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Statine e mortalità per tutte le cause nella prevenzione primaria in soggetti ad alto rischio. Metanalisi di undici studi randomizzati controllati, con 65.229 partecipanti

Numero 47 - Articolo 1. Settembre 2010
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Titolo Originale: : Statins and All-Cause Mortality in High-Risk Primary Prevention. A Meta-analysis of 11 Randomized Controlled Trials Involving 65 229 Participants
Autori: K. K. Ray, Sreenivasa Rao Kondapally Seshasai, S. Erqou, P. Sever, J. W. Jukema, I. Ford, N. Sattar
Rivista e Riferimenti di pubblicazione: Arch Intern Med. 2010;170(12):1024-1031
Recensione a cura di: Bruno Glaviano


Lo studio
Le statine rappresentano attualmente uno dei principali gruppi di farmaci somministrati per la terapia, e la prevenzione, delle malattie cardiovascolari, sia nei soggetti già affetti dalla patologia, che in quelli ad alto rischio. Non c’è dubbio sul fatto che, rispetto al placebo, questa terapia non solo previene le complicanze dell’aterosclerosi, ma riduce anche la mortalità per tutte le cause, nei pazienti con patologia coronarica conclamata. I benefici delle statine sulla malattia coronarica fatale e non fatale hanno convinto la maggior parte dei clinici a prescrivere questi farmaci anche in prevenzione primaria, nei soggetti ad alto rischio, ma l’assenza di dati convincenti sulla mortalità per tutte le cause ha spinto alcuni ricercatori a mettere in dubbio i benefici delle statine nei soggetti senza storia di malattia coronarica. Abramson ha dichiarato che “in alcuni sottogruppi le statine causano danni gravi e misconosciuti, per cui viene contraddetto l’effetto benefico se gli effetti sono scarsi, come nel caso della prevenzione primaria”. Recentemente, lo studio JUPITER ha mostrato che nei soggetti con valori relativamente bassi di colesterolo LDL (<130 mg/dl) e valori basali di proteina C-reattiva superiori a 2 mg/L, le statine hanno significativamente ridotto la mortalità per tutte le cause, del 20%, ma questi risultati sono stati contestati come esagerati, o dovuti al caso. Da allora sono state pubblicate quattro revisioni sistematiche, che hanno cercato di valutare eventuali effetti diversi tra le diverse statine, la presenza di soggetti già affetti da malattia coronarica, e randomizzazione incompleta. Ad esempio, l’ultimo di questi lavori, che comprende anche i risultati dello studio JUPITER, è limitato dall’elevato numero di soggetti già affetti da malattia coronarica, e dall’esclusione di studi di dimensioni inferiori. Per questi motivi, per produrre dati aggiornati e consistenti, gli autori hanno svolto una metanalisi di studi clinici pubblicati, richiedendo eventualmente agli autori informazioni non pubblicate, per valutare se le statine riducono la mortalità per tutte le cause nell’ambito della prevenzione primaria, nelle popolazioni ad alto rischio. Sono stati cercati su MEDLINE e Cochrane Collaboration articoli pubblicati da gennaio 1970 a maggio 2009, rispondenti ai seguenti criteri di inclusione: studi randomizzati con statine verso placebo o controllo, studi che raccoglievano informazioni sulla mortalità per tutte le cause, e studi svolti su soggetti che non presentavano malattia cardiovascolare all’ingresso. Quando possibile, richiedendo agli autori informazioni aggiuntive, sono stati estratti i dati solo dei soggetti non affetti da patologia cardiovascolare: in questo modo è stato possibile raccogliere i dati da 11 studi, su 65.229 soggetti, tra cui trial importanti come WOSCOPS, ALLHAT, ASCOT, JUPITER, PROSPER. Le principali informazioni raccolte riguardavano i valori dei lipidi e di altri fattori all’inizio dello studio, e nel periodo di osservazione, e il tasso degli eventi nei vari gruppi in studio. Il marcatore principale considerato in questa metanalisi è il colesterolo LDL, calcolando la riduzione relativa (differenza di riduzione in percentuale, tra i vari gruppi) negli studi in cui era espressa in valori assoluti (valori in mg/dl nel periodo di osservazione), e viceversa, per ottenere dati omogenei sulle variazioni di colesterolo LDL tra i diversi gruppi.
 
Risultati

Caratteristiche della popolazione in studio
I 65.229 soggetti studiati provenivano prevalentemente da popolazioni occidentali, di età media compresa tra 51 e 75 anni (in media 62), con il sesso femminile rappresentato eterogeneamente, da 0 a 68%, in media 35%. Due studi (CARDS e ASPEN) avevano arruolato esclusivamente diabetici, esclusi invece nello studio JUPITER. La percentuale di fumatori era piuttosto variabile, compresa tra 44 e 13%, in media 23%; i valori medi di pressione sistolica erano di 141 mm/hg (compresi tra 164 e 130). Il valore medio di colesterolo LDL all’ingresso era 138 mg/dl, dopo un periodo di osservazione medio di 3,7 anni questo si manteneva a 134 mg/dl nei soggetti assegnati a placebo, mentre si riduceva in media a 94 mg/dl nei soggetti assegnati alla terapia con statine, con una differenza media tra i due gruppi di 40 mg/dl

Tassi di mortalità
La media pesata di mortalità per tutte le cause era di 11,4/persone-anno nel gruppo assegnato a placebo, e di 10,7 nel gruppo trattato con statine. Nei singoli studi, questa media variava da 3,6 a 26 nel primo gruppo, e tra 2,4 a 27,2 nel secondo. Una valutazione delle relazioni tra le caratteristiche di base e i tassi di mortalità mostrava, come aspettato, la correlazione più forte con l’età media all’ingresso nello studio, statisticamente altamente significativa con P<0,001 e R2=0,66.
 
Effetto delle statine sulla mortalità per tutte le cause
Le 244.000 persone-anno derivate dai periodi di osservazione degli studi esaminati hanno fornito informazioni su un totale di 2.793 decessi, di cui 1.447 nei 32.606 nei soggetti assegnati a placebo, e 1.346 nei 32,623 assegnati alle statine. Questo corrisponde a circa 100 decessi in meno nel gruppo trattato, con rischio relativo di 0,91. Risultati simili sono stati calcolati escludendo gli studi riservati ai diabetici. Altri calcoli escludevano eterogeneità di effetti nei diversi studi, così come distorsioni da pubblicazione.
 
Relazione tra valori lipidici e riduzione della mortalità per tutte le cause
Non sono state osservate relazioni significative tra i valori medi di LDL all’inizio dello studio, e la riduzione relativa della mortalità per tutte le cause nei diversi studi, né tra la riduzione media di LDL , sia in valori assoluti che percentuali, e la riduzione di mortalità per tutte le cause.
 
Implicazioni per la Medicina Generale
Le attuali indicazioni di trattare con statine i soggetti con rischio di eventi >= 20% a 10 anni non possono essere contestate con i dati riportati: gli Autori hanno, giustamente, escluso i pazienti con malattia CV già presente, ma non hanno valutato il livello di rischio dei pazienti rimasti, con il rischio di selezionare una popolazione ben lontana dal 20% di rischio a dieci anni, così come richiesto dalla LG e dall’attuale pratica clinica. Resta quindi il dubbio che le conclusioni riguardino una popolazione esaminata a rischio minore rispetto a quello minimo previsto dalla LG per la prescrizione di statine.
Le sole conclusioni possibili sono quindi:


  • Per la sola mortalità totale (non considerando quindi altri aspetti utili, quale evitare un evento coronarico o cerebrale non fatale) i dati degli studi non sono conclusivi sull’utilità delle statine nella popolazione arruolata
  • In assenza della quantificazione del rischio assoluto dei pazienti inclusi non si può trarre alcuna conclusione circa la soglia oltre la quale il rischio è sufficientemente alto da poter giustificare l’uso del farmaco. 
Limiti dello studio

  • Una metanalisi è sempre retrospettiva, condizionata da eventuali carenza metodologiche negli studi esaminati .Gli autori hanno cercato di ridurli al minimo, con criteri rigorosi di selezione degli studi, estrazione dei dati e loro analisi.
  • I risultati devono essere interpretati con cautela, poiché gli studi presi in esame sono considerevolmente diversi per quanto riguarda le caratteristiche demografiche dei partecipanti, la durata del periodo di osservazione, il tipo e la dose di statine somministrate. È importante sottolineare che il beneficio assoluto della terapia con statine dipende dal rischio di base, e che nelle popolazioni a rischio molto basso, come i soggetti sani e più giovani, l’effetto delle statine non è chiaro. Queste differenze non si sono comunque manifestate in eterogeneità tra i diversi studi.
  • Non sono stati raccolti dati sufficienti per analizzare gli effetti in sottogruppi differenti (ad esempio, per età o sesso).
  • Non è stato possibile raccogliere informazioni supplementari su quattro studi, che avrebbero aggiunto informazioni su ulteriori 3.700 soggetti.
  • Sono stati inclusi due studi dedicati esclusivamente ai diabetici, ma che non erano affetti da malattia coronarica clinicamente manifesta all’inizio dello studio. Il diabete è considerato un fattore di rischio cardiovascolare, ma con comportamento differente in gruppi diversi: ad esempio, nei diabetici più giovani senza microalbuminuria, il tasso di eventi cardiovascolari è inferiore rispetto ai pazienti affetti da coronaropatia conclamata. Coerentemente con queste osservazioni, i tassi di mortalità assoluta in questi due studi erano paragonabili agli altri gruppi ad alto rischio, senza malattia cardiovascolare, e il principale fattore di eterogeneità era rappresentato dall’età. Inoltre, anche negli altri studi i diabetici erano presenti, fino al 35%, ma non hanno potuto essere esclusi dall’analisi, non avendo a disposizione i dati dei singoli soggetti.
Commento del revisore
Le linee guida citate, in particolare ATPIII (2004) e ESC (2007) non consigliano la terapia a tutti i soggetti ad alto rischio, bensì la riduzione dei valori di LDL, da ottenere prima di tutto con l’adozione di stili di vita “terapeutici”, e solo se questo non è sufficiente, con i farmaci. Inoltre, obbiettivo delle linee guida non è la mortalità globale, ma la prevenzione cardiovascolare. Tutti gli studi si svolgono per periodi relativamente brevi, nel caso di questa metanalisi meno di quattro anni, mentre ai clinici, e ai loro pazienti, interessano dati a lungo termine: secondo l’editoriale, dobbiamo ammettere che non sappiamo i benefici della prevenzione primaria a lungo termine. Si può concludere che, alla luce di queste ultime indicazioni, il clinico deve porsi l’obbiettivo primario di ridurre il colesterolo LDL, secondo quanto indicato dalle linee guida, nei soggetti ad alto rischio, insistendo sulla dieta corretta, l’esercizio fisico, la perdita di peso e il controllo dei fattori di rischio, prescrivendo le statine quando questo non sia sufficiente a raggiungere l’obbiettivo, e anche (con giudizio) quando i pazienti sono restii a adottare gli stili di vita virtuosi. Per ” riconsiderare questa prescrizione nelle popolazioni a rischio inferiore”, come suggerito dagli autori del lavoro recensito, bisogna forse disegnare il rischio dei singoli soggetti più dettagliatamente, includendo ad esempio la famigliarità, trascurata in questi studi, ma ben nota ai clinici come importante fattore di rischio.
 

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