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Terapia antipertensiva e prevenzione secondaria degli eventi cardiovascolari in soggetti non ipertesi: metanalisi.

Numero 51 - Articolo 1. Maggio 2011
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Titolo Originale: Antihypertensive Treatment and Secondary Prevention of Cardiovascular Disease Events Among Persons Without Hypertension. A Meta-analysis.
Autori: A. M. Thompson, Tian Hu, C. L. Eshelbrenner, K. Reynolds, Jiang He, L. A. Bazzano.
Rivista e Riferimenti di pubblicazione: JAMA, March 2, 2011—Vol 305, No. 9
Recensione a cura di: Bruno Glaviano
Lo studio
Le malattie cardiovascolari, responsabili del 30% di tutti i decessi, rappresentano la principale causa di morte a livello mondiale. Gli studi prospettici, a coorte, hanno mostrato un’associazione forte, graduale e indipendente tra i valori pressori e le malattie cardiovascolari, l’ictus e la morte improvvisa. L’aumento di rischio cardiovascolare inizia già a valori sistolici di 115 mm Hg: il 54% degli ictus e il 46% degli eventi ischemici cardiaci colpiscono soggetti con questi valori pressori. Nei soggetti con pre-ipertensione (sistolica 130-139 e diastolica 86-89), il 90% ha almeno un fattore di rischio cardiovascolare sopra i livelli normali, e il 68% presenta un fattore con valori ad alto rischio.
Nei soggetti di età pari o superiore a 35 anni, più del 17% di quelli normotesi, e il 37% dei pre-ipertesi progrediscono a ipertensione conclamata entro 4 anni, se non vengono introdotti cambiamenti degli stili di vita, o terapia farmacologica. In quelli di età pari o superiore a 55 anni, il rischio di sviluppare ipertensione è superiore al 90% nell’arco della vita. Recenti studi svolti negli Stati Uniti, Corea e Cina mostrano che il 30% degli adulti sono pre-ipertesi. Gli studi clinici hanno dimostrato che la riduzione della pressione riduce la mortalità cardiovascolare nei soggetti ipertesi; mentre diversi studi randomizzati e controllati, sui benefici della riduzione dei valori pressori nei soggetti normotesi o pre-ipertesi, hanno dato risultati discordanti.
Per chiarire questo argomento, gli autori di questo lavoro hanno selezionato dalla letteratura studi randomizzati controllati sulla terapia antipertensiva, in soggetti di età superiore a 19 anni con valori pressori inferiori a 140/90, per la prevenzione di eventi cardiovascolari, e senza restrizioni della lingua di pubblicazione. I criteri di esclusione erano comprendevano l’assenza di stratificazione degli eventi cardiovascolari per classe di ipertensione, l’assenza di soggetti normotesi o pre-ipertesi tra quelli studiati, l’assenza di terapia antipertensiva tra gli interventi, l’assegnazione non casuale del trattamento. L’obbiettivo di questa metanalisi è di valutare l’associazione tra la terapia antipertensiva e la prevenzione secondaria degli aventi cardiovascolari e della mortalità per tutte le cause, nei soggetti senza riscontro clinico di ipertensione (definita come valori sistolici =140 e diastolici =90) o uso di farmaci antipertensivi.

 

 

Risultati
Degli 874 studi potenzialmente rilevanti, ne sono stati utilizzati 25, di durata variabile da 1,5 a 63 mesi, comprendenti dati su 64.162 soggetti di età compresa tra 55 e 68 anni, il 76% di sesso maschile. Non sono state riscontrate distorsioni da pubblicazione, e i risultati raggruppati non sono variati escludendo singolarmente i dati di ogni studio per quanto riguarda lo scompenso, gli eventi composti e la mortalità globale, mentre l’esclusione degli studi SOLVD, ABCD, PEACE, PROGRESS e PATS ha annullato gli effetti statisticamente significativi sull’ictus, l’esclusione dello studio SOLVD sull’infarto miocardico, e l’esclusione degli studi TRACE, AIRE e SAVE sulla mortalità cardiovascolare.
Le riduzioni raggruppate di rischio relativo generale e di rischio assoluto per 1.000 persone sono così risultate:
 

 

Riduzione di
rischio relativo

Riduzione assoluta
x 1.000 persone

Ictus 23,00% -7,7
Infarto miocardico 20,00% -13,3
Scompenso 29,00% -43,6
Eventi compositi 15,00% -27,1
Mortalità cardiovascolare 17,00% -15,4
Mortalità per tutte le cause 13,00% -13,7

 

In tre studi erano disponibili le variazioni dei valori pressori, da quelli in partenza, a quelli nel periodo di osservazione: la differenza tra i soggetti trattati e quelli assegnati a placebo al termine del programma di intervento era statisticamente significativa solo nello studio ABCD sui normotesi.

 

Implicazioni per la Medicina Generale
I valori di pre-ipertensione (sistolica 120-139 e diastolica 80-89) riguardano il 30% circa della popolazione adulta, e comportano un rischio aumentato di incidenza di malattie cardiovascolari e mortalità. Questa metanalisi esamina, per la prima volta secondo gli autori, l’associazione tra la terapia farmacologica antipertensiva e la mortalità, sia cardiovascolare che globale, nei soggetti non ipertesi. Nei soggetti con anamnesi positiva per patologia cardiovascolare, non ipertesi, la terapia farmacologica antipertensiva è associata a diminuzione del rischio di ictus, scompenso cardiaco cronico, eventi cardiaci compositi, e mortalità per tutte le cause. Sono comunque necessari ulteriori studi per valutare questi risultati nei pazienti senza indicazioni cliniche cardiovascolari.

 

 

Limiti dello studio
La principale limitazione di questa metanalisi è la scarsità di studi con dati sui soggetti normotesi o pre-ipertesi. Pochi studi presentavano i risultati in base ai valori pressori iniziali e in trattamento, non era quindi possibile determinare la relazione dose-risposta tra i valori pressori iniziali e il rischio di un primo evento cardiovascolare nei soggetti con pressione inferiore a 140/90. Per questo sarebbe necessari ulteriori studi per determinare i valori pressori basali ai quali bisogna instaurare la terapia antipertensiva nei soggetti con patologia cardiovascolare o equivalente, come il diabete.
Questa metanalisi non è in grado di stabilire se i benefici associati alla terapia antipertensiva sono causati dalla riduzione della pressione, o da altri effetti tissutali o neuro-ormonali. È anche possibile che diversi metodi di misurazione pressoria abbiano causato differenze di classificazione dei partecipanti ai diversi studi, anche se criteri meno rigidi possono risultare in aumento delle diagnosi di ipertensione. A causa del numero limitato di studi esaminati, non è possibile escludere distorsioni da pubblicazione, o l’influenza dell’eterogeneità tra i diversi studi.
Altre distorsioni possono derivare dai diversi abbandoni dei gruppi in terapia nel periodo di osservazione.
Infine, in alcuni studi non era disponibile il totale degli eventi, per cui questo è stato stimato da una stima degli effetti e da altri informazioni ricavate dal testo delle pubblicazioni, ma non negli studi COPERNICUS e TRASCEND.
Molte di queste limitazioni potrebbero essere superate da una metanalisi collaborativa che raccolga i dati dei singoli pazienti.

 

 

Conclusioni
Le linee guida JNC 7 (USA 2003) classificano i valori compresi tra 120-139 o 80-89 come pre-ipertensione. Ai soggetti con questi valori bisogna prescrivere cambiamenti dello stile di vita, e la terapia farmacologica in presenza di indicazioni impellenti: scompenso cardiaco, dopo un infarto miocardico, rischio coronarico elevato, diabete, insufficienza renale cronica, prevenzione dell’ictus ricorrente. La metanalisi presentata in questo lavoro esamina alcuni degli studi presi in considerazione dalle linee guida: in particolare, 8 studi sullo scompenso (frazione di eiezione 25-40%), 7 sul post-infarto, 4 sulla malattia coronarica, 3 sul diabete e 3 sull’ictus. I farmaci impiegati sono gli ACE inibitori in 11 studi, betabloccanti in 7, sartani in 2, calcio-antagonisti in 1, diuretici in 1 e schemi diversi in 4. Sono stati quindi prescritti farmaci antipertensivi per la terapia cardiologica di patologie specifiche, con sovrapposizione tra le indicazioni impellenti delle linee guida, e l’ipotesi di lavoro degli autori.
Diverse classi di farmaci antiipertensivi (beta bloccanti, ace inibitori, diuretici) sono indicati nel trattamento dello scompenso cardiaco e/o della cardiopatia ischemica, indipendentemente dalla presenza di uno stato ipertensivo, per cui non sembra che i risultati dello studio comportino la necessità di apportare significative variazioni alla pratica professionale.
Le linee guida europee 2007 ESC/ESH non descrivono una condizione pre-ipertensiva, ma classificano come normale-alta la pressione dei soggetti con valori compresi tra 130-139 o 85-89. Se non sono presenti altri fattori di rischio, non è prescritto nessun intervento; la modifica degli stili di vita se i fattori di rischio sono 1-2; la considerazione dell’eventualità di trattamento farmacologico in presenza di 3 o più fattori di rischio, indispensabile de c’è diabete.
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