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Efficacia delle statine nell’ipercolesterolemia familiare: uno studio di corte a lungo termine

Numero 35 - Articolo 1. Marzo 2009
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Titolo Originale: Efficacy of statins in familial hypercholesterolaemia:
Autori: Jorie Versmissen, Daniella M Oosterveer, Mojgan Yazdanpanah, Joep C Defesche, Dick C G Basart, Anho H Liem, Jan Heeringa, Jacqueline C Witteman, Peter J Lansberg, John J P Kastelein, Eric J G Sijbrands
Rivista e Riferimenti di pubblicazione: BMJ 2008; 337:a2423
Recensione a cura di: Damiano Parretti

 

Background
L’ipercolesterolemia familiare è un disordine monogenico associato ad un rischio notevolmente aumentato di malattia coronarica. Il trattamento di prima scelta di questa condizione è rappresentata dalle statine. È tuttavia ancora da definire nei dettagli la reale efficacia dei trattamenti con questi farmaci, e la prognosi dei soggetti asintomatici trattati con statine ai diversi dosaggi, per cui è stato effettuato questo studio, che si pone l’obiettivo di investigare l’incidenza di malattia coronarica nei soggetti trattati e non trattati. Lo studio
Dal 1989 al 2002, sono stati reclutati 2400 pazienti con ipercolesterolemia familiare. Sono stati esclusi pazienti con precedenti eventi cardiovascolari, così da poter effettuare uno studio di prevenzione primaria. Ai soggetti arruolati è stato effettuato un dosaggio dei lipidi plasmatici, con successivo calcolo del colesterolo-LDL utilizzando la formula di Friedewald. Dal 1 gennaio 1990 è iniziata l’osservazione. A quella data, alcuni dei pazienti arruolati erano in terapia con statine, ad altri la terapia è stata assegnata in seguito. Sono state conteggiate così le persone anno trattate e non trattate. In aggiunta, è stato comparato il rischio di incidenza di infarto miocardico della popolazione arruolata nello studio con quello della popolazione generale (a questo scopo, sono stati selezionali pazienti di età superiore a 55 anni arruolati nello studio, e come controllo una coorte di pazienti appartenenti alla popolazione dello studio Rotterdam, scelta in base a una sovrapponibilità di età e sesso.

Outcomes
Veniva considerata presenza malattia coronarica, nella popolazione oggetto dello studio, se era presente almeno una delle seguenti condizioni:

 

  1. infarto miocardico, documentato da almeno due criteri tra
    • sintomi classici, durata > 15 minuti
    • segni ECG specifici
    • incremento degli enzimi

     

  2. angioplastica coronarica
  3. rivascolarizzazione coronarica
  4. angina pectoris.

 

Risultati
Dei 2400 pazienti reclutati, ne sono stati esclusi 254 con pregressa malattia coronarica, 188 in quanto non si conosceva il tipo di terapia ipolipemizzante, o la data di inizio della terapia. Restavano così 1958 pazienti arruolabili. Al 1 gennaio 1990, data di inizio della osservazione,413 pazienti erano in trattamento con statine, e successivamente statine sono state prescritte ad altri 1294 pazienti. Il follow up medio di questa popolazione trattata è stato di 8,5 anni. Durante 7473 persone/anno in pazienti trattati con statine e 9319 persone/anno in pazienti non trattati, 408 pazienti hanno presentato un evento coronarico, di cui 161 avevano usato statine per un periodo medio di 3,4 anni. La maggior parte di questi pazienti (1167) assumeva simvastatina ad una dose media di 33 mg al dì, con una riduzione ottenuta di LDL colesterolo del 44% rispetto ai valori basali. Altri pazienti (211) assumevano atorvastatina alla dose media giornaliera di 49 mg, con una riduzione ottenuta in termini di LDL colesterolo del 49%. Pochi altri pazienti assumevano prava statina o fluvastatina. In questi pazienti, portatori di ipercolesterolemia familiare, il rischio assoluto di un primo evento coronarico è risultato essere di 11/1000 persone anno nei trattati,e di 119/1000 persone anno nei soggetti non trattati. Dopo aggiustamento per età e sesso, i pazienti trattati con statine presentavano una riduzione di rischio del 76%, comparati con i pazienti non trattati (Hazard Ratio 0,24, 95% IC 0,18-0,30). Successivi aggiustamenti per caratteristiche baseline (fumo, HDL e LDL) dimostravano una riduzione di rischio del 82% ((Hazard Ratio 0,18, 95% IC 0,13-0,25). Come atteso, gli uomini avevano un rischio di malattia coronarica superiore alle donne di 2,5 volte. Questi dati sono riassunti nelle seguenti tabelle.

Un’altra valutazione è stata la comparazione dei pazienti portatori di ipercolesterolemia familiare di età superiore a 55 anni (n=261, 64 uomini) con un sottogruppo di sovrapponibile età e sesso appartenente al Rotterdam Study, per quanto riguarda il rischio di incidenza di malattia coronarica. L’età media nei due sottogruppi era di 61,6 anni, e in entrambi gli uomini erano il 24,5%. Il rischio assoluto di infarto miocardico era di 6-7/1000 persone anno nei pazienti trattati con statine, 60,5/1000 persone anno nei non trattati, e 4,1 /1000 persone anno nel gruppo di controllo. La differenza di rischio tra i pazienti portatori di ipercolesterolemia familiare trattati con statine e i pazienti appartenenti al gruppo di controllo non è risultata significativa (P=0,07). Anche dopo aggiustamento per età e sesso, il rischio di incidenza di eventi dei pazienti con ipercolesterolemia trattati non è stata significativa (Hazard Ratio 1,44, CI 95% 0,80-2,60).

Limiti dello studio
Si tratta di uno studio osservazionale, non randomizzato. Non è controllato con placebo. Il tempo di trattamento con statine osservato è stato molto variabile. Gli stessi autori riportano che una costruzione dello studio secondo Intention To Treat avrebbe registrato una riduzione di rischio meno marcata.

 

Implicazioni per la pratica clinica
L’ipercolesterolemia familiare è un disordine monogenico a trasmissione autosomica dominante che nella forma omozigote ha una prevalenza bassissima (1:1.000.000), ma nella forma eterozigote la sua prevalenza è di circa 1:500. Pur se abbastanza rara, ogni medico di medicina generale con 1.500 assistiti dovrebbe aspettarsi circa 3 pazienti affetti; vista l’alta incidenza di malattia coronarica dei soggetti non trattati, è importante riuscire a diagnosticare questa condizione, per impostare una adeguata terapia con statine. I pazienti portatori di ipercolesterolemia familiare presentano classicamente xantomatosi tendinea e cutanea. Meno specifici, ma spesso riscontrabili sono gli xantelasmi palpebrali e il gerontoxon (arco corneale). Immagini di queste lesioni sono rispettivamente riportate nelle foto 1,2,3.

Foto 1 Foto2 Foto 3

Nei pazienti affetti è riscontrabile un aumento selettivo di LDL-C, con conseguente ipercolesterolemia (300-600 mg/dl) e fenotipo IIa (in rari casi IIb), ma solo il 5% dei soggetti con IIa di Fredericskson è affetto da ipercolesterolemia familiare. Può essere fatta diagnosi di questa forma con la misurazione dell’attività del recettore per le LDL e l’analisi del gene recettoriale, ma non sempre è possibile effettuare un esame di così alta definizione. Un aiuto diagnostico e prescrittivo ci viene dalla nota 13 AIFA. Nel commento alla nota, riferendosi alle dislipidemie familiari, si legge: “Ad oggi non sono presenti criteri internazionali consolidati per la diagnosi molecolare di alcune delle forme familiari, pertanto vengono utilizzati algoritmi diagnostici che si basano sulla combinazione di criteri biochimici, clinici ed anamnestici”. In riferimento alla ipercolesterolemia familiare, viene data la seguente indicazione utile al riconoscimento diagnostico:

Ipercolesterolemia familiare monogenica (prevalenza 1:500)
Per la diagnosi di queste forme, le metodiche di biologia molecolare sono specifiche intorno all’80%, per cui ai fini diagnostici esiste consenso internazionale sull’utilizzo di criteri biochimici, clinici ed anamnestici. I cardini di questi criteri, sostanzialmente condivisi da tutti gli algoritmi diagnostici proposti, includono:

  • colesterolemia LDL superiore a 200 mg/dl
  • trasmissione verticale della malattia, documentata dalla presenza di tale alterazione biochimica nei familiari del probando (in questo caso l’indagine biomolecolare conferma praticamente sempre la diagnosi). In assenza di informazioni sul profilo lipidico dei familiari il sospetto è molto forte se insieme alla colesterolemia LDL superiore a 200 mg/dl ci sono:
    • presenza di xantomatosi tendinea nel probando, oppure
    • un’anamnesi positiva nei familiari di I grado per cardiopatia ischemica precoce (prima dei 55 anni negli uomini, prima dei 60 nelle donne) o anche se presente grave ipercolesterolemia in bambini prepuberi.”

Conclusioni del revisore
I soggetti affetti da ipercolesterolemia familiare devono essere individuati precocemente e trattati con statine. Questo studio mostra come il trattamento farmacologico comporti una forte riduzione del rischio di incidenza di malattia coronarica, che è altissimo nei pazienti non trattati. Nei soggetti di età superiore a 55 anni affetti da ipercolesterolemia familiare, secondo i dati emersi dal presente studio, si registra un beneficio, in termini di riduzione di rischio, che avvicina il tasso di incidenza dei soggetti adeguatamente e precocemente trattati a quello della popolazione generale di pari età e sesso.

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