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Terapia anti-androgenica per il tumore della prostata e rischio cardiovascolare

Numero 43 - Articolo 1. Marzo 2010
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Titolo Originale: Androgen-Deprivation Therapy in Prostate Cancer and Cardiovascular Risk. A Science Advisory From the American Heart Association, American Cancer Society, and American Urological Association
Autori: Glenn N. Levine, Anthony V. D'Amico, Peter Berger, Peter E. Clark, Robert H. Eckel, Nancy L. Keating, Richard V. Milani, Arthur I. Sagalowsky, Matthew R. Smith, Neil Zakai
Rivista e Riferimenti di pubblicazione: Circulation published online Feb 1, 2010
Recensione a cura di: Bruno Glaviano
Lo studio
La terapia anti-androgenica (androgen-deprivation theraphy ADT) è un trattamento ampiamente usato per il carcinoma prostatico. Numerosi studi hanno recentemente riportato un’associazione tra ADT aumento di rischio di eventi cardiovascolari, compresi l’infarto miocardico e la mortalità cardiovascolare. Questo ha portato a un aumento dell’interesse e della discussione sugli effetti metabolici dell’ADT. Inoltre, probabilmente in seguito a questi studi, gli specialisti internisti, endocrinologi e cardiologi sono ora consultati per valutare e gestire i pazienti che iniziano ADT, ma molti di questi medici non sono completamente informati sui possibili effetti dell’ADT sui fattori di rischio cardiovascolari. Per questi motivo, un gruppo multidisciplinare è stato incaricato dall’American Heart Association, dall’American Cancer Society e dall’American Urological Association di rivedere e riassumere gli effetti metabolici dell’ADT, di valutare i dati riguardanti una possibile relazione con gli eventi cardiovascolari nei pazienti con tumore prostatico, e di fornire dei consigli sulla valutazione e la gestione dei pazienti, affetti o meno da malattie cardiache, che iniziano ADT. Il gruppo di lavoro sottolinea che lo scopo di questa comunicazione è strettamente informativo, e che non dovrebbe essere utilizzato per governare la pratica clinica, né scavalcare il giudizio clinico dei medici, e non dovrebbe essere usato per scopi medico-legali.
Cos’è l’ADT, e perché viene prescritta nel cancro prostatico?
Gli androgeni, prodotti principalmente nei testicoli, stimolano la crescita delle cellule tumorali prostatiche. La riduzione dei livelli di androgeni può eliminare le cellule tumorali ormono-sensibili. L’ADT riduce i livelli degli androgeni circolanti, per migliorare i risultati negli uomini affetti da tumore della prostata. La terapia attualmente più usata è rappresentata dagli agonisti del GnRH (ormone stimolante le gonadotropine): leuprolide, goserelin e triptorelin, che inibiscono la produzione di gonadotropine nell’ipofisi, e ha quasi completamente sostituito l’orchiectomia bilaterale. Gli antiandrogeni, flutamide e bicalutamide, bloccano invece il legame degli androgeni ai loro recettori, e sono spesso associati agli agonisti del GnRH. L’ADT era stata impiegata inizialmente nei pazienti con metastasi diffuse, e rimane la terapia di prima scelta in questo gruppo. L’ADT associata a radioterapia esterna è il trattamento standard del carcinoma prostatico ad alto rischio, sulla base di evidenze di qualità, che mostrano aumento di sopravvivenza. L’ADT è comunque usata anche in altri casi: per ridurre il volume prostatico prima della brachiterapia, e in presenza di aumento di PSA dopo trattamento locale definitivo, ma in questi casi gli effetti sul prolungamento della sopravvivenza sono meno certi.
Effetti avversi dell’ADT e meccanismi potenziali di malattia cardiovascolare.

Aumento di peso
Studi clinici prospettici hanno mostrato che l’ADT può aumentare il rischio cardiovascolare per aumento di peso, riduzione della sensibilità all’insulina, e risultante dislipidemia. L’ADT diminuisce significativamente la massa corporea magra (del 2,7% e 3,8% in due studi prospettici in pazienti con tumore non metastatico, a 1 anno), e aumenta la massa grassa (del 9,4% e 11% nei medesimi), aumentando il grasso sottocutaneo più che quello viscerale. Le alterazioni della composizione corporea sembrano essere un effetto avverso precoce, nei primi mesi di terapia.

Valori lipidici
L’ADT aumenta anche i valori lipidici: in uno studio prospettico della durata di 12 mesi su 40 pazienti, si è osservato un aumento di colesterolo totale del 9%, di LDL del 7%, di HDL dell’11% e di trigliceridi del 27%. molte di queste alterazioni a lungo termine sono evidenti nei primi 3 mesi di terapia.
La resistenza all’insulina
è un’anomalia metabolica frequente, che causa il diabete di tipo II, ed è presente nel 25% circa dei maschi non diabetici. Alcuni studi indicano l’iperinsulinemia come fattore di rischio cardiovascolare indipendente. L’ADT aumenta i valori di insulina a digiuno, un segno di resistenza all’insulina, nei pazienti con tumore della prostata. Uno studio prospettico di 3 mesi in soggetti non diabetici ha mostrato un aumento significativo di insulinemia a digiuno del 26%, e di riduzione della sensibilità all’insulina del 13%. Si sa ancora poco sugli effetti a lungo termine.
La sindrome metabolica
è un raggruppamento di specifici fattori di rischio cardiovascolari, la cui fisiopatologia sembra essere in relazione alla resistenza all’insulina. Uno studio incrociato ha mostrato maggiore prevalenza di sindrome metabolica in 18 pazienti in terapia con ADT, rispetto a controlli della stessa età. Come negli studi prospettici, l’ADT causava aumento della circonferenza addominale, dei trigliceridi e della glicemia a digiuno; mentre in contrasto con la sindrome metabolica, aumentava il grasso sottocutaneo e non quello viscerale, aumentava invece di diminuire il colesterolo HDL, e non alterava la pressione arteriosa e il rapporto vita-fianchi. Inoltre, la sindrome metabolica è caratterizzata da bassi valori di adiponectina (inversamente associata al rischio di diabete tipo II) e aumento degli indici infiammatori, mentre l’ADT aumenta significativamente l’adiponectina , e non altera i valori di proteina C-reattiva o altri indici infiammatori. Nel complesso, queste osservazioni suggeriscono che l’ADT causa un profilo di alterazioni metaboliche diverse dalla sindrome metabolica.
Riassunto dei principali studi sull’uso dell’ADT e la morbilità e mortalità cardiovascolare
Tre studi principali, più altri minori, hanno riscontrato una relazione tra ADT e rischio cardiovascolare, con aumento di eventi nei soggetti trattati, rispetto a quelli non trattati, variabile da 1% a 6%, ma non tutti gli studi pubblicati hanno documentato questa relazione. Esistono numerose spiegazioni per questa discordanza, ad esempio: differenze tra le popolazioni studiate, disegno degli studi, fattori di confondimento negli uomini trattati, e numero limitato di eventi cardiovascolari in alcuni studi. È stata invocata anche una competizione tra i fattori di rischio, che risulta in una diminuzione dell’abilità di misurare l’aumento del rischio di mortalità cardiovascolare, in presenza di aumentato rischio di mortalità specifica per cancro prostatico. Può anche essere che un aumento di rischio si verifichi soprattutto nei soggetti già affetti da malattia coronarica conclamata. Infine, un’importante spiegazione potenziale può essere l’assenza di relazione causale tra ADT e mortalità cardiovascolare, e che gli studi che l’hanno riscontrata sono affetti da fattori di confondimento non controllabili, o il risultato di analisi a posteriori.
Valutazione e gestione dei pazienti che iniziano ADT
  • Visti gli effetti metabolici, è consigliabile un controllo periodico presso il medico di assistenza primaria, con valutazione della pressione, del profilo lipidico e della glicemia. La prima valutazione dovrebbe iniziare dopo 3-6 mesi dall’inizio della terapia, visto che alcuni effetti avversi insorgono nei primi 3 mesi di trattamento. Non ci sono dati per stabilire l’intervallo dei controlli successivi, quindi vanno lasciati alla discrezione dello specialista che ha iniziato l’ADT, e del curante; ma sembra ragionevole un controllo almeno annuale. I medici di assistenza primaria dovrebbero ricevere dallo specialista di riferimento informazioni sui possibili effetti collaterali dell’ADT, compresa l’intolleranza al glucosio, la dislipidemia e l’obesità, anche con riferimento al presente lavoro.
  • Gli autori di questo lavoro ritengono che i pazienti per i quali l’ADT è ritenuta avere effetti positivi non devono essere inviati per un’ulteriore valutazione a internisti, cardiologi o endocrinologi. La decisione se iniziarla nei pazienti cardiopatici, deve essere presa dallo specialista che tratta il rumore prostatico, valutando i benefici della terapia rispetto ai rischi potenziali, in particolare nei pazienti con malattia coronarica certa.
  • Gli autori concordano che l’ADT può essere associata a un aumento di eventi cardiovascolari, ma anche se se fosse identificato definitivamente un nesso causale, non esistono dati per indicare interventi specifici per ridurre il rischio cardiovascolare in questo ambito. Quindi, se un paziente per il quale è indicata l’ADT è indirizzato a una valutazione cardiologica, non è indispensabile eseguire nessun accertamento specifico, né un intervento coronarico prima dell’inizio della terapia, così come non ci sono dati per suggerire che la prova da sforzo possa stratificare per potenziali futuri rischi cardiaci dell’ADT, né che la rivascolarizzazione prima dell’ADT possa ridurre il rischio cardiovascolare in futuro (è in corso uno studio sull’argomento). I pazienti cardiopatici devono ricevere le appropriate misure di prevenzione secondaria raccomandate dall’American Heart Association e altre organizzazioni di esperti, così come già consigliato dalla buona pratica clinica. Queste comprendono:
    • la terapia con statine per ridurre il colesterolo LDL a valori compresi tra 70 e 100,
    • la terapia antipertensiva per ridurre la pressione arteriosa a meno di 130-140/80-90 (in base alla presenza di comorbidità specifiche),
    • la terapia antidiabetica per ridurre i valori di glicemia e emoglobina glicata ai valori raccomandati per i pazienti diabetici;
    • tutti i pazienti cardiopatici dovrebbero assumere aspirina, a meno di gravi controindicazioni;
    • i fumatori devono cessare, e inviati, quando possibile, a programmi di cessazione del fumo.

Conclusioni
È plausibile che l’ADT possa aumentare il rischio cardiovascolare, sulla base dei suoi effetti avversi sui fattori di rischio. Gli autori ritengono quindi che a questo punto è appropriato dichiarare che ci può essere una relazione tra ADT e rischio cardiovascolare. Studi clinici futuri sull’ADT dovranno valutare prospetticamente i fattori di rischio cardiovascolari prima e dopo ADT, seguendo nel tempo i pazienti per l’insorgenza di effetti cardiovascolari avversi e mortalità.

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