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Contraccezione ormonale e rischio di tromboembolismo venoso.

Numero 39 - Articolo 1. Novembre 2009
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Titolo Originale: Hormonal contraception and risk of venous thromboembolism: national follow-up study.
Autori: jvind Lidegaard, Ellen Løkkegaard, Anne Louise Svendsen, Carsten Agger.
Rivista e Riferimenti di pubblicazione: BMJ 2009;339:b2890 - Doi:10.1136/bmj.b2890
Recensione a cura di: Bruno Glaviano

 

Lo studio
Diversi studi hanno mostrato un aumento di rischio di trombosi venosa con l’uso di contraccettivi orali associati, generalmente superiore nel primo anno di assunzione, e con contraccettivi orali contenenti desogestrel o gestodene invece di levonorgestrel. Con il passaggio dalle pillole contenenti 50 œg di etinilestradiolo (estrogeno) alle pillole a bassa dose con 30-40 œg, si sarebbe dovuto osservare una diminuzione del rischio, ma i risultati sono stati contraddittori, così come mancano le evidenze di un’ulteriore diminuzione del rischio con la riduzione dell’estrogeno a 20 œg. Inoltre, le evidenze sono scarse per le pillole con il nuovo progestinico drospirenone, per quelle a base di solo progestinico – desogestrel 75 œg, e per le spirali medicate. Gli autori di questo lavoro hanno valutato il rischio di tromboembolismo venoso nelle consumatrici di diversi tipi di contraccettivi ormonali, soprattutto riguardo alla durata dell’assunzione, al regime terapeutico (pillole associate o contenenti solo progestinico), e l’effetto della dose dell’estrogeno, del tipo di progestinico e della via di somministrazione. Il lavoro è stato condotto in Danimarca, come studio di coorte collegando quattro registri nazionali di prescrizioni, educazione e salute. Sono state identificate donne di età compresa tra 15 e 49 anni, dal 1 gennaio al 31 dicembre 1995, escludendo quelle già affette da tumori e eventi cardiovascolari per poter valutare il rischio di un primo evento trombotico, escludendo i soggetti con rischio già elevato, e minore probabilità di assumere contraccettivi orali associati. Venivano ugualmente escluse le donne in gravidanza nel periodo dello studio. Lo studio di popolazione comprendeva così tutte le donne non in gravidanza, e non affette da tumori o malattie cardiovascolari. Gli obbiettivi erano un primo episodio di trombosi venosa profonda, trombosi portale, della vena cava, di una vena renale, di una vena profonda non specificata, o embolia polmonare durante il periodo dello studio. I contraccettivi ormonali erano suddivisi in associati, solo progestinici o spirale medicata; in base alla dose di estrogeno (50, 30-40 o 20 œg), al progestinico (noretisterone, levonorgestrel, norgestimato, desogestrel, gestodene, drospirenone o ciproterone) e alla durata di assunzione: <1 anno, 1-4 anni, >4 anni. Le pillole progestiniche erano suddivise tra quelle contenenti levonorgestrel 30 œg o noretisterone 350 œg, e quelle con desogestrel 50 œg. Il gruppo di controllo era costituito dai soggetti che non avevano mai assunto contraccettivi orali, o li avevano sospesi. Come fattori di confondimento per correggere i risultati venivano considerati l’uso di farmaci antidiabetici, cardiovascolari, e il livello di istruzione.

Risultati
L’analisi ha incluso 3,4 milioni di donne/anno in terapia, 2,3 milioni in terapia nel passato, 4,8 milioni non in terapia. Nel periodo in studio si sono verificati 4.213 primi eventi trombotici venosi, di cui 2.045 nelle donne in terapia. Questi erano rappresentati da: trombosi delle vene profonde 61,8%, embolia polmonare 26,2%, trombosi della vena femorale 4,7%, portale 1,2%, della vena cava o renale 0,8%, di sedi non specificate 5,4%. Sono stati esclusi il 5% dei casi, per assunzione concomitante di farmaci antidiabetici, cardiovascolari, antipertensivi e ipolipemizzanti, a causa di una possibile influenza sulla stima del rischio. L’età e la scolarità erano considerati come importanti fattori di confondimento e quindi valutati nell’analisi. Le donne più giovani usavano più spesso i contraccettivi orali più recenti, e per periodi più brevi, mentre le donne meno giovani usavano più spesso la spirale medicata. L’incidenza di tromboembolismo aumentava con l’età, da 1,84/10.000 donne/anno nell’età 15-19 anni, a 6,59/10.000 donne/anno nelle donne da 45 a 49 anni. L’incidenza aumentava anche nel corso degli anni dello studio, in media di 1,05 per anno solare. Il rischio di tromboembolismo venoso risultava inversamente correlato all’istruzione (forse per l’associazione con l’obesità, maggiore nelle donne a scolarità inferiore). L’incidenza grezza di tromboembolismo venoso nei controlli era di 3,01/10.000 donne/anno, nelle donne attualmente in terapia di 6,29/10.000 donne/anno.

Terapia in associazione
Il rischio diminuisce con il protrarsi della terapia, da 4,17 nel primo anno a 2,76 dopo più di 4 anni di assunzione continuativa. Il rischio è influenzato anche dalla dose di estrogeno e dal tipo di progestinico. Per ogni diverso progestinico associato, il rischio diminuisce con la riduzione della dose dell’estrogeno: del 17% riducendo la dose da 50 a 30-40 œg in associazione con levonorgestrel, e del 32% in associazione con noretisterone (differenze statisticamente non significative); del 18% riducendo la dose da 30-40 a 20 œg in associazione con desogestrel o gestodene (differenza statisticamente significativa dopo aggiustamento per la durata della terapia).

Terapia con solo progestinico
Le pillole contenenti levonorgestrel 30 œg, o noretisterone 350 œg, o desogestrel 75 œg non causavano aumento del rischio rispetto ai controlli, mentre le donne che usavano spirale medicata avevano un rischio di 0,89.

Implicazioni per la Medicina Generale
Per le donne con peso corporeo normale, e senza predisposizione genetica nota, per la contraccezione la prima scelta raccomandata è l’associazione a basse dosi. Per le donne con predisposizione genetica che chiedono comunque la contraccezione ormonale, la prima scelta più appropriata è rappresentata da una pillola con solo progestinico o dalla spirale medicata. Per le donne con BMI elevato la prima scelta dovrebbe essere un’associazione a bassa dose con levonorgestrel. 7.400 donne dovrebbero sostituire le pillole più recenti con l’associazione con levonorgestrel per prevenire 1 caso di trombosi venosa, se il rischio di malattia arteriosa dei nuovi progestinici è lo stesso del levonorgestrel. Un commentatore aggiunge che, in base alle evidenze riportate in questo lavoro, nel periodo post-partum, caratterizzato da aumento del rischio tromboembolico, è indicata la contraccezione con solo progestinico.

Nota: si ricorda che per quanto riguarda l’uso di esami per la valutazione del rischio trombo embolico in pazienti che utilizzano anticoncezionali è disponibile un recente documento di consenso scaricabile dal sito del Piano Nazionale Linee Guida http://www.pnlg.it

Limiti dello studio
Mancano due importanti fattori di confondimento, la famigliarità e l’indice di massa corporea. Controllando i risultati con quelli di studi precedenti in cui queste informazioni erano presenti, gli autori hanno trovato solo una debole associazione tra famigliarità o BMI da una parte, e uso di diversi tipi di contraccettivi dall’altra. L’uso di dati derivati dai registri non consente di valutare l’esattezza delle diagnosi, e il 10% delle diagnosi di dimissione incluse nello studio non sono certe, quindi i risultati potrebbero essere alterati. Anche in questo caso gli autori escludono possibili confondimenti, basandosi sui risultati di studi precedenti, nei quali le diagnosi erano tutte verificate. In particolare, il rischio leggermente inferiore nelle donne in terapia con contraccettivi rispetto agli studi precedenti, potrebbe suggerire che tra le donne con diagnosi non certa, poche erano in terapia. La riduzione del rischio potrebbe essere dovuta anche alla riduzione delle dosi di estrogeni nel periodo dello studio. Per la mancanza di dati nei registri, non hanno potuto essere valutati altri importanti informazioni sullo stile di vita come la sedentarietà, i voli a lunga distanza o una mobilità limitata a casa. Alcuni lettori hanno contestato agli autori la mancanza di dati sull’abitudine al fumo, “sorprendente, dato che un precedente studio degli stessi autori mostra che sia il fumo che l’obesità non sono solo fattori di rischio indipendenti, ma hanno anche un effetto dose-dipendente.” Gli autori replicano che il fumo è un fattore di rischio debole nelle donne di età medio-avanzata, e non nelle donne più giovani; inoltre non costituisce un fattore di confondimento, visto che non ci sono dati (almeno in Danimarca) su una differenza percentuale tra le utilizzatrici di diversi contraccettivi orali (scopo del presente lavoro). Altri aggiungono che il fumo richiede decenni per aumentare seriamente il rischio vascolare, mentre gli effetti vascolari avversi degli ormoni in studio sono immediati. Inoltre, per quanto riguarda l’aumento di peso, proprio l’uso della pillola è una delle principali cause di obesità nelle giovani donne.

Considerazioni del revisore
Tutti i contraccettivi ormonali, se assunti correttamente, sono efficaci nel prevenire le gravidanze indesiderate. La scelta del contraccettivo orale combinato, quindi, dovrebbe dipendere dal suo profilo di rischio. Tra gli eventi avversi comuni a tutti i contraccettivi orali il tromboembolismo venoso è quello più grave ed è responsabile dell’1-2% dei decessi tra le utilizzatrici della pillola. Questo lavoro conferma che il rischio di tromboembolismo venoso dipende dal progestinico utilizzato ed è più elevato con le formulazioni che contengono gestodene, desogestrel e norgestimato (III generazione di contraccettivi) rispetto al levonorgestrel o noretisterone (II generazione); inoltre, sembra ridursi quando la componente estrogenica, l’etinilestradiolo, è presente alla dose di 20 œg piuttosto che di 30 œg. Nell’intraprendere un trattamento contraccettivo per via orale, quindi, la prima scelta dovrebbe ricadere su una formulazione contenente levonorgestrel o noretisterone in associazione a basse dosi di etinilestradiolo. L’aumento del rischio è maggiore durante i primi mesi di trattamento. In Italia, la conferenza di consenso sulle complicanze trombotiche associate all’uso di estroprogestinici, pubblicata lo scorso luglio*, supporta queste raccomandazioni confermando che: “il rischio di trombosi venosa con i contraccettivi estroprogestinici di terza generazione (contenenti desogestrel e gestodene) è circa il doppio rispetto a quelli di seconda generazione”. “In considerazione del minor rischio trombotico attribuibile ai contraccettivi a basso contenuto estrogenico e contenenti levonorgestrel, si raccomanda la revisione della politica di rimborsabilità con l’inserimento in fascia A dei prodotti a minor rischio”. Attualmente risultano rimborsabili dal SSN solo i contraccettivi contenenti la dose da 30 œg di etinilestradiolo e non quella da 20 œg. (Adattato da: SIMG-News )

*Prevenzione delle complicanze trombotiche associate all’uso di estroprogestinici in età riproduttiva http://www.pnlg.it/cms/files/CC_EP_trombofilia.pdf

Appendice: conferme dallo studio MEGA.
The venous thrombotic risk of oral contraceptives, effects of oestrogen dose and progestogen type: results of the MEGA case-control study
BMJ 2009;339:b2921
doi:10.1136/bmj.b2921

Il British Medical Journal pubblica in contemporanea, on line, anche lo studio MEGA. L’interesse è dovuto dal fatto che pur trattandosi di un lavoro completamente diverso, gli autori ottengono i medesimi risultati dello studio danese, confermandone le conclusioni. Lo studio MEGA è stato condotto in Olanda, in sei ambulatori di terapia anticoagulante, arruolando soggetti colpiti da un primo episodio di trombosi venosa profonda, o di embolia polmonare. Sono state esaminate in tutto 1.524 pazienti di età compresa tra 18 e 49 anni, appaiate a controlli appropriati. Le donne che assumevano contraccettivi orali al momento dell’episodio tromboembolico avevano rischio aumentato di 5 volte. Questo rischio varia da 3,6 nella terapia con levonorgestrel, a 7,3 con desogestrel. In particolare, il rischio è particolarmente elevato, 6,3, nelle preparazioni contenenti drospirenone, progestinico associato a 30 œg di etinilestradiolo in una delle pillole più recenti. Anche la dose dell’estrogeno risultava inversamente proporzionale al rischio: gli autori, considerando 30 œg come dose di riferimento, calcolano un rischio di 0,8 con 20 œg, e di 1,9 con 50 œg. Il rischio era più alto (12,6) nei primi tre mesi di terapia, riducendosi poi ai valori sopra riportati dopo un anno di assunzione continuativa, anche questo in accordo con lo studio danese. Lo studio MEGA aggiunge anche dati sulla pillola trifasica: questa preparazione, contenente levonorgestrel e etinilestradiolo 30-40 œg, ha lo stesso rischio (basso) di una pillola monofasica contenente levonorgestrel e etinilestradiolo 30 œg. Non è invece stato possibile ricavare dati, per le poche pazienti disponibili, sulle pillole contenenti solo progestinico.

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