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L’Irbesartan in pazienti con scompenso cardiaco e frazione di eiezione preservata

Numero 33 - Articolo 3. Gennaio 2009
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Titolo Originale: Irbesartan in patients with hearth failure and preserved ejection fraction
Autori: Barry M. Massie, Peter E. Carson, John J. McMurray, Michel Komajda, Robert McKelvie, Michael R. Zile, Susan Anderson, Mark Donovan, Erik Iverson, Christoph Staiger, Agata Ptaszynska
Rivista e Riferimenti di pubblicazione: N Engl J Med 2008;359(23): 2456-67
Recensione a cura di: Gaetano D'Ambrosio

 

Razionale dello studio
Lo scompenso cardiaco con frazione di eiezione (FE) preservata é una patologia molto frequente nei soggetti anziani ma difficile da diagnosticare e da trattare. Non esistono, infatti, terapie farmacologiche di provata efficacia capaci di modificarne la storia naturale che é, tuttavia, caratterizzata da una prognosi severa. Lo scompenso con FE preservata é determinata da alterazioni fisiopatologiche ancora non completamente chiarite, tuttavia essa é sicuramente correlata con condizioni quali l’ipertensione arteriosa, l’ipertrofia del ventricolo sinistro, la fibrosi miocardica e la disfunzione vascolare nelle quali l’attivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone gioca certamente un ruolo molto importante. Sulla base di queste considerazioni é stato realizzato uno studio clinico, denominato I-PRESERVE, con l’obiettivo di verificare se la somministrazione dell’irbesartan, un inibitore del recettore per l’angiotensina II, é in grado di modificare positivamente mortalità e morbilità cardiovascolare nei soggetti affetti da scompenso cardiaco con FE preservata

 

Metodi
E’ stato condotto uno studio multicentrico randomizzato, controllato con placebo, in doppio cieco. Sono stati arruolati pazienti di età superiore a 60 anni con sintomi di scompenso cardiaco e frazione di eiezione = 45%. I pazienti dovevano aver subito un ricovero per scompenso cardiaco negli ultimi 6 mesi o presentare una sintomatologia severa (classe NYHA III – IV) confermata da reperti oggettivi quali: segni radiologici di congestione polmonare, ipertrofia ventricolare o dilatazione dell’atrio sinistro all’ecocardiogramma, presenza di segni elettrocardiografici di ipertrofia del ventricolo sinistro o di blocco di branca sinistra. Sono stati esclusi i pazienti con altre patologie che potevano giustificare la sintomatologia (per esempio, le gravi patologie respiratorie) ed i pazienti con malattie valvolari, cardiomiopatie o malattie del pericardio. La terapia con ACE-inibitori é stata consentita solo se resa necessaria da patologie diverse dalla ipertensione non complicata. Dopo una breve fase di run-in i pazienti sono stati randomizzati a ricevere irbesartan o placebo iniziando dalla dose di 75 mg fino alla dose massima di 300 mg/die. La randomizzazione é stata stratificata in funzione dell’uso di ACE-inibitori in modo che i pazienti in trattamento con questi farmaci fossero ugualmente distribuiti nei due bracci dello studio. L’outcome principale é stato definito come il decesso per qualsiasi causa o la ospedalizzazione per cause cardiovascolari. Sono stati definiti anche numerosi outcome secondari correlati alla possibile evoluzione della sintomatologia dello scompenso o alla comparsa di eventi cardiovascolari. I risultati sono stati interpretati secondo il principio della intenzione a trattare.

 

Risultati
Tra giugno 2003 ed aprile 2005 sono stati randomizzati 428 pazienti (età media 72 anni, 60% di sesso femminile). Lo studio é terminato nell’aprile 2008 con un follow-up medio di 49,5 mesi. I due bracci di trattamento sono risultati ben bilanciati in relazione a numerose caratteristiche cliniche. La causa prevalente dello scompenso é risultata l’ipertensione arteriosa (64% dei casi) seguita dalla cardiopatia ischemica (25%). E’ stato misurato il livello basale dell’ormone natriuretico atriale (NT-ProBP) che é risultato mediamente compreso nel range di valori utilizzato per la diagnosi di scompenso. All’arruolamento i pazienti erano in trattamento con diuretici (83%), beta bloccanti (59%), calcio antagonisti 40%), spironolattone (15%) e ACE-inibitori (25%). Durante lo studio la proporzione di soggetti in trattamento con ACE-inibitori è aumentata del 19% nel gruppo trattato con irbesartan e del 21% nel gruppo trattato con placebo. I risultati principali sono rappresentati nella tabella sottostante. Nessuna differenza statisticamente significativa é stata evidenziata tra i due bracci per quanto riguarda l’outcome primario e tutti gli outcome secondari considerati. Non sono state riscontrate differenze significative nella comparsa di eventi avversi ed in particolare ipotensione, insufficienza renale, iperpotassiemia.

 

 

Conclusioni
Gli autori concludono che la somministrazione di irbesartan alla dose di 300 mg/die non comporta significativi benefici nei pazienti con scompenso cardiaco e frazione di eiezione conservata.

Limiti dello studio
Lo studio é ben disegnato e ben condotto. Esistono, tuttavia, alcune condizioni, intrinseche alla patologia considerata, che possono averne influenzato negativamente i risultati. Un primo importante problema é rappresentato dalla definizione dei casi non basata su parametri oggettivi e misurabili. La diagnosi di scompenso cardiaco con FE preservata, infatti, é affidata principalmente a criteri clinici. Pertanto, é teoricamente possibile che siano stati inclusi nello studio soggetti affetti da altre patologie che, quindi, non potevano avvantaggiarsi del trattamento con il farmaco attivo. In realtà, é molto improbabile che questo sia accaduto considerando che sono stati esclusi i pazienti con importanti patologie respiratorie, che i pazienti avevano avuto un ricovero per scompenso cardiaco o una sintomatologia severa (classe NYHA III – IV) o la presenza documentata di una cardiopatia strutturale, che i valori basali di ormone natriuretico atriale erano compatibili con la diagnosi di scompenso. Un altro importante aspetto riguarda le tarapie concomitanti. Al termine dello studio, una percentuale significativa di pazienti in entrambi i bracci di trattamento assumevano ace-inibitori o spironolattone, farmaci che, come l’irbesartan, agiscono inibendo il sistema renina-angiotensina-aldosterone. Questa condizione potrebbe aver compromesso significativamente la possibilità di ottenere ulteriori benefici con la somministrazione di un inibitore del recettore dell’angiotensina. Tuttavia l’utilizzo di questi farmaci é comune nella pratica clinica per cui escludere i pazienti che ne facevano uso avrebbe compromesso la validità esterna dello studio e la trasferibilità dei risultati.

Rilevanza per la Medicina Generale
Il risultato negativo dello studio non giunge del tutto inaspettato. Due studi precedenti condotti per valutare l’efficacia del perindopril (PEP-CHF) e del candesartan (CHARM-preserved) non sono riusciti a dimostrare la possibilità di ottenere significativi benefici in termini di mortalità e/o di ospedalizzazione per cause cardiovascolari. Del resto, poiché non vi sono solide evidenze a favore della efficacia di nessuna classe di farmaci, le linee guida (vedi riferimenti in calce) raccomandano di intervenire sul controllo dei sintomi (diuretici per il trattamento della ritenzione idrica e della dispnea), della frequenza cardiaca in caso di fibrillazione atriale e soprattutto di trattare al meglio le condizioni predisponenti ed in particolare l’ipertensione arteriosa e la cardiopatia ischemica. In questa ottica l’irbesartan e, in generale, i sartani, restano farmaci di fondamentale importanza per il conseguimento dei target pressori. Lo studio I-PRESERVE non autorizza la loro introduzione in terapia al solo fine di trattare lo scompenso cardiaco in soggetti con pressione arteriosa ben controllata. Tuttavia, confermandone la grande tollerabilità, non esclude che essi possano essere adoperati per il controllo dell’ipertensione arteriosa, principale fattore eziologico dello scompenso con FE preservata.

 

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