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Terapia dello scompenso cardiaco guidata dai valori di BNP o dai sintomi: lo studio della terapia medica, standard o intensiva, nei pazienti anziani con scompenso cardiaco congestizio (TIME-CHF)

Numero 34 - Articolo 4. Febbraio 2009
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Titolo Originale: Titolo originale: BNP-Guided vs Symptom-Guided Heart Failure Therapy:
Autori: Matthias Pfisterer; Peter Buser; Hans Rickli; et al.
Rivista e Riferimenti di pubblicazione: JAMA. 2009;301(4):383-392 (doi:10.1001/jama.2009.2)
Recensione a cura di: Bruno Glaviano

 

Lo studio
Alcuni studi hanno proposto di impostare la terapia dello scompenso cardiaco in base ai valori di peptide natriuretico atriale N-terminale (BNP) per migliorare i risultati, rispetto alla terapia convenzionale, nei pazienti con scompenso cardiaco cronico. Ma si tratta di studi con pochi soggetti esaminati, con risultati non conclusivi, periodo di osservazione ridotto, rivolti a pazienti più giovani e non ancora pubblicati in dettaglio. Gli autori di questo lavoro considerano la proposta comunque valida, soprattutto nei soggetti anziani, che sono più sedentari e presentano quindi sintomi meno affidabili, e sono più suscettibili agli effetti indesiderati dei farmaci. Inoltre, i problemi collegati allo scompenso aumentano con l’età, lo scompenso cardiaco è la causa più frequente di ricovero nei pazienti con più di 65 anni, i soggetti più anziani sono meno rappresentati negli studi clinici randomizzati controllati, sopratutto per le numerose comorbidità e terapie farmacologiche complesse con numerose interazioni tra farmaci e effetti avversi. Nonostante la mancanza di evidenze specifiche, le linee guida attuali raccomandano i medesimi regimi terapeutici in questi soggetti e in quelli più giovani. Gli obbiettivi dello studio TIME-CHF sono quindi il confronto tra una terapia intensiva guidata dai valori di BNP e la terapia standard basata sui sintomi, sui risultati a 18 mesi nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica sintomatica, e di valutare se la terapia guidata dai valori di BNP è più efficace rispetto a quella basata sui sintomi nei soggetti con 75 o più anni, rispetto a quelli di età compresa tra 60 e 74 anni. Lo studio è stato condotto in 15 centri in Germania e Svizzera, arruolando pazienti di 60 anni o più, affetti da dispnea (classe NYHA II o superiore in terapia), ricovero per scompenso nell’ultimo anno, e con valori di BNP superiori a 400 nei soggetti fino a 74 anni, e superiori a 800 negli ultra-75enni. I criteri di esclusione comprendevano: dispnea non causata principalmente dallo scompenso, malattie valvolari con indicazione chirurgica, sindromi coronariche acute nei 10 giorni precedenti, angina pectoris, procedure di rivascolarizzazione nel mese precedente, indice di massa corporea superiore a 35, creatininemia superiore a 2,49 mg/dl, aspettativa di vita inferiore a 3 anni per malattie non cardiovascolari, impossibilità a fornire il consenso informato oppure a seguire i controlli nel tempo, contemporanea partecipazione a un altro studio. In base a questi criteri, tra gennaio 2003 e dicembre 2006 sono stati arruolati 622 soggetti non ricoverati, di cui 499 (80%) presentavano disfunzione sistolica, definita come frazione di eiezione ventricolare sinistra inferiore a 45% all’ecocardiografia. I pazienti venivano assegnati casualmente ai due gruppi di trattamento: guidato dai sintomi o trattamento intensivo guidato dai valori di BNP oltre al controllo dei sintomi, e stratificati in due gruppi di età, da 60 a 74 anni, e da 75 anni in su. I medici curanti erano a conoscenza del gruppo assegnato. I pazienti venivano seguiti in ambulatorio dopo 1, 3, 6, 12 e 18 mesi. La terapia veniva modificata a tutte le visite tranne l’ultima, con l’intento di raggiungere gli obbiettivi terapeutici nei primi 6 mesi, e di osservare gli esiti nei 12 mesi successivi (periodo di osservazione). I valori di BNP erano misurati a ogni visita in un laboratorio centrale, ma solo i risultati dei soggetti assegnati al gruppo di strategia basata sui valori di BNP venivano comunicati ai curanti. Obbiettivi primari dello studi erano la sopravvivenza a 18 mesi senza ricovero, e la qualità di vita al termine dello studio, valutata con questionari strutturati, validati e auto-somministrati (Minnesota Living With Heart Failure, Short Form 12, Duke Activity Status Index). Obbiettivi secondari erano anche: cause specifiche di morte o ricovero come scompenso, aritmie ecc; effetti delle caratteristiche di base sui risultati; tollerabilità e efficacia dei farmaci. La terapia medica era prescritta secondo le linee guida dell’European Society of Cardiology e dell’American College of Cardiology/American Heart Association, secondo le regole “a scaletta” predefinita, per ridurre la dispnea alla classe NYHA II o meno (nel gruppo curato in base ai sintomi), o i valori di BNP a meno di 2 volte il valore massimo (400 pg/ml nei pazienti con meno di 75 anni, 800 pg/ml nei più anziani) + riduzione della dispnea alla classe NYHA II (nel gruppo curato in base ai valori di BNP). I pazienti erano trattati con ACE inibitori o sartani più beta-bloccanti, con la raccomandazione di seguire i dosaggi delle linee guida. I diuretici potevano essere impiegati al bisogno. La terapia “a scaletta” prevedeva aggiunta di spironolattone, aumento del dosaggio di ACE-I, sartani e beta-bloccanti, diuretici dell’ansa, digossina a basse dosi, nitrati a lunga durata, metazolone o altri tiazidici, diuretici o inotropi per via endovenosa. I farmaci potevano essere ridotti a discrezione del curante, in caso di effetti avversi significativi. Tutte le altre terapie erano lasciate a discrezione del curante. I risultati
I pazienti dei due gruppi avevano caratteristiche simili, confermando l’assegnazione casuale; i soggetti nel gruppo di età più avanzato avevano età media di 82 anni e gli altri 69, e presentavano sintomi più gravi, valori di BNP superiori, e minori punteggi di qualità di vita nonostante frazioni di eiezione elevate

Terapia e raggiungimento degli obbiettivi terapeutici
All’inizio dello studio, un’elevata percentuale di pazienti (60-70% circa) stavano già assumendo la terapia consigliata per lo scompenso cardiaco. Nei pazienti seguiti in base ai sintomi, la terapia veniva aumentata nel 77% dei pazienti all’inizio, nel 61% dopo 1 mese, nel 53% alla visita del terzo mese, e nel 52% dopo 6 mesi. Nei pazienti con la terapia guidata anche dai valori di BNP, la terapia veniva aumentata nell’86% dei pazienti all’inizio, nel 95% dopo 1 mese, nel 91% alla visita del terzo mese, e nel 90% dopo 6 mesi. In particolare, il dosaggio dei farmaci con provata efficacia prognostica (ACE inibitori, sartani e e beta-bloccanti) era aumentato significativamente di più, in entrambi i gruppi di età, nei soggetti monitorati con i valori di BNP. Nei primi sei mesi dello studio (fase di titolazione della terapia) sia la dispnea che i valori di BNP diminuivano significativamente in entrambi i gruppi di trattamento, senza differenze significative, e con effetti simili in entrambi i gruppi di età, anche se nei soggetti più anziani (75 anni o più) trattati anche in base ai valori di BNP, i benefici erano relativamente inferiori rispetto ai più giovani. Questa differenza si riduceva e non era più significativa nel successivo periodo di osservazione. È stata osservata una relazione significativa tra la gravità dei sintomi e i valori di BNP, ma l’ampia variabilità dei valori di BNP all’interno delle singole classi NYHA indica che nei pazienti con dispnea scarsa o assente, l’aumento della terapia era guidato dai valori di BNP.

 

Risultati con la terapia guidata dai valori di BNP rispetto ai sintomi
La terapia guidata anche dai valori di BNP, rispetto a quella basata solo sui sintomi, non migliorava la sopravvivenza e 18 mesi senza ricovero, il principale obbiettivo dello studio (41% contro 40%). Anche i tassi di sopravvivenza complessiva non erano significativamente differenti: 84% contro 78%. La sopravvivenza senza ricovero per scompenso cardiaco, un importante obbiettivo secondario, era invece significativamente inferiore: 72% contro 62%. Gli effetti della terapia guidata anche dai valori di BNP era significativamente superiori, rispetto alla sopravvivenza senza ricovero e alla mortalità, nei soggetti più giovani (età inferiore a 75 anni), nelle donne, nei soggetti con valori di BMI superiori a 24,9, e in presenza di meno di 2 malattie associate.

Qualità di vita
Tutti i punteggi per valutare la qualità di vita aumentavano nei primi 12 mesi in entrambi i gruppi di trattamento, e non variavano fino al termine dello studio. Non c’erano differenze statisticamente significative nella grandezza di questi miglioramenti, tra le due strategie terapeutiche.

Effetti avversi gravi
Il 47% dei pazienti hanno subito almeno un evento avverso grave (perlopiù causa di ricovero) per ipotensione o insufficienza renale, senza differenze significative tra i due gruppi terapeutici, o di età. Nel gruppo assegnato alla terapia guidata dai valori di BNP era più frequente l’adesione incompleta alle raccomandazioni degli investigatori, sia da parte dei pazienti che dei loro curanti, per problemi causati da ipotensione o insufficienza renale, in entrambi i gruppi di età. Secondo gli investigatori, gli effetti avversi più gravi si sono verificati nei soggetti assegnati alla terapia guidata dai valori di BNP più anziani.

 

Implicazioni per la Medicina Generale
La terapia dello scompenso cardiaco guidata, oltre che dalla presentazione clinica, anche dai valori di fattore natriuretico atriale o BNP, è in grado di ridurre i ricoveri per scompenso cardiaco dei soggetti già trattati secondo le più autorevoli e recenti linee guida. I soggetti che beneficiano maggiormente di questa strategia terapeutica sono i soggetti di età inferiore a 75 anni, di sesso femminile, in sovrappeso, o con al massimo una patologia concomitante. I risultati sono ottenuti dopo sei mesi di frequenti rivalutazioni, e si mantengono stabili per ulteriori 12 mesi. Questa scelta terapeutica impone un costante aumento del numero e del dosaggio dei farmaci impiegati, ma l’insorgenza di eventi avversi, soprattutto insufficienza renale e ipotensione, pur verificandosi in quasi la metà dei soggetti trattati, non è diversa rispetto ai soggetti trattati solo in base ai sintomi clinici. La sopravvivenza senza ricoveri per tutte le cause, la sopravvivenza globale e la qualità di vita non sono significativamente differenti .

Limiti dello studio
Lo studio è stato disegnato per confrontare due strategie terapeutiche, quindi non è possibile determinare quale singolo farmaco possa influire sui risultati. Le strategie impiegate possono non riflettere completamente le linee guida attuali, comunque la prescrizione di trattamenti basati sulle evidenze è stata elevata, superiore anche a quella di recenti studi clinici. Non è stato chiarito completamente quanto la conoscenza dei valori di BNP abbia contribuito agli effetti osservati con la strategia di trattamento intensivo. I pazienti sono stati reclutati dagli ambulatori di ospedali di piccole e grandi dimensioni, per cui potrebbero essere rappresentativi della maggior parte, ma non di tutti i pazienti visitati in privato. Le dimensioni del campione erano state calcolate per l’intera popolazione in studio, e quindi i risultati dei due gruppi di età vanno considerati solo come sottogruppi, anche se i pazienti erano stati stratificati in questi due gruppi già nel protocollo iniziale. Quindi visti anche i risultati dello studio, sono necessari nuovi studi per valutare specificamente l’ampia popolazione dei pazienti più anziani con scompenso cardiaco.

Considerazioni del revisore
Il fattore natriuretico atriale viene secreto (sotto forma di pro-ormone BNP) dai ventricoli, in risposta a stress emodinamico, ad esempio dilatazione e aumento di tensione di parete. Causa diminuzione della pressione arteriosa per vasodilatazione, promuove la diuresi e la secrezione di sodio, e riduce l’attività sistemica simpatica, così come le attività del sistema renina-angiotensina. I valori di BNP aumentano nello scompenso cardiaco acuto e in altre condizioni come l’embolia polmonare, l’ipertensione polmonare e l’età avanzata. Poiché il BNP viene eliminato dai reni, può essere aumentato nell’insufficienza renale. Le linee guida ESC 2008 sulla diagnosi e il trattamento dello scompenso cardiaco dedicano un paragrafo ai peptidi natriuretici, nella sezione “esami di laboratorio” delle procedure diagnostiche: “Esistono evidenze che sostengono l’impiego della concentrazione plasmatica dei peptidi natriuretici per la diagnosi, la stadiazione, decidere se ricoverare o dimettere, e identificare i pazienti a rischio di eventi clinici. Un valore normale (BNP <100 pg/ml) in un paziente non trattato ha valore predittivo negativo elevato, identificando quindi lo scompenso cardiaco come causa poco probabile dei sintomi.” Questo lavoro, svolto seguendo alla lettera le linee guida, fornisce ulteriori indicazioni sull’impiego dei valori di BNP per guidare la terapia: anche se i risultati non sono molto diversi, vengono individuati i soggetti che rispondono meglio a questa strategia terapeutica, e quelli cui dedicare ulteriori studi, in particolare i più anziani. Dimostra che la terapia medica può essere ottimizzata, e in particolare intensificata, anche in assenza di sintomi di peggioramento: un dato clinico importante, anche se probabilmente può essere applicato solo ai soggetti più giovani. L’editoriale a commento del lavoro conclude che “l’evoluzione temporale della terapia dello scompenso è graduale, composta da aumento dei dosaggi, rivalutazione dei segni e sintomi del paziente, perseveranza e pazienza da parte del clinico, e anche valutazione dei valori di BNP. Non esistono risposte semplici, né semplici soluzioni nella ricerca di un singolo biomarcatore per la diagnosi, prognosi e per il trattamento dello scompenso cardiaco”. Un’importante considerazione è infine l’elevata aderenza alle linee guida nei soggetti indirizzati allo studio, confermando la validità delle linee guida stesse, soprattutto in termini di sopravvivenza globale e di miglioramento di qualità della vita.

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