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Restrizione moderata dell’apporto alimentare di sodio in aggiunta a ACE-inibizione, confrontata con doppio blocco enzimatico nella riduzione della proteinuria e della pressione arteriosa: studio randomizzato controllato

Numero 52 – Articolo 1. Settembre 2011
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Titolo Originale: Moderate dietary sodium restriction added to angiotensin converting enzyme inhibition compared with dual blockade in lowering proteinuria and blood pressure: randomised controlled trial”
Autori: M. C. J. Slagman, F. Waanders, M. H. Hemmelder, A. J. Woittiez, W. M. T. Janssen, H. J. L. Heerspink, G. Navis, G. D. Laverman
Rivista e Riferimenti di pubblicazione: BMJ 2011;343:d4366 - doi: 10.1136/bmj.d4366
Recensione a cura di: Bruno Glaviano

Lo studio
Nei pazienti con insufficienza renale cronica, il blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone, con ACE-inibitore o sartano, causa una protezione renale e cardiovascolare a lungo termine, apparentemente mediante gli effetti sulla pressione sanguigna e la proteinuria. Sulle basi di questo risultato, le linee guida raccomandano una pressione inferiore a 125/75 nei pazienti con proteinuria oltre 1g/die, con la riduzione della proteinuria a meno di 1g/die come obbiettivo indipendente. Il blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone con monoterapia sembra essere insufficiente in una grande proporzione di pazienti; altre strategie terapeutiche prevedono quindi l’aumento delle dosi al di sopra della curva dose-risposta antipertensiva per una migliore risposta sulla proteinuria, l’aggiunta di un secondo agente bloccante il sistema renina-angiotensina-aldosterone, e la correzione del volume extracellulare in eccesso con la restrizione del sodio alimentare, i diuretici o entrambi. L’aggiunta di un secondo farmaco ha portato a risultati modesti in diversi studi, con effetti a lungo termine non ancora chiari. L’aggiunta di restrizione del sodio alimentare dovrebbe essere più efficace, e razionale poiché l’assunzione di sodio nei pazienti nefropatici è di solito considerevolmente superiore alle quantità raccomandate. Dal momento che queste strategie non sono ancora state confrontate direttamente, gli autori di questo lavoro hanno valutato quale dei due interventi aggiuntivi sia più efficace nel raggiungere gli obbiettivi terapeutici (proteinuria e pressione arteriosa) nei pazienti con insufficienza renale, già in terapia con Ace-inibitori alla massima dose raccomandata. È stata valutata anche l’efficacia della restrizione del sodio alimentare in aggiunta al doppio blocco.
Nel corso di un periodo iniziale di almeno 6 settimane, i pazienti ricevevano lisinopril 40mg/die, interrompendo tutti gli altri farmaci attivi sul sistema renina-angiotensina-aldosterone, mantenendo altri eventuali farmaci come betabloccanti, alfa-bloccanti, calcio-antagonisti e diuretici. In questo periodo non erano svolti interventi dietetici.
In seguito, i pazienti seguivano quattro trattamenti di 6 settimane ciascuno, consecutivamente con lisinopril 40mg/die + placebo, lisinopril 40mg/die + valsartan 320 mg/die, combinati consecutivamente con restrizione sodica (circa 3g di NaCl/die) e dieta normosodica (circa 12g di NaCl/die). I farmaci erano in doppio cieco. I diversi interventi erano fatti in ordine casuale, per prevenire errori sistematici del disegno a incrocio, senza periodi di wash-out data la breve emivita dei farmaci (lisinopril 12 ore, valsartan 9 ore) e dell’apporto di sodio (meno di una settimana). In questo modo erano definite quattro diverse sequenze, ad esempio: placebo + dieta iposodica, valsartan più dieta iposodica, valsartan + dieta normosodica, placebo + dieta normosodica.

Risultati
Hanno completato la studio 52 pazienti, tutti bianchi, di età media 51 anni, BMI 28, pressione sistolica media 128 e diastolica media 76 mm Hg). L’assunzione quotidiana di cloruro di sodio era in media 6g/die nel periodo di restrizione sodica, e 11g/die nei periodi di dieta libera. L’adesione alla terapia era alta, con assunzione di >85% delle compresse di valsartan o placebo. L’aggiunta della dieta iposodica all’Ace-inibitore diminuiva significativamente il peso da 89 a 87 Kg in media, il sodio plasmatico da 140,7 a 139,5, la prevalenza di edemi periferici dal 35% al 15% dei pazienti, aumentando invece l’albumina plasmatica da 38 a 40 g/L e le proteine totali da 68 a 71 g/L: tutti valori coerenti con un bilancio sodico negativo. L’aggiunta di un sartano all’Ace-inibitore non modificava questi parametri, mentre l’aggiunta di un sartano e della dieta iposodica all’Ace-inibitore aveva circa gli stessi effetti dell’aggiunta della sola dieta iposodica. L’assunzione proteica giornaliera era di circa 1g/Kg in terapia con Ace-inibitore, non era alterata dall’aggiunta del sartano, ma si riduceva leggermente con l’aggiunta di dieta iposodica sia da sola, che associata a sartano.

Obbiettivo primario: proteinuria
In corso di terapia con Ace-inibitore e dieta libera, il valore medio di proteinuria era di 1,68g/die, che si riduceva a 1,44 con l’aggiunta del sartano, e a 0,85 con la dieta iposodica. Il valore inferiore, 0,67 g/die, era ottenuto con l’aggiunta sia del sartano che della dieta iposodica. L’aggiunta della dieta iposodica all’Ace-inibitore riduceva la proteinuria del 51%, significativamente superiore alla riduzione del 21% ottenuta con l’aggiunta del sartano, mentre la riduzione del 62% ottenuta con l’aggiunta sia del sartano che della dieta iposodica non era significativamente superiore alla sola aggiunta della dieta iposodica.

Obbiettivi secondari
In corso di terapia con Ace-inibitore e dieta libera, i valori pressori medi erano superiori all’obbiettivo di 125/75, con la sistolica in media 134 mm Hg. L’aggiunta del sartano non riduceva significativamente la sistolica (- 3mm Hg), mentre l’aggiunta di dieta iposodica otteneva una riduzione significativa da 134 a 123, e l’ulteriore aggiunta di sartano da 134 a 121 mm Hg. L’aggiunta della dieta iposodica all’Ace-inibitore riduceva la pressione sistolica del 7%, significativamente superiore alla riduzione del 2% ottenuta con l’aggiunta del sartano, mentre la riduzione del 9% ottenuta con l’aggiunta sia del sartano che della dieta iposodica non era significativamente superiore alla sola aggiunta della dieta iposodica.
Per quanto riguarda i valori pressori diastolici, anche questi veniva ridotti, da una media di 80 in terapia con Ace-inibitore e dieta libera, a 77 (-4%) con l’aggiunta del sartano, a 73 ( -8%, significativamente) con l’aggiunta di dieta iposodica, ed infine a 71 mm Hg ( -11%, significativamente) con l’aggiunta di entrambi.
In due casi è stato necessario ridurre la dose di lisinopril a 20mg/die a causa di gravi disturbi ortostatici; in altri 5 casi di disturbi ortostatici più lievi non sono stati presi provvedimenti. Un paziente ha presentato tosse secca in tutte le fasi dello studio, risolti con la riduzione dell’Ace-inibitore al termine dello studio.

Implicazioni per la Medicina Generale
La restrizione moderata dell’assunzione alimentare di sodio è più efficace dell’aggiunta di una dose massimale di sartano (valsartan 320mg/die) nel controllo della proteinuria e della pressione arteriosa nei pazienti con insufficienza renale, già in terapia con ACE-inibitore alla dose massimale (lisinopril 40 mg/die). Il doppio blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone non dovrebbe essere prescritto, se non è già stata istituita un’adeguata restrizione sodica. Questi risultati sostengono la necessità di uno sforzo congiunto da parte dei pazienti e dei medici, per raggiungere una restrizione sodica durevole, per migliorare l’efficacia della terapia nefro-protettiva.
I valori di assunzione di sodio, associati a un miglioramento degli obbiettivi di salute, ottenuti in questo studio corrispondono a quelli raccomandati dalla letteratura, e non sono eccessivamente restrittivi, sia quelli di un’alimentazione libera che di un’alimentazione iposodica, quindi gli sforzi per implementare le linee guida nella popolazione generale possono migliorare notevolmente gli obbiettivi di salute nei pazienti nefropatici.

Cosa è già noto sull’argomento
La monoterapia con ACE-inibitori o sartani spesso non è sufficiente a raggiungere i valori ottimali di proteinuria e pressione arteriosa nei pazienti nefropatici.
L’associazione di ACE-inibitore e sartano (doppio blocco) è ampiamente prescritta, ma risulta in una modesta riduzione sia della proteinuria, che della pressione arteriosa.
L’assunzione di sodio con la dieta da parte dei pazienti nefropatici è generalmente superiore alle dosi raccomandate.

Cosa aggiunge questo studio
Una restrizione dietetica sodica moderata è considerevolmente più efficace rispetto al doppio blocco. L’aggiunta di un sartano può essere utile nei pazienti già trattati con ACE-inibitore, che hanno un controllo insufficiente sia della proteinuria che della pressione, nonostante un’adeguata restrizione sodica.

Limiti dello studio
Lo studio fornisce solo dati a breve termine; per sapere se questi si traducono anche in miglioramenti della nefropatia cronica è necessario uno studio con maggiore potenza, e un periodo di osservazione sufficientemente prolungato. Questo è importante, anche perché finora i risultati del doppio blocco a lungo termine sono poco affidabili o controversi, mentre sono sempre più positivi quelli della dieta iposodica a lungo termine. La popolazione in studio è relativamente ridotta, anche si si tratta al momento dello studio più ampio sull’intervento sul sodio nei pazienti proteinurici. Un motivo è l’esclusione dei pazienti diabetici, per escludere una possibile eterogeneità della risposta renale alla restrizione sodica. È in corso uno studio separato sui pazienti diabetici con proteinuria. Nel periodo di restrizione sodica, i pazienti sostituivano gli alimenti abituali con prodotti a basso contenuto di sodio: la riduzione di proteinuria e di pressione non può essere attribuita esclusivamente alla minore assunzione di sodio, per il possibile coinvolgimento di altri componenti della dieta. L’effetto benefico sulla proteinuria potrebbe derivare anche dal minore apporto proteico osservato durante la dieta iposodica, anche se la causa principale rimane verosimilmente l’effetto diretto della dieta iposodica.
Gli autori non possono escludere che la mancanza di un effetto significativo dell’aggiunta del sartano sia dovuto alla mancanza di sufficiente potenza per la pressione intrinseca allo studio.

Conclusioni
Questo studio, anche se eseguito su un numero limitato di soggetti selezionati, è ben disegnato e fornisce numerose indicazioni sull’impiego dei farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina-aldosterone, e sulla fattibilità e efficacia della dieta iposodica, anche nell’ambito della Medicina Generale.
I risultati sono coerenti con quelli di lavori precedenti, che tra l’altro, hanno i valori dell’escrezione urinaria di sodio (indice dell’assunzione alimentare) nello stesso range, quindi possono essere estesi alla popolazione generale. Tra gli scopi degli autori c’è anche l’applicazione di questi risultati alla pratica clinica, con misure dietetiche relativamente semplici. La dieta normale contiene sodio ben al di sopra dei valori raccomandati, e questo intervento non è riuscito a portare i valori a quelli ottimali, ma in ogni caso è stata raggiunta una sostanziale riduzione, per cui gli autori sono convinti della fattibilità anche nella pratica clinica.
L’aggiunta della dieta iposodica, con o senza sartano, ha fatto aumentare i valori di potassio. Dal momento che nei pazienti nefropatici c’è una correlazione a U tra i valori di potassio e gli esiti, con rischio di malattia renale terminale e morte per valori inferiori a 4 e di eventi cardiovascolari e morte per valori superiori a 5,5, questo aumento potrebbe essere benefico nei pazienti con i valori inferiori (15% in questo studio) e dannoso in quelli con valori superiori (6%), per cui è necessario un attento monitoraggio.
La funzionalità renale è diminuita con l’aggiunta della dieta iposodica. Questa riduzione è reversibile, e probabilmente dipende da una caduta della pressione glomerulare. Non esistono evidenze che questo effetto sia dannoso, anzi è stato associato al rallentamento di una ulteriore diminuzione della funzionalità renale. Questa relazione sembra valida per aumenti di creatinina fino al 30%, in soggetti con creatinina superiore a 1,4 mg/dL.
L’effetto della dieta iposodica aggiunta all’Ace-inibitore dipende probabilmente dalla correzione dell’eccesso di volume extracellulare, che si ottiene anche con la terapia diuretica. Gli stessi autori hanno recentemente mostrato che l’associazione di dieta iposodica e diuretici è sinergica, ma è stata evitata in questo studio, per evitare una eccessiva deplezione di volume, e gli eventi avversi associati con Ace-inibitore e sartano alla massima dose. In singoli soggetti con risposta insufficiente al doppio blocco più dieta iposodica, si potrebbero ottenere risultati migliori con l’aggiunta di un diuretico, controllando la tollerabilità. In ogni caso è necessario impiegare i farmaci alla dose massima (lisinopril 40 mg/die e valsartan 320mg/die in questo lavoro).

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