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Statine: è veramente il momento di rivalutare i benefici e i rischi?

Numero 58. Luglio-Settembre 2012
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Titolo Originale: Statins: Is It Really Time to Reassess Benefits and Risks?
Autori: A.B. Goldfine
Rivista e Riferimenti di pubblicazione: NEJM.org-25 Aprile 2012 - DOI: 10.1056/NEJMp1203020
Recensione a cura di: Bruno Glaviano

Premessa
Nessun farmaco è in grado di migliorare la salute senza qualche rischio, e la valutazione rischio-beneficio richiede una continua revisione, man mano che sono disponibili nuovi dati. Un caso esemplare è quello degli inibitori della 3-idrossi-3-metilglutaril coenzima A (HMG-CoA) reduttasi – le statine – e il rischio di insorgenza di diabete. La malattia cardiovascolare è la maggiore causa di malattia e morte nei pazienti con diabete tipo 2. Non c’è nessun dubbio che per le persone che hanno avuto un evento coronarico, o che hanno altri fattori di rischio, le statine riducono efficacemente i rischi di morte per tutte le cause, la morte per malattia cardiovascolare, l’infarto miocardico fatale, la necessità di rivascolarizzazione e l’ictus. Dopo quattro anni di terapia con statine, a ogni 39 mg (1 mmol) di riduzione di LDL corrispondono una riduzione del 9% del rischio di morte per tutte le cause nei pazienti diabetici, e del 13% nei pazienti non diabetici. I benefici si rendono evidenti nel primo anno, ma nel tempo continuano ad aumentare. Poche classi di farmaci hanno avuto un effetto così incisivo sulla salute

Il rischio di diabete nei soggetti trattati con statine
Nello studio JUPITER, svolto su 17.802 soggetti non diabetici, con valori di LDL inferiori a 130 mg/dl (3,4 mmol) e valori di proteina C-reattiva ad alta sensibilità superiori a 2, il rischio di nuova diagnosi di diabete era aumentato del 25% nel gruppo trattato con rosuvastatina rispetto al gruppo assegnato al placebo; ma nonostante questo aumento di rischio, i soggetti precedentemente considerati a basso rischio cardiovascolare presentavano importanti miglioramenti della propria salute, già dopo 2 anni circa, con rischio diminuito del 44%, rispetto al gruppo placebo, di sviluppare complessivamente infarto miocardico, ictus, rivascolarizzazione arteriosa, ricovero per angina instabile o morte per malattie cardiovascolari. Inoltre, si osservavano riduzioni anche del rischio di eventi secondari: del 54% di infarto miocardico, del 48% di ictus, del 46% di rivascolarizzazione, e del 20% di morte per tutte le cause.
Una metanalisi di sei studi sulle statine, con 57.593 partecipanti, ha mostrato un aumento del 13% del rischio relativo di sviluppare diabete, con un effetto più modesto di quello visto nello studio JUPITER, forse per i diversi criteri diagnostici. Un’altra metanalisi di 13 studi randomizzati su 91.140 partecipanti ha mostrato un rischio di insorgenza di diabete aumentato del 9%, per cui (in media) ogni 255 pazienti trattati con statine per 4 anni ci sarà un nuovo caso di diabete. Il rischio sulla popolazione di 24 milioni di americani in terapia con statine non è quindi trascurabile, ma bisogna considerare la simultanea prevenzione di 5,4 eventi vascolari, sempre ogni 255 pazienti trattati.
Negli studi esaminati non è stata riscontrata eterogeneità, o poca: le statine sembrano avere un effetto di classe, indipendente dalla singola molecola, la sua potenza, e le sue proprietà lipofile o idrofile. L’effetto è invece dose dipendente: nei pazienti in terapia intensiva c’è il 12% in più di rischio di diabete, e il 16% in meno di eventi cardiovascolari, rispetto all’impiego di dosi moderate. Questo si traduce in due casi in più di diabete, ma 6,5 eventi cardiovascolari in meno, per 1.000 pazienti/anno, nei pazienti trattati con alte dosi rispetto a quelli in terapia con dosi moderate, nei pazienti con fattori di rischio simili a quelli dei partecipanti agli studi esaminati (ma bisogna considerare se il rischio di diabete e quello di eventi cardiovascolari e morte hanno lo stesso peso

Altri fattori
Le donne sono poco rappresentate, o non sono state incluse in numerosi grandi studi randomizzati, ma nello studio osservazionale WHI è stata osservata maggiore incidenza di diabete nelle donne in fase post-menopausale trattate con statine.
Le variazioni di LDL non sono correlate all’eccesso di rischio di diabete, mentre i predittori più forti di diabete di nuova insorgenza, indipendentemente dall’uso di statine, sono l’età più avanzata, maggiori valori di glicemia a digiuno, e altre caratteristiche della sindrome metabolica.
Per questo le statine potrebbero semplicemente rendere più evidenti alcune patologie, nei soggetti che avrebbero comunque sviluppato diabete, per meccanismi che restano sconosciuti. Studi di genomica non hanno identificato associazioni tra i geni che regolano la HMG-CoA reduttasi o il metabolismo delle LDL, e il diabete tipo 2. Studi cellulari hanno suggerito una possibile interferenza con la secrezione di insulina nelle cellule beta da parte delle statine.

Conseguenze cliniche
Alla luce di queste evidenze, la FDA ha recente aggiunto delle informazioni ai foglietti illustrativi delle statine, a proposito di un effetto di questi farmaci sul diabete, notando che “sono stati riportati aumenti di emoglobina glicata e di glicemia a digiuno con l’uso di statine”, aggiungendo però che “la FDA continua a ritenere che i benefici cardiovascolari delle statine sono superiori a questi piccoli incrementi di rischio”. Visto l’ampio uso delle statine, la sovrastima dei loro benefici clinici, o la sottostima dei loro rischi, hanno un’importanza potenzialmente rilevante nella salute pubblica. Gli studi clinici che hanno valutato il rischio di diabete sono stati relativamente brevi, mentre la terapia con statine è spesso continuata per anni; sarebbe quindi possibile un aumento del rischio di diabete con l’aumento del periodo di osservazione. Potrebbero quindi essere consigliati ulteriori interventi per la gestione della glicemia, con ulteriori potenziali rischi, e costi. Inoltre, non si sa ancora se ci sono effetti del diabete indotto da statine sullo sviluppo a lungo termine di complicanze micro-vascolari, anche se i dati epidemiologici attuali sono rassicuranti: negli ultimi anni, secondo i CDC, con la riduzione dei valori ottimali dei lipidi, e l’aumentato uso di statine, così come la diagnosi precoce e altri interventi multifattoriali, la prevalenza, aggiustata per l’età, di cecità e di insufficienza renale terminale sono diminuite nei diabetici. Inoltre, secondo lo studio UKPDS, il rischio a 10 anni di infarto miocardico o ictus nei pazienti con diabete di recente insorgenza è decisamente superiore rispetto a quello di cecità o insufficienza renale (25% contro 1-2%). E’ comunque raccomandata una valutazione degli effetti a lungo termine del diabete indotto da statine.

Limiti dello studio
Gli studi esaminati hanno arruolato meno pazienti con diabete tipo 1 rispetto a quelli con diabete tipo 2. Questo ha contribuito a una maggiore incertezza nei diabetici tipo 1, anche se le stime puntuali sono simili.

Implicazioni per la medicina generale
Il beneficio netto per le persone ad alto rischio cardiovascolare favorisce decisamente l’uso delle statine. La principale area di incertezza è l’uso delle statine per la prevenzione primaria nei pazienti con un rischio di base di eventi cardiovascolari avversi maggiori relativamente basso, ma numerosi studi di prevenzione primaria cardiovascolare hanno mostrato riduzioni di mortalità anche in questa popolazione. Mancano dati che mostrino quale particolare sottogruppo di pazienti sia a maggior rischio di diabete indotto da statine, e non dovrebbe quindi essere messo in terapia. Sembra piuttosto che questo rischio sia superiore tra i soggetti in cui il diabete si sarebbe manifestato comunque, per cui dovrebbero essere trattati con statine per la loro terapia abituale. Anche se il diabete rappresenta un problema di salute serio, il trattamento della dislipidemia con le statine riduce sostanzialmente il rischio cardiovascolare e migliora la sopravvivenza; per questo, i dati attualmente disponibili non sostengono l’interruzione delle statine quando il diabete è diagnosticato, e rimane prudente mantenere l’obbiettivo dei valori lipidici raccomandati dalle linee guida.
Naturalmente, resta ugualmente importante consigliare l’aumento dell’esercizio fisico, la scelta di cibi sani e il controllo delle porzioni, per aiutare a controllare il peso nei pazienti con valori glicemici pre-diabetici, o sindrome metabolica.
Sono chiaramente necessari studi per definire i rischi di diabete indotto da statine, e i loro meccanismi. Ma finché non sono disponibili nuovi dati, i medici devono controllare il glucosio, o l’emoglobina glicata, nei pazienti con più fattori di rischio per il diabete che assumono statine, ma devono continuare a prescriverle quando indicato, come parte di una strategia multifattoriale di gestione del rischio cardiovascolare.

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