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Aspirina a basse dosi nella prevenzione del tromboembolismo venoso ricorrente

Numero 62. Dicembre 2012
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Titolo Originale: Low-Dose Aspirin for Preventing Recurrent Venous Thromboembolism
Autori: T. A. Brighton, J. W. Eikelboom, K. Mann, M. Biostat., R. Mister, A. Gallus, P. Ockelford, H. Gibbs, W. Hague, D. Xavier, R. Diaz, A. Kirby, J. Simes
Rivista e Riferimenti di pubblicazione: N Engl J Med2012;367:1979-1987
Recensione a cura di: Bruno Glaviano

Lo studio
I pazienti che hanno avuto un primo episodio di tromboembolismo venoso spontaneo sono ad alto rischio di recidiva, dopo la sospensione della terapia anticoagulante. Il trattamento a lungo termine con antagonisti della vitamina K è molto efficace in tal senso, ma non è stato dimostrato un miglioramento della sopravvivenza, è associato con aumento di rischio di sanguinamento, ed è poco pratico per i pazienti. Di conseguenza, molti pazienti che hanno avuto un primo episodio di tromboembolismo venoso spontaneo interrompono la terapia anticoagulante dopo 3-6 mesi, nonostante le raccomandazioni di prolungarla. L’aspirina a basse dosi è invece una terapia semplice, economica, ampiamente disponibile, efficace nella prevenzione degli eventi vascolari arteriosi, e per la prevenzione primaria del tromboembolismo venoso nei pazienti chirurgici ad alto rischio. Può essere efficace anche per prevenire una recidiva di tromboembolismo venoso dopo il primo episodio. L’obbiettivo di questo studio è di valutare l’efficacia dell’aspirina a basse dosi, in confronto a placebo, nel prevenire le recidive di tromboembolismo venoso nei pazienti che hanno completato la terapia anticoagulante iniziale con warfarin dopo un primo episodio di tromboembolismo venoso spontaneo.
Lo studio ASPIRE (The Aspirin to Prevent Recurrent Venous Thromboembolism) è uno studio in doppio cieco, randomizzato, contro placebo, sull’uso di aspirina a basse dosi nei pazienti che hanno avuto un primo episodio di tromboembolismo venoso spontaneo, e che hanno completato la terapia anticoagulante iniziale. I pazienti sono stati assegnati a caso all’aspirina alla dose di 100 mg/die, o al placebo, con la prescrizione di assumere una compressa al giorno per almeno 2 anni, prolungando poi la durata del trattamento a 4 anni. Erano inclusi nello studio soggetti di entrambi i sessi, di almeno 18 anni di età, che avevano avuto un primo episodio spontaneo, diagnosticato obbiettivamente, di trombosi venosa profonda delle vene poplitee, o di vene prossimali, o un’embolia polmonare acuta. In caso di costrizione a letto per più di una settimana, chirurgia maggiore, trauma con ingessatura, gravidanza o puerperio, o uso di contraccettivi orali o terapia ormonale sostitutiva, nei due mesi precedenti, l’episodio non era considerato spontaneo. Per quanto riguarda la terapia anticoagulante iniziale, veniva raccomandato di mantenere l’INR tra 2 e 3 con warfarin, da 6 a 12 mesi. Non erano inclusi nello studio i pazienti con eventi risalenti a più di 2 anni prima del reclutamento; già in terapia, o con controindicazioni all’impiego di aspirina, altri antiaggreganti piastrinici, o FANS; con prescrizione di mantenere il trattamento anticoagulante orale; o con problemi medici che avrebbero potuto interferire con la partecipazione allo studio, o limitare l’aspettativa di vita.
L’obbiettivo primario dello studio era una recidiva di tromboembolismo venoso, definito come trombosi venosa profonda sintomatica, confermata obbiettivamente, oppure embolia polmonare fatale o non fatale. Obbiettivi secondari predefiniti erano eventi vascolari maggiori (tromboembolismo venoso, infarto miocardico, ictus o morte cardiovascolare), e una misura del beneficio clinico netto (riduzione del tasso di tromboembolismo venoso, infarto miocardico, ictus, sanguinamento maggiore o morte per tutte le cause). I rischi di trombosi arteriosa e di morte cardiovascolare sono aumentati nei pazienti con tromboembolismo venoso spontaneo; questi eventi sono stati inclusi negli obbiettivi secondari perché sono clinicamente importanti, e possono essere modificati dalla terapia con aspirina. L’obbiettivo primario di sicurezza era il sanguinamento, sia maggiore che minore ma clinicamente rilevante. Il sanguinamento maggiore era definito come un evidente sanguinamento, associato a riduzione dell’emoglobina di almeno 2 grammi, o che aveva richiesto la trasfusione di almeno 2 unità di sangue, aveva coinvolto una sede critica (es. retroperitoneale o intracranico), causava disabilità, aveva richiesto un intervento chirurgico o aveva causato la morte. Gli episodi di sanguinamento che non soddisfacevano questi criteri erano considerati clinicamente rilevanti solo se causavano interruzione della terapia per più di 14 giorni.
Prevedendo già all’inizio di raggruppare i risultati degli studi ASPIRE e WARFASA (Warfarin and Aspirin), i protocolli dei due studi erano armonizzati, per assicurare che i trattamenti randomizzati fossero identici, e che i criteri di inclusione, e la definizione degli obbiettivi fossero simili. Lo studio ASPIRE era stato disegnato per reclutare 3.000 pazienti, ma questo obbiettivo era stato ridotto a 1.500 pazienti, integrando i risultati finali con quelli dello studio WARFASA, per mantenere il potere statistico previsto per lo studio (80% di riscontrare una riduzione del 30% dell’obbiettivo primario). I risultati dei due studi sono stati combinati, effettuando una metanalisi dei tassi di rischio per l’effetto terapeutico sugli eventi vascolari da ogni studio, pesati per l’inverso delle rispettive varianze.

 

Risultati
Da maggio 2003 a agosto 2011, 822 pazienti sono stati valutati in 56 centri, in 5 diverse nazioni. Di questi, 447 sono stati arruolati nello studio ASPIRE, di cui il 54% maschi, di età media 54 anni, il 36% con BMI pari o superiore a 30, il 15% positivo per famigliarità di primo grado per tromboembolismo venoso. Il 57% dei pazienti aveva subito un una trombosi venosa profonda prossimale, il 28% un’embolia polmonare da sola, il 14% i due eventi associati. Il 73% dei pazienti era stato in terapia anticoagulante per almeno 6 mesi, prima dell’arruolamento. La mediana del periodo di osservazione è stata di 37 mesi.

 

 

Recidiva di tromboembolismo venoso
L’obbiettivo primario si è verificato in 73 su 411 pazienti (18%) in terapia con placebo, e in 57 su 411 (14%) in terapia con aspirina, con un tasso di rischio, non significativo, del 72%. Si sono verificati 132 episodi di tromboembolismo venoso non fatali, e 2 fatali (uno per ogni gruppo), in 130 pazienti. Nel 77% di questi eventi, la recidiva era spontanea. La maggior parte delle recidive (57 su 82 pari al 70%) di trombosi venosa profonda senza concomitante embolia polmonare, si è verificata in pazienti arruolati dopo un primo episodio spontaneo di trombosi venosa profonda da sola; lo stesso si è verificato per l’embolia polmonare da sola, in 35 eventi su 48, pari al 73%. In 100 pazienti (58 assegnati a placebo, e 42 a aspirina) la recidiva di tromboembolismo venoso si è verificata per la prima volta durante lo studio, o entro 7 giorni dalla sospensione; in 30 pazienti dopo la sospensione della terapia in studio. L’analisi dei dati dei pazienti in terapia mostrava un significativo beneficio con l’aspirina (tasso di eventi del 4,8% per anno, rispetto al 7,6% con placebo). Il rischio di recidiva di tromboembolismo venoso era superiore nel primo anno di osservazione (4,9% con aspirina e 10,6% con placebo.
Obbiettivi secondari e episodi di sanguinamento
L’obbiettivo secondario si è verificato in 88 pazienti assegnati a placebo, e in 62 trattati con aspirina, con un tasso di rischio (non significativo) del 66%. Un sanguinamento clinicamente rilevante si è verificato in 8 pazienti assegnati al placebo (6 dei quali con sanguinamento maggiore) e in 14 trattati con aspirina (8 dei quali con sanguinamento maggiore). Nel gruppo assegnato a placebo si sono verificati due episodi di sanguinamento fatale. La differenza tra i due gruppi non è significativa. L’analisi del beneficio clinico netto ha mostrato una riduzione del 33% degli eventi con aspirina, con un tasso annuale di eventi del 6%, rispetto al 9% del gruppo placebo (significativo).

 

 

Eventi avversi e sospensione della terapia
Eventi avversi, con ricovero, si sono verificati in 117 pazienti (28%) assegnati a placebo, e in 102 (25%) trattati con aspirina. Durante il periodo di osservazione, 132 pazienti assegnati a placebo e 117 trattati con aspirina hanno interrotto la terapia. 32 pazienti assegnati a placebo, e 21 trattati con aspirina hanno interrotto il farmaco in studio per trombofilassi, mentre 14 trattati con aspirina, e 2 con placebo, hanno interrotto lo studio per effetti avversi gastrointestinali, o sanguinamento. 68 pazienti assegnati al placebo, e 54 all’aspirina, hanno iniziato una terapia in aperto con antiaggreganti o anticoagulanti prime del verificarsi di un evento vascolare evidente. Il tasso combinato di non aderenza, in media nel periodo di studio, era del 22%: il 15% dei pazienti con aspirina interrompevano la terapia, e il 7% nel gruppo placebo iniziavano il trattamento con antiaggreganti o anticoagulanti.
Implicazioni per la medicina generale
Raggruppando i risultati, come previsto, con quelli dello studio WARFASA, gli autori hanno dimostrato una riduzione altamente significativa, del 32%, della recidiva di tromboembolismo venoso. Inoltre, lo studio ASPIRE, da solo, ha mostrato che l’aspirina ha ridotto del 34% gli eventi vascolari maggiori, senza aumentare i sanguinamenti e con un netto beneficio clinico. Identici risultati sono stati ottenuti raggruppando i risultati dei due studi. A causa dell’elevato tasso di interruzione della terapia, questi risultati sono probabilmente sottostimati (la stima dell’effetto nei pazienti mentre erano in terapia, è del 35%). Il rischio di recidiva a distanza di tromboembolismo venoso, dopo un primo episodio spontaneo, resta elevato: 10% nel primo anno, e 30% dopo 10 anni, con rischio di eventi fatali dal 5 al 10%. Il trattamento con gli antagonisti della vitamina K previene le recidive di tromboembolismo venoso, ma molti pazienti accettano malvolentieri questa terapia per un periodo protratto, per il rischio di sanguinamenti, e per la scarsa praticità. L’aspirina invece, anche se meno efficace del warfarin, fornisce un’alternativa attraente, semplice, poco costosa e con un profilo di sicurezza ben documentato. L’aspirina è anche associata a una riduzione degli eventi trombotici (sia venosi che arteriosi) e della morte cardiovascolare, in pazienti che sono già ad aumentato rischio per questi eventi. Lo studio ASPIRE suggerisce che per ogni 1.000 pazienti trattati per 1 anno, l’aspirina può essere associata a 17 episodi in meno di recidiva di tromboembolismo venoso, e 28 eventi trombotici maggiori in meno, al costo di 5 episodi di sanguinamento non fatali. L’aspirina è quindi un’opzione attraente per i pazienti che hanno completato un periodo iniziale di terapia anticoagulante.

 

 

Limiti dello studio
Gli autori, così come l’editoriale a commento del lavoro, non riportano limiti dello studio.

Commento
L’aspirina è considerata un farmaco per la prevenzione della trombosi arteriosa, ma già nel 1977 era stata mostrata la capacità di ridurre (alla dose di 600mg bid) il rischio di trombosi venosa nei pazienti sottoposti a chirurgia dell’anca. Dopo 35 anni, è compresa nelle linee guida come una delle scelte per la prevenzione del tromboembolismo venoso dopo terapia ortopedica, anche se molti esperti la considerano di seconda scelta, e preferiscono gli anticoagulanti tradizionali. Alla base di questa distinzione ci sono fondamenti scientifici: gli anticoagulanti sono più efficaci nel circolo venoso, a basso flusso e bassa turbolenza, dove si formano trombi ricchi di fibrina, mentre nella circolazione arteriosa, ad alto flusso ed alta turbolenza, l’adesione e aggregazione piastrinica sono più importanti. Ci sarebbe anche un’efficacia superiore, anche se in confronti indiretti, degli anticoagulanti rispetto all’aspirina nel postoperatorio. Gli studi ASPIRE e WARFASA indagano una situazione clinica nella quale può essere utile una moderata azione preventiva dell’aspirina nella prevenzione del tromboembolismo venoso, confermando non solo questo effetto (nello studio WARFASA da solo, e nei due studi combinati), ma anche una significativa riduzione di eventi vascolari maggiori. È importante che i pazienti siano trattati con anticoagulanti per almeno tre mesi, poi si può offrire l’alternativa di un trattamento più semplice con aspirina, con ulteriori vantaggi: il basso costo, la possibilità di intervenire con trasfusione di piastrine in caso di sanguinamento maggiore, o di chirurgia d’urgenza. Rispetto ai nuovi anticoagulanti orali, l’aspirina si può prescrivere anche in caso di insufficienza renale.

 

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