy of Pain Medicine stima che 4 su ogni 10 pazienti non trovano sollievo con le terapie abituali, e tendono a consultare più medici a causa della percezione sub-ottimale dell’assistenza ricevuta. La popolazione con oltre 65 anni di età è in continuo aumento ed è proprio in questa fascia che si verifica la più alta prevalenza di dolore cronico, modificando radicalmente il vivere quotidiano. Vista l’enormità del problema, è necessario che i medici di famiglia siano in grado di orientarsi nella terapia del dolore per non lasciare agli specialisti l’intero carico del problema. Per il trattamento di un gran numero di pazienti con dolore cronico è necessario l’uso di oppioidi, ma la capacità di prescrivere queste sostanze non rientra nel curriculum abituale del medico di famiglia. Le stime più recenti mostrano che solo 1 su 5 medici è in grado di riconoscere l’uso non appropriato (diversion) e solo il 20% di essi ha ricevuto una formazione specifica sull’identificazione dei segni di dipendenza (addiction) e d’abuso. Perciò molte sono le iniziative volte ad educare i medici alla corretta gestione del dolore, compresa l’implementazione del REMS (Risk Evaluation and Mitigation Strategies) per gli oppioidi long acting e a rilascio prolungato, con lo scopo di minimizzare il rischio associato alla prescrizione di sostanze controllate. La maggior parte dei pazienti con dolore cronico/persistente moderato-severo, per i quali potrebbe essere appropriata la terapia con oppioidi, soffre di mal di schiena o di osteoartrosi:

1 pazienti con lombalgia cronica di origine somatico/meccanica che non rispondono ad agenti non oppioidi o pazienti con lombalgia cronica che richiedono adiuvanti di terzo livello per la presenza di dolore neuropatico
2 pazienti con osteoartrosi che non rispondono a paracetamolo e che hanno controindicazioni al trattamento con FANS e Cox-2 inibitori
3 Pazienti con dolore neuropatico, che non raggiungono un’analgesia adeguata nonostante trattamenti con dosaggi terapeutici massimi
di antineuropatici di prima e seconda linea

Raccomandazioni e avvertenze per il trattamento
Per il dolore lombare severo, le linee guida dell’American College ed American Pain Society raccomandano oppioidi per tutti i pazienti che non ottengono un adeguato sollievo con paracetamolo e FANS, in modo particolare nei pazienti più anziani con problemi gastrointestinali e cardiovascolari, dopo aver identificato il tipo di dolore (meccanico, neuropatico o misto) attraverso un’anamnesi accurata e un esame fisico.

Diagnosi differenziale del dolore lombare 
– Dolore meccanico assiale, associato a crollo vertebrale osteoporotico, a lesioni metastatiche con o senza fratture, a patologie discali o dei legamenti. I pazienti con ernie discali sono in genere giovani, magari già trattati chirurgicamente, ma che non hanno comunque trovato una soluzione al loro dolore, e spesso si rivolgono agli oppioidi per ottenere un certo sollievo
– Dolore meccanico laterale, da sindrome delle faccette, disfunzione delle articolazioni sacroiliache, dolore mio-fasciale o stiramento dei legamenti. La sua caratteristica è che non si irradia al di sotto del ginocchio
– Il dolore meccanico, sia assiale che laterale, risponde egregiamente al trattamento con oppioidi, ma non il dolore mio-fasciale, che negli anziani può essere ricondotto a cifosi, scoliosi o altre alterazioni del rachide o a stiramento del muscolo piriforme, che si verifica quando manca la capacità di sedere correttamente o quando un arto è più corto dell’altro. È pertanto necessario un esame dei glutei per formulare una diagnosi di sindrome piriforme.
– Dolore neuropatico, basato su condizioni che riguardano il rachide lombare, come nell’ernia discale con radicolopatia in cui si verifica il dolore all’arto, non va trattato con oppioidi come prima scelta, ma essi possono essere utilizzati nel breve periodo, quando farmaci antineuropatici a dosaggio ottimale non abbiano fornito una risposta soddisfacente.
– Dolore lombare misto, come nella stenosi spinale associata ad osteoartrosi, in cui sia presente dolore al di sotto del ginocchio, può rispondere agli oppioidi, sebbene, nei casi più severi di osteoartrosi ipertrofica, in cui è presente stenosi foraminale laterale e compressione del nervo, bisognerà intervenire anche con agenti antineuropatici poiché il paziente non risponderà al solo oppioide.

Vista la diversa risposta agli oppioidi, è importante stabilire l’origine della lombalgia poiché una diagnosi differenziale è il primo step per la gestione del dolore. Un algoritmo per stabilire il tipo di lombalgia viene mostrato nella figura seguente. È comunque opportuno, anche se una appropriata valutazione dovesse suggerire una terapia con oppioidi, avere una strategia di riserva come parte integrante di qualsiasi programma terapeutico. Se dopo 3-6 mesi di titolazione con oppioidi non ci fosse evidenza di efficacia clinica, l’oppioide dovrebbe essere interrotto.

L’osteoartrosi
L’osteoartrosi è un’altra condizione in cui il dolore moderato/severo può rispondere al trattamento con oppioidi, specie quando il paracetamolo si dimostri inefficace o siano presenti controindicazioni a FANS o COX-2 inibitori., come da indicazione dell’”American Geriatric Society”, che ne sconsiglia l’utilizzo nei pazienti più anziani, a rischio per malattie cardiovascolari e gastrointestinali o in adulti con malattia renale o storia di cardiopatia da disfunzione ventricolare sinistra. L’incidenza di scompenso cardiaco congestizio in pazienti con cardiopatia nota, età avanzata e uso di piroxicam, naproxene o tenoxicam, aumenta considerevolmente rispetto alla popolazione di controllo, cosa che non avviene con il celecoxib, che, come per gli altri COX-2 inibitori, si associa però a fenomeni trombo-embolici. L’effetto cardioprotettivo dell’aspirina è mediato dall’acetilazione di serina 529 in ciclo-ossigenasi, che impedisce la produzione di trombossano A2 nelle piastrine riducendone l’aggregazione. Il legame competitivo delle ciclo-ossigenasi a favore di ibuprofene, impedisce all’aspirina il suo effetto cardioprotettivo. Non è ancora stato chiarito se questo fenomeno si verifichi anche con gli altri FANS, pertanto si consiglia cautela nel loro utilizzo. Inoltre, i COX-2 inibitori associati ad aspirina aumentano il rischio di complicanze gastrointestinali tanto quanto gli altri FANS. Sembra pertanto appropriato l’utilizzo di oppioidi anche in coloro che non rispondono al trattamento analgesico con paracetamolo e che assumono aspirina a basse dosi. In alternativa, si potrebbe usare un COX 2 inibitore associato ad un altro tipo di terapia antiaggregante, ma questo comporterebbe un aumento del costo del trattamento. Anche nei pazienti con storia di diabete mellito con proteinuria, suggestiva di malattia glomerulare, FANS e COX- 2 inibitori possono diminuire l’afflusso ematico ai reni, aumentando il rischio di insufficienza renale. In coloro che sono in terapia antipertensiva con ACE inibitori, inoltre, FANS e COX-2 inibitori possono causare iperpotassiemia e insufficienza renale acuta, sempre in conseguenza della riduzione dell’afflusso ematico renale, quindi se ne sconsiglia l’utilizzo a lungo termine. Un’ulteriore preoccupazione, nel prescrivere farmaci per il dolore persistente, deriva dalla necessità di porre attenzione all’interazione tra i farmaci. Molti farmaci per l’osteoartrosi e la lombalgia vengono metabolizzati attraverso il citocromo C 450, come accade per il 40-50% di tutti i farmaci. Piccole variazioni nella concentrazione plasmatica di esso possono influire sull’emivita dei farmaci, e quindi prolungare o ridurre gli effetti degli analgesici oppioidi (ossicodone, idromorfone, fentanil e metadone) così come quelli di antidepressivi e neurolettici. Questo sta a indicare che la scelta dell’oppioide deve essere indirizzata verso quelli che non seguono questa via (morfina, ossimorfone, idromorfone e tapentadolo) in tutti i pazienti già in trattamento con farmaci che utilizzano il citocromo C450.
L’oppioide può essere una scelta appropriata anche nel dolore neuropatico non sufficientemente controllato da agenti antineuropatici di prima e seconda linea quali anticonvulsivanti e triciclici. L’American Academy of Neurology ha infatti incluso gli oppioidi come farmaci di primo impiego nella nevralgia post-erpetica, in cui si raccomanda il trattamento seguente: gabapentin o pregabalin, lidocaina cerotti 5%, ossicodone, morfina a rilascio controllato, triciclici.(raccomandazioni che concordano con un algoritmo per il trattamento del dolore neuropatico periferico, basato su dati “numbers needed to treat”, che indicano triciclici, oppioidi, gabapentin o pregabalin come trattamento di prima scelta). Dati attuali indicano comunque che gli oppioidi hanno un effetto limitato nel trattamento della lombalgia, che la loro efficacia non dura oltre le 16 settimane di trattamento e che gli eventi avversi non sono rari oltre questo periodo (dipendenza, comportamenti aberranti). Questo a precisare che gli oppioidi non sono appropriati per tutti i pazienti, che è necessario eseguire una diagnosi differenziale e considerare le comorbidità in ogni paziente con dolore da moderato a severo.

Il trattamento con oppioidi
Negli Stati Uniti, gli oppioidi sono riconosciuti come uno strumento essenziale nell’armamentario per il sollievo dal dolore, ma viene considerato imperativo minimizzarne l’abuso, per non arrecare danni sociali. Le linee guida raccomandano una valutazione accurata di ogni nuovo paziente con dolore, che comprenda l’analisi delle caratteristiche del dolore e della malattia, comorbidità, deficit funzionali, storia o assenza di storia di abuso in anamnesi, esame obiettivo, risultati di esami diagnostici e altre valutazioni. A partire da queste informazioni, verrà sviluppato un piano terapeutico che sarà discusso col paziente prima di richiederne il consenso informato. È importante costruire un programma per la gestione del dolore, che tenga conto del dolore ma anche degli altri elementi ad esso correlati (supporto psicologico, terapia fisica, terapia riabilitativa). Quando il paziente e il medico raggiungono un’intesa sul trattamento, la documentazione verrà archiviata insieme con i dettagli della valutazione iniziale, trattamento susseguente, andamento e monitoraggio della cura. Per quanto riguarda disordini da abuso di sostanze, non esistono segni patognomonici, ma la diagnosi dovrà essere fatta con l’osservazione attenta nel tempo. Un approccio accurato ad ogni paziente candidato alla terapia con oppioidi deve indagare l’uso di alcool e sostanze in anamnesi (scale quali l’“Opioid Risk Tool” possono essere utili a questo scopo). Una delle precauzioni è di stabilire confini ragionevoli all’inizio della terapia, poiché le limitazioni possono aiutare a identificare e controllare un uso problematico delle sostanze. Anche se gli accordi sulla terapia non sono contratti, possono dimostrarsi un mezzo efficace per annotare aspettative sia del paziente che del medico e stabilire delle regole. A tal fine, l’accordo sul trattamento deve essere comprensibile, ragionevole e flessibile. L’approccio clinico corrente per la terapia con oppioidi è iniziare con la titolazione del dosaggio necessario per ottenere l’effetto desiderato. Una volta stabilito il dosaggio ottimale, il monitoraggio avrà un ruolo importante nel rilevare l’abuso o la diversione nei pazienti in trattamento, e verrà effettuato attraverso ricerca di sostanza nelle urine, conteggio delle pillole, aumento degli intervalli di prescrizione e prescrizioni impreviste solo in seguito ad esame delle urine o a consulenza specialistica. La ricerca di sostanze nelle urine può essere un mezzo per rilevare abuso o diversione, anche tra coloro che non mostrano comportamenti aberranti, ed è sia raccomandata da alcune linee guida sulla prescrizione di oppioidi, sia prevista dalla normativa. Un approccio precauzionale è anche quello di rivalutare periodicamente il paziente stimando il livello di dolore e di analgesia, la funzionalità psicosociale, gli effetti collaterali, i comportamenti aberranti e, se necessario, la terapia potrà essere regolata per ottimizzare l’analgesia, la funzionalità o per rispondere a nuove comorbidità quali la dipendenza, la depressione e i disturbi del sonno. In caso di mancata risposta, l’oppioide andrà sostituito con un diverso oppioide, procedimento conosciuto col nome di rotazione. In teoria, la rotazione si avvantaggia delle differenze individuali sulla presenza di sottotipi di recettori per oppioidi. Empiricamente è stato dimostrato che la rotazione può migliorare l’effetto analgesico e/o diminuire gli effetti collaterali. Naturalmente, nella rotazione, il dosaggio del nuovo oppioide dovrà essere calcolato in base all’equivalenza analgesica e quindi aggiustato a seconda della proprietà analgesica tra oppioidi, caratteristiche individuali del paziente e caratteristiche del dolore/malattia. Se, in un periodo di 3-6 mesi, nonostante l’incremento del dosaggio non si sia ottenuto un adeguato sollievo dal dolore, la somministrazione di oppioide dovrà essere interrotta. Molte sono le linee guida che supportano l’uso di oppioidi e che consigliano l’interruzione della terapia qualora non fosse possibile raggiungere un’adeguata analgesia o un miglioramento della funzionalità, o per la comparsa di effetti collaterali intollerabili e non mitigabili, o in caso di fallimento nell’aderire all’accordo terapeutico medico-paziente, o di seri e ripetuti comportamenti rischiosi. Nessuna di queste linee guida però suggerisce il modo di interrompere la terapia. Quando un paziente viene dichiarato inidoneo al trattamento con oppioidi, deve essere sviluppato un piano terapeutico di riserva , poiché il paziente rappresenta un problema per se stesso e per la collettività. Le linee guida 2009 , sviluppate dall’“American Pain Society” in collaborazione con l’”American Academy of Pain Medicine”, menzionano alcune strategie per l’interruzione della terapia con oppioidi, quali la diminuzione graduale del dosaggio (10% a settimana o più rapidamente, 25-50% ogni pochi giorni ) ma, non potendo contare su evidenze disponibili, si astengono dal raccomandare una strategia specifica. Nel 2010 sono stati elaborati alcuni suggerimenti basati su casi clinici. È risaputo che, nel processo di sospensione dell’oppioide, la diminuzione iniziale venga acquisita senza grossi problemi ma, quando si arriva alla somministrazione di basse dosi, ci si dovrà aspettare un allungamento dei tempi, specie nei pazienti trattati con oppioidi per un lungo periodo.

Raccomandazioni per la sospensione del trattamento con oppioidi

Scalare gradualmente del 20%-25% a settimana (dal dosaggio originale) in pazienti non dipendenti. L’obiettivo è quello di minimizzare gli effetti avversi dell’astinenza
La letteratura sulla disintossicazione rapida indica che un paziente ha bisogno del 20% del dosaggio precedente per prevenire la sindrome da astinenza
Ogni decisione sul protocollo di riduzione deve essere presa caso per caso e può essere più veloce o richiedere più tempo.
La diminuzione deve essere tanto più graduale quanto più lunga è stata la durata del trattamento con oppioidi
Restare in contatto col paziente per tutta la durata della diminuzione e provvedere un supporto psicologico se necessario
Considerare l’uso di agenti adiuvanti quali gli antidepressivi, per gestire irritabilità e disturbi del sonno, o antiepilettici per il dolore neuropatico
Non utilizzare oppioidi o benzodiazepine per trattare i sintomi da astinenza dopo aver interrotto la terapia con oppioidi

Raccomandazioni

1 Ogni decisione va presa caso per caso. Può essere giustificata una sospensione rapida o lenta.
2 Per i pazienti a rischio di comportamenti rischiosi (atti suicidari, commercio dei farmaci, scarso controllo comportamentale), non è appropriata la sospensione nell’ambito delle cure primarie. I pazienti dovranno essere seguiti da un esperto nella gestione di casi difficili (specialista della dipendenza o algologo).
3 Pazienti con sintomatologia complicata devono essere seguiti da specialisti nella terapia del dolore o da un centro specializzato in trattamenti delle dipendenze.
4 Pazienti in disassuefazione per sviluppo di dipendenza devono essere inviati al centro per la cura delle dipendenze. La disintossicazione può avvenire nell’ambito delle cure primarie ma con l’aiuto di psicoterapia comportamentale per abuso di sostanze.
5 Prima dell’inizio della riduzione dell’oppioide sarà necessaria una valutazione accurata del trattamento, delle comorbidità, dello stato psichico e degli altri fattori di rilievo
6 Bisognerà fornire un piano scritto e verbale al paziente e ai familiari per informarli sul protocollo della sospensione che minimizzerà la sindrome da astinenza.
7 Pazienti che non sono in grado di tollerare la sospensione così come prevista, dovranno essere inviati da specialisti algologi o specialisti che trattano le dipendenze da sostanze d’abuso o da altri esperti.

Sommario
Gli oppioidi vengono considerati un trattamento alternativo in pazienti con dolore non da cancro, particolarmente quando esistono controindicazioni all’utilizzo di COX-2 inibitori o FANS. Studi recenti suggeriscono che possono dimostrarsi utili nel dolore neuropatico come agenti di seconda linea e perfino come agenti di prima linea in circostanze cliniche particolari. Bisogna pertanto essere consapevoli delle insidie correlate al trattamento. Per migliorare i risultati e gestire i rischi, dovrebbero essere prese precauzioni per ogni paziente, e stabilite regole sul loro utilizzo. La comparsa di comportamenti anomali dovrebbe essere rilevata e gestita in maniera centrata sul paziente, e dovrebbe essere prevista una strategia di riserva in ogni piano terapeutico che preveda l’uso di sostanze controllate. Prima di interrompere la terapia in pazienti che non rispondono ad oppioidi bisognerà prendere in considerazione una rotazione dell’oppioide utilizzato.

Importanza per la Medicina Generale
Nei pazienti con lombalgia cronica, specie in coloro che abbiano oltrepassato i 65 anni di età, il trattamento del dolore può essere problematico. Le linee guida consigliano di utilizzare oppioidi in coloro che non rispondono al trattamento con paracetamolo o FANS, ma, per quanto riguarda i pazienti più anziani che presentino diabete, malattie cardiovascolari o gastrointestinali o in trattamento cronico con aspirina a basso dosaggio, in cui il trattamento con FANS è controindicato a causa degli effetti collaterali, l’utilizzo di oppioidi viene fortemente raccomandato. Tuttavia, si impone un’attenta valutazione del paziente, delle comorbidità, del rischio di effetti collaterali e di dipendenza. In questo lavoro sono presenti raccomandazioni per il prescrittore, qualora si dovesse arrivare alla decisione di sospendere il trattamento.

Commenti del revisore
L’articolo è stato scelto con lo scopo di chiarire le indicazioni all’impiego di oppioidi in patologie quali il mal di schiena o l’osteoartrosi o il dolore neuropatico, con la consapevolezza delle criticità cognitive e operative che ancora ci rendono ostico l’uso di tali farmaci. Il testo contiene inoltre le indicazioni per il rilievo di comportamenti anomali nel paziente in trattamento e per l’eventuale decisione di interrompere la terapia. In uno scenario in cui la clinica del dolore sta acquistando una rilevanza quasi rivoluzionaria, in cui la nuova Legge del 15 marzo 2010 pone il nostro paese tra quelli più aggiornati, non resta che prendere coscienza del fatto che molto ci resta da apprendere.

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