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Fibromialgia e dolore neuropatico: differenze e analogie. Studio comparativo su 3075 pazienti con neuropatia diabetica dolorosa e fibromialgia

Numero 57. Ottobre 2011
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Titolo Originale: Fibromyalgia and neuropatic pain. A comparison of 3057 patients with diabetic painful neuropathy and fibromyalgia
Autori: J. Koroschetz, S. E. Rehm, U. Gockel, M. Brosz, R. Freynhagen, T. R. Tolle, R. Baron.
Rivista e Riferimenti di pubblicazione: BMC Neurology – Prebublished online May 2011
Recensione a cura di: Silvana Di Marco

Introduzione
La neuropatia diabetica è una sindrome dolorosa cronica ,dovuta a danno metabolico dei neuroni afferenti primari (o sensitivi), che si manifesta con torpore, bruciore, parestesie, in particolar modo a carico dei piedi. La sindrome fibromialgica, invece, è una condizione dolorosa cronica diffusa, percepita principalmente a carico dei tessuti somatici profondi quali muscoli e articolazioni (definizione dell’American College of Reumathology), spesso associata a disturbi del sonno e disordini affettivi. A differenza del dolore neuropatico classico, non sono dimostrabili lesioni neuronali, sebbene, in alcuni pazienti, possa accompagnarsi ad una malattia neurologica.
Nonostante le ovvie differenze sia nella eziologia che nella distribuzione del dolore, si notano evidenti somiglianze nella qualità del dolore riferito dal paziente: bruciore, formicolio, disestesie a stimoli termici o meccanici. E appunto l’osservazione di queste similitudini fenotipiche ha portato all’ipotesi che entrambe queste condizioni possano condividere alcune analogie nei meccanismi fisiopatologici alla base del dolore stesso. Questo studio, disegnato per mettere a confronto i dati clinici e i sintomi sensitivi in un ampia coorte di pazienti, con fibromialgia (1434) e con neuropatia diabetica dolorosa (1632), condotto in collaborazione con con la Rete di ricerca tedesco sul dolore neuropatico “German Research Network on Neuropathic Pain” (DFNS), si propone di:

  1. confrontare le caratteristiche epidemiologiche e le comorbidità
  2. identificare analogie e differenze dei sintomi sensitivi

Metodi
Il protocollo dello studio è stato approvato dal comitato etico dell’Università di Düsseldorf e tutti i pazienti che partecipano hanno dato consenso informato scritto secondo la dichiarazione di Helsinki. Sono stati reclutati pazienti che venivano routinariamente visitati in 450 centri ambulatoriali di medici di medicina generale, diabetologi, ortopedici, reumatologi, neurologi e specialisti in medicina del dolore, sparsi nell’intera Germania. Coloro che presentavano diagnosi specialistica di PND o fibromialgia e con età superiore ai 18 anni venivano invitati a compilare questionari elettronici, su computer palmare in dotazione (Personal Digital Assistant, PDA), per l’osservazione clinica ed epidemiologica. I dati, raccolti periodicamente, venivano processati in forma anonima e criptati.
Per rilevare i sintomi somatosensoriali e la qualità del dolore percepito si usava il Pain Detect Questionnaire (PD-Q), con domande riguardanti gravità, andamento, qualità e natura del dolore e suoi aspetti specifici. Le domande indagavano i sintomi sia della PND che della fibromialgia e rilevavano le sensazioni nei distretti corporei maggiormente dolenti : 1- dolore urente spontaneo, 2- sensazione di punzecchiature spontanee, 3- dolore evocato da tocco lieve (allodinia), 4- crisi di dolore spontaneo, 5- dolore evocato da stimoli termici, 6- sensazione di intorpidimento, 7- dolore indotto da pressione leggera (dito), 8- dolore irradiato. Il PD-Q, sebbene validato solo nei pazienti con PND, è stato utilizzato poiché è un mezzo efficace per classificare il dolore e valutare i sintomi sensitivi in modo standardizzato.

 


Risultati
L’intensità del dolore, misurato mediante scala VAS, mostrava punteggi decisamente più alti nella fibromialgia rispetto alla PND. Non si sono notate differenze tra l’entità della sensazione di punzecchiature e dolore evocato dal tatto, bruciore e sensazione di intorpidimento erano avvertiti in modo lievemente maggiore nella PND mentre il dolore da pressione e la crisi dolorosa erano percepiti in misura maggiore dai pazienti con fibromialgia.

 

 


Profili somatosensoriali
Oltre alla ricorrenza caratteristica di ciascuno dei sintomi sensitivi, i pazienti presentavano tipiche combinazioni di essi, ovvero veri profili sensoriali e quindi sono stati creati sottogruppi di pazienti con gli stessi sintomi ed esaminate analogie e differenze di essi in entrambe le patologie.
Poiché in entrambe le patologie il profilo sintomatologico sembra legato all’eziologia, in questi sottogruppi potrebbe anche esserci una sovrapposizione dei meccanismi fisiopatologici. Il profilo presentato dai sottogruppi 1 e 2, caratterizzato da dolore indotto da pressione, prevale nei pazienti con fibromialgia (25- 26%) ed è relativamente raro nella PND (10-11%), in armonia con la natura muscolo- scheletrica del dolore, mentre quello del sottogruppo 4, che presenta intorpidimento come segno principale (29% contro il 9% della fibromi algia) , è relativamente specifico per la PND. Nel sottogruppo 3 la distribuzione dei sintomi è pressoché uniforme nelle due patologie, mentre il sottogruppo 5 appare strettamente correlato al sottogruppo 1, con la differenza che sono dominanti le crisi dolorose e non il dolore da pressione. E’ invece sorprendente che l’iperestesia, che è uno dei criteri diagnostici principali della fibromialgia, si riscontri solo nel 19% dei pazienti di questo sottogruppo.

 

Discussione
Il Patient Reported Outcomes (PROs), che raccoglie dati direttamente dal paziente, viene sempre più utilizzato nella ricerca clinica. In questo studio i disturbi sensitivi venivano considerati clinicamente importanti solo se avevano un punteggio superiore a 3 (intenso, molto intenso).
Da rimarcare che i pazienti in entrambe le patologie utilizzavano gli stessi termini per descrivere i sintomi, anche se a volte in realtà non ne hanno la stessa percezione, pur descrivendolo allo stesso modo. Punzecchiature e sensazioni di formicolio sono sintomi ben noti della polineuropatia, in cui il fastidio viene avvertito sia a livello cutaneo che profondo, specialmente a carico di mani e piedi. La stessa alta frequenza di riferita sensazione di punture di aghi nella fibromialgia è senz’altro interessante. Al contrario che nella PND, i pazienti con fibromialgia localizzano le punture principalmente nei tessuti più profondi, principalmente nei muscoli. I meccanismi fisiopatologici alla base di questo sintomo potrebbero essere quindi gli stessi. Attività ectopica nelle fibre afferenti non nocicettive dei tessuti somatici profondi, indotta potenzialmente da ischemia muscolare, descritta ripetutamente nella fibromialgia, potrebbe essere una spiegazione per la scarica ectopica nei neuroni afferenti sia nocicettivi che non nocicettivi. Un altro rilievo insospettato è la relativa alta incidenza di allodinia evocata dal tatto nella fibromialgia (20%). Si ritiene che essa possa essere indotta dall’attivazione delle Ab fibre cutanee in sinapsi con neuroni nocicettivi nel SNC. Le crisi di dolore parossistico venivano riferite in misura maggiore nella fibromialgia (40% e 29%), tuttavia, il significato preciso di questo sintomo probabilmente è diverso nelle due patologie. Il paziente con PND ha il classico dolore neuropatico che insorge spontaneamente e dura pochi secondi, mentre nella fibromialgia il paziente usa la descrizione “crisi dolorosa” per definire un dolore acuto di breve durata indotto dal movimento muscolare.
L’ipersensibilità termica nell’area dolente si verifica in misura doppia nella fibromialgia (26% e 14%). Anche se questa domanda non era stata prevista per differenziare lo stimolo termico caldo dal freddo, l’esperienza clinica ci insegna che mentre nella PND i pazienti lamentano iperalgesia da calore, che si pensa possa essere un sintomo caratteristico di nocicettori cutanei iperattivi e sensibilizzati, nella fibromialgia essa viene riportata al contatto con stimoli freddi, in linea con altri studi che hanno trovato un’alta prevalenza di iperalgesia da freddo nei pazienti fibromialgici. Alla base dell’ipersensibilità al freddo potrebbero esserci fenomeni centrali, con il probabile coinvolgimento del sistema nervoso simpatico.
L’intorpidimento descrive deafferentazione sensitiva cutanea. Esso è l’unico sintomo rilevato prevalentemente nella PND (30% e 19%) e riflette l’osservazione clinica di una denervazione di mani e piedi che si verifica in essa, sebbene sia presente anche in pazienti con fibromialgia. Il dolore indotto da pressione si pensa possa essere una caratteristica della fibromialgia, così come riportato nei criteri ACR. Probabilmente sono coinvolte fibre nocicettive iperattive provenienti da nocicettori sensibilizzati dei tessuti somatici profondi.
Misurare la sensibilità, con strumenti dolorimetrici o altri metodi psicofisici più sofisticati, non è stato contemplato in questo studio. Per valutare i punti sensibili nella fibromialgia sono stati utilizzati o la palpazione manuale o strumenti dolorimetrici di pressione. Circa il 58% dei pazienti avvertiva dolore intenso all’applicazione di pressione lieve mentre solo il 22% dei pazienti con PND avvertivano dolore con lo stesso stimolo. E’ interessante notare che il 42% dei pazienti con fibromialgia, sebbene soddisfacessero i criteri ACR, non avvertivano iperalgesia da pressione come clinicamente rilevante. Ciò a dimostrazione del fatto che l’allodinia è solo una parte del quadro clinico della fibromialgia e che per alcuni pazienti il dolore da pressione non è uno dei sintomi più invalidanti.
Fino ad ora nella maggioranza dei pazienti con fibromialgia non sono state dimostrate lesioni nervose, tuttavia è stato ipotizzato ripetutamente che mutazioni nel “milieu” muscolare e in altre strutture somatiche profonde (indotte ad esempio da ischemia) possano portare alla sensibilizzazione e ad uno stato di iperattività dei neuroni nocicettivi in grado di generare e mantenere il dolore, così come avviene dopo lesione del nervo. La sensibilizzazione patologica dei nocicettori afferenti delle strutture somatiche profonde potrebbero condurre a processi secondari nel SNC, e quindi ad una sensibilizzazione centrale.
La sensibilizzazione dei nocicettori del midollo spinale potrebbe anche essere innescata e mantenuta dalla mancanza di controllo inibitorio discendente. E’ stato ipotizzato che una disfunzione nell’inibizione del dolore potrebbe essere uno dei fattori predisponenti allo sviluppo della fibromialgia. In tal caso, il caratteristico profilo sensoriale rilevato in entrambe le entità patologiche potrebbe essere indotto senza nessun trigger periferico.

 

Limiti dello studio
Il disegno multicentrico trasversale dello studio rappresenta solo un quadro di breve durata e non permette conclusioni su dinamiche o cause ed effetti dei sintomi. Lo scopo era raccogliere informazioni attendibili, in un’ampia coorte di pazienti, sull’incidenza dei sintomi sensitivi lamentati nella fibromialgia e confrontare i dati con quelli della PND. Il fatto che anche i pazienti con fibromialgia abbiano punteggi positivi al pain detect questionnaire, dimostra che i sintomi di questi pazienti non possono essere definiti come dolore nocicettivo. D’altronde la fibromialgia non può nemmeno essere vista come stato di dolore neuropatico, in accordo con la nuova definizione di esso, sebbene potrebbero esserci meccanismi similari , processi di sensibilizzazione centrale, che potrebbero portare ad analogie sintomatologiche e quindi a risposte similari ai questionari basati sui sintomi Le risposte ai questionari potrebbero essere influenzate dalle emozioni personali dei pazienti e dal loro stato di salute nel momento della compilazione di essi, (esagerazione o sottovalutazione). I questionari auto compilati dovrebbero essere messi a confronto con valutazioni più oggettive, quali potenziali evocati laser o termici, imaging funzionali, ecc. L’interpretazione dei meccanismi sottostanti la fibromi algia, in armonia coi sintomi sensitivi riportati, è speculativa ma potrebbe essere la base di ulteriori studi a prova dei concetti ipotizzati.

 

Conclusioni
I risultati di questo studio indicano che i pazienti possono essere classificati in base ai loro sintomi mediante l’utilizzo di questionari da loro compilati e che PND e fibromialgia condividono fenomeni sensoriali simili. La combinazione dei sintomi o profilo sensoriale, in molti casi distinto e quasi unico per ciascuna delle due patologie, suggerisce meccanismi eziologici specifici. La sovrapposizione dei profili sensoriali dimostrata nel 20-30% dei pazienti potrebbe indicare meccanismi similari operanti in alcuni sottogruppi di pazienti con PND e fibromialgia. Questo approccio basato su questionari potrebbe essere un’opportunità per osservare i nostri pazienti con dolore riguardo i loro sintomi sensitivi e apre la possibilità di focalizzarsi su strategie terapeutiche volte ad alleviare i sintomi che causano maggiore sofferenza.

 

Rilevanza per la Medicina Generale
Purtroppo, decenni di ricerca, pur avendo prodotto una grande abbondanza di nuovi farmaci, non sono riusciti a definire in maniera soddisfacente né l’origine né la terapia della fibromialgia e della polineuropatia diabetica dolorosa, la cui diagnosi si basa essenzialmente sulla clinica e per cui non esiste una terapia adeguata. Questo studio, sebbene non in grado di far luce sulle due patologie e sulle strategie terapeutiche rispondenti ai sintomi accusati dai pazienti, è comunque interessante per aver cercato di paragonare le due malattie al fine di svelare le analogie che le accomunano e ricercare eventuali meccanismi similari all’origine del dolore

 

Commento del revisore
Gli autori, neurologi tedeschi, citano spesso l’ischemia muscolare teorizzando che sia essa alla base del dolore, avvalorando la teoria che problemi di circolo potrebbero causare segni e sintomi. Paragonano le caratteristiche del dolore nella neuropatia diabetica e nella fibromialgia concludendo che esse sono molto simili, e, anche ammettendo che la fibromialgia non è una neuropatia, in entrambe le patologie si verifica una sensibilizzazione centrale che, con la memoria del dolore, assume caratteristiche specifiche quali l’allodinia. Queste analogie nella percezione del dolore sono tanto più notevoli, tenuto conto che, originariamente, una è una malattia metabolica e l’altra una malattia muscolare. Era ovvio che in alcuni sottogruppi si riscontrassero delle differenze, poiché una malattia è periferica e limitata agli arti inferiori, il classico piede diabetico, mentre l’altra è diffusa in tutto il corpo e in profondità. Anche se le caratteristiche del dolore non sono importanti per la diagnosi, lo sono comunque per il paziente e per la sua qualità di vita.

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