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Il morbo di Alzheimer: dalla passiva rassegnazione all’accanimento diagnostico – evoluzione del concetto di malattia e rilevanza per la Medicina Generale

Numero 5. Maggio 2015
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Titolo Originale: Malattia di Alzheimer: la diagnosi tra ricerca, prassi clinica ed etica
Autori: Daniela Tarquini, Eugenio Pucci, Maddalena Gasparini, Silvia Zullo, Pietro Tiraboschi, Virginio Bonito, Carlo Alberto Defanti
Rivista e Riferimenti di pubblicazione: Recenti Prog Med 2014; 105: 295-299
Recensione a cura di: Domenico Italiano

Storia della malattia di Alzheimer

La demenza è una patologia acquisita, persistente, progressiva ed irreversibile delle funzioni intellettive di entità tale da pregiudicare la vita autonoma. La malattia di Alzheimer (MA) rappresenta oltre il 50% di tutte le forme dementigene. L’iter che ha portato all’individuazione della MA come entità nosologica a sé stante è complesso e degno di nota. Infatti si è progressivamente passati da una concezione in cui le alterazioni cognitive e comportamentali dell’anziano erano considerate un correlato quasi naturale dell’invecchiamento, all’attribuzione di queste stesse disfunzioni ad una specifica malattia di cui l’invecchiamento è solo un fattore di rischio.

La malattia di Alzheimer è stata per la prima volta descritta nel 1907, quando fu pubblicato un caso di demenza con allucinazioni ed alterazioni regressive corticali. Negli anni ’60 del secolo scorso, venne evidenziata la correlazione tra placche cerebrali di amiloide e grado di demenza. Nacque quindi il concetto di “demenza senile di tipo Alzheimer” e progressivamente la denominazione “malattia di Alzheimer” venne estesa alle forme più comuni di demenza nell’anziano. Tra la fine degli anni ’70 e l’inizio degli anni ’80 fu formulata l’ipotesi della “cascata amiloide”, secondo la quale il primum movens del processo morboso è l’accumulo intracellulare di oligomeri solubili neurotossici, seguito da deposizione extracellulare di amiloide in forma fibrillare nelle placche, danno neuronale con iperfosforilazione della proteina tau dei neurotubuli, formazione dei “grovigli neurofibrillari” e perdita neuronale. L’ipotesi fu poi supportata dalla scoperta dei casi genetici di MA, attribuibili a mutazioni di geni coinvolti a diverso titolo nell’amiloidogenesi (presenilina 1 e 2, APP). Parallelamente un’altra linea di ricerca, relativa agli studi farmacologici sui neurotrasmettitori, dimostrò un deficit della trasmissione colinergica nel sistema nervoso centrale. Da questi studi derivò la sintesi di una classe di farmaci specifici per il trattamento della MA, gli inibitori delle colinesterasi, che sono tuttora in uso in fase iniziale o moderata di malattia.

Demenze: da correlato parafisiologico della vecchiaia ad entità patologica distinta

Il concetto di demenze si è progressivamente modificato nel corso del secolo scorso. Si è a lungo discusso se il processo che porta all’individuazione di una malattia dipenda solo dall’avanzamento delle conoscenze scientifiche o sia piuttosto influenzato da fattori sociali e culturali tipici di ogni epoca o nazione. Si contrappongono infatti due modelli culturali nell’approccio ad una definizione di malattia. Secondo il modello essenzialista ogni malattia è una entità con specifiche caratteristiche di per se’ ben definite, comprendenti una precisa eziologia, patogenesi ed eventualmente una terapia specifica. In quest’ottica il progredire delle scoperte scientifiche e della cultura in generale non fa che scoprire delle entità nosologiche già esistenti e ben caratterizzate. Al contrario, secondo il modello costruttivista, la pratica scientifica sarebbe profondamente condizionata da fattori culturali in base ai quali si decide cosa è patologia e cosa non lo è. Pertanto in questo caso i criteri per definire una malattia sarebbero “costruiti” più che scoperti e influenzati da fattori sociali ma anche commerciali. Il passaggio, avvenuto nei tardi anni ’70, dal vecchio concetto di “demenza senile”, considerata un portato inevitabile dell’invecchiamento, alla “malattia di Alzheimer” come causa più frequente di declino cognitivo dell’anziano, può essere a tutti gli effetti considerato come un esempio di costruzione sociale di malattia.

Questo cambio di orientamento è stato determinato da una serie convergente di motivi:

l’invecchiamento della popolazione; le nuove tecniche di studio in vivo del sistema nervoso centrale; la necessità dei ricercatori di ottenere fondi per la ricerca; la pressione delle grandi aziende farmaceutiche e delle associazioni dei pazienti.

Le ricadute di questa “costruzione” della MA sono molteplici e rilevanti: si è dato impulso a moltissimi centri di ricerca sulle demenze in tutto il mondo; imponenti investimenti sono stati stanziati delle grandi case farmaceutiche nella ricerca di terapie per la MA; sono stati sintetizzati e messi in commercio farmaci, come gli inibitori delle colinesterasi, che agiscono sul declino cognitivo, anche se senza modificare in modo rilevante la storia della malattia.

Sono nati inoltre centri clinici (memory clinic negli Stati Uniti, UVA in Italia) appositamente addetti alla diagnosi e alla terapia farmacologica della MA. Si è posto sempre più l’accento, anche sul piano politico, sulla diagnosi precoce e sullo screening dei fattori di rischio. Infine la centralità del modello biologico di malattia ha aperto la possibilità di occuparsi di condizioni del tutto asintomatiche (o pre-malattia): caso emblematico è quello delle persone con mutazione presenilina 1 e 2 o APP.

Questa non vuole essere una critica ai progressi della ricerca scientifica e clinica; è necessaria però cautela nell’applicare nuovi algoritmi diagnostici “aggressivi” che danno eccessivo valore ad indagini medico-nucleari o biomarcatori, alla strenua ricerca di una diagnosi più precoce possibile. Il rischio sarebbe infatti quello di medicalizzare, specie nell’età avanzata, molte situazioni che potrebbero essere ritenute pressoché normali nel corso dell’invecchiamento, rischio accresciuto dall’esistenza di possibili conflitti di interesse da parte dei ricercatori, il cui legame con grandi industrie farmaceutiche è spesso rilevante e dalla volontà dei politici, non di rado in risposta alle istanze delle associazioni di malati, di agire in senso “preventivo”. Un gruppo di medici di medicina generale in Inghilterra ha recentemente sottolineato i possibili gravi inconvenienti legati a questo approccio: eccesso di indagini, aumento di spese sanitarie, problemi dei falsi positivi, conseguenze psicologiche sul paziente e sulla dinamica familiare. Per non parlare del fatto che i benefici della diagnosi precoce o preclinica, nel rispetto dell’autonomia del paziente, andrebbero soppesati nei confronti dei potenziali danni considerando l’assenza di una terapia efficace, come nel caso delle malattie genetiche. Piuttosto, nella genesi del declino cognitivo dell’anziano si dovrebbe dare maggiore importanza a un insieme di fattori patogeni ben noti: ipertensione arteriosa, obesità, diabete, ictus, bassa riserva cognitiva, il cui controllo sarebbe di una certa utilità non solo ai fini della prevenzione della demenza. Recenti ricerche hanno dimostrato la riduzione di prevalenza di deterioramento cognitivo in persone di pari età ma nate in epoche successive, confermando così indirettamente che uno stile di vita più sano e un accesso universalistico alle cure mediche possono ridurre di per sé l’incidenza della demenza.

Commenti del revisore – Importanza per la Medicina Generale

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La MA rappresenta il 50-60% di tutte le demenze. In Italia, si può stimare che 430-450.000 persone siano affette da MA e si prevede che il loro numero raddoppi entro il 2020. Le ultime stime di prevalenza delle demenze in Italia riportano che il 9% degli ultrasessantacinquenni è affetto da questa malattia. Dato il progressivo invecchiamento delle popolazioni occidentali, la MA è una delle più importanti emergenze che i sistemi sanitari e la società si trovino oggi ad affrontare. Dati recenti riportano infatti che negli Stati Uniti la MA è, al pari con le malattie
cerebrovascolari, la terza causa di morte, mentre stime italiane riportano che tra gli anziani la demenza è la prima causa di morte, rappresentando il 31,7% di tutte le cause.
L’VIII report di Health Search ha evidenziato che in Italia la prevalenza delle demenze mostra un trend crescente, che è passato dall’1,3% del 2005 al 2,5% del 2013 con stime sensibilmente maggiori nelle donne (1,6% nel 2005 e 3,1% nel 2013) rispetto agli uomini (0,9% nel 2005 e 1,7% nel 2013). (Figura 1)
La distribuzione territoriale mostra una maggiore prevalenza in alcune regioni del centro (Emilia-Romagna, Umbria, Marche) rispetto alla maggior parte delle regioni del nord e del sud-Italia. L’analisi per fasce d’età mostra un trend crescente all’aumentare dell’età con un evidente aumento dopo i 65 anni e con un picco oltre gli 85 anni. In tutte le categorie di età, il sesso femminile mostra
valori di prevalenza superiori rispetto al sesso maschile. Questa differenza si accentua all’aumentare dell’età. (Figura 2). L’andamento dell’uso dei farmaci per il trattamento della demenza ha fatto registrare un calo degli anticolinesterasici e degli “altri antipsicotici” dal 2005 al 2013; mentre, la memantina e gli antipsicotici atipici, dal 2008 hanno mostrato un aumento nell’impiego (Figura 3).
Il MMG ha un ruolo centrale nella diagnosi precoce ma anche nella gestione cronica del paziente con demenze. Infatti, il contatto quotidiano con paziente e il rapporto fiduciario con l’ambiente familiare lo pongono in posizione privilegiata al punto da essere il primo, o forse l’unico medico, a poter cogliere i primi e sfumati segni di malattia. Il MMG ha inoltre il compito, una volta formulata la diagnosi ed eventualmente iniziato trattamento specifico, di garantire la continuità assistenziale e coordinare gli interventi dei servizi della rete assistenziale.

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Tuttavia una serie di problematiche possono rallentare o ostacolare la diagnosi tempestiva di deterioramento cognitivo in Medicina Generale. Esse possono dipendere da:

  • Incapacità a riconoscere i disturbi del comportamento premonitori delle demenze;
  • Inconsapevolezza e/o negazione del problema da parte dei pazienti e/o famigliari che perciò non si recano a visita dal proprio MMG;
  • Ageismo da parte del medico, ossia tendenza attribuire la comparsa di menomazioni cognitive all’invecchiamento;
  • Atteggiamento di nichilismo terapeutico dato che i farmaci sinora disponibili sono poco efficaci e comunque non in grado di modificare la storia naturale di malattia;
  • Carenza di linee guida specifiche per la Medicina Generale per la diagnosi tempestiva del deterioramento cognitivo anche in fase iniziale;
  • Problemi pratici quali assenza di tempo durante l’attività quotidiana e di riconoscimento economico;
  • Scarsa expertise del MMG, data la bassa incidenza e prevalenza nella popolazione ambulatoriale;
  • Uso di strumenti non idonei per intercettare il deterioramento cognitivo in fase iniziale.

Queste problematiche possono rendere molto arduo per il MMG il compito di una corretta diagnosi e gestione del paziente con deterioramento cognitivo e demenza. Infatti il deterioramento cognitivo in fase iniziale in genere non altera il normale espletamento delle funzioni strumentali quotidiane (IADL) che il paziente riesce a conservare tramite strategie compensatorie e che sono tanto più sviluppate quanto maggiore è la riserva cognitiva del paziente. Per questo il riscontro del deterioramento cognitivo è più tardivo nei soggetti con elevata riserva cognitiva. Inoltre bisogna considerare che una quota rilevante di pazienti non ha consapevolezza (“insight”) della malattia e che molti familiari considerano la “smemoratezza” caratteristica normale dell’invecchiamento o non vogliono intromettersi nella vita del paziente. Infine, i disturbi del comportamento e psicologici molto spesso precedono e sono più evidenti del sottostante deterioramento cognitivo. Nella MA, ad esempio, la depressione può precedere di 3-4 anni la diagnosi di demenza conclamata. Pertanto nei pazienti con disturbi comportamentali e/o psicologici deve sempre essere sospettata l’eziopatogenesi da deterioramento cognitivo e quindi devono essere sottoposti a valutazione cognitiva per una corretta diagnosi differenziale.

Si ribadisce pertanto la necessità di disporre di strumenti brevi e specifici per la valutazione del deterioramento cognitivo in Medicina Generale. Lo strumento ideale dovrebbe essere di rapida somministrazione (per non intralciare la normale attività ambulatoriale) di facile esecuzione (non richiesto training specifico o personale dedicato) con basso numero di falsi positivi o negativi. A questo proposito il GPCog (General Practitioner assessment of Cognition) è un breve test specificamente progettato per valutare le funzioni cognitive nella popolazione ambulatoriale del MMG, che può essere somministrato in circa 5 minuti. Esso ha dimostrato buona specificità e sensibilità, ed è stato recentemente anche validato in lingua italiana. L’auspicio è che questi strumenti abbiano sempre una maggior diffusione negli studi di Medicina Generale, col risultato di migliorare le capacità diagnostiche già in ambiente non specialistico, e garantire cosi una diagnosi precoce ed una migliore qualità globale dell’ assistenza per il paziente affetto da demenza.

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