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Aspirina e Dipiridamolo verso Aspirina sola dopo ischemia cerebrale di origine arteriosa (ESPRIT): trial controllato e randomizzato

Numero 3 - Articolo 2. Giugno 2006
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Titolo Originale: Aspirin plus dipyridamole versus aspirin alone after cerebral ischaemia of arterial origin (ESPRIT): randomised controlled trial
Autori: The ESPRIT Study Group*
Rivista e Riferimenti di pubblicazione: Lancet 2006; 367: 1665-1673
Recensione a cura di: Gaetano D'Ambrosio

 

 

La terapia antiaggregante è sicuramente indicata nella prevenzione secondaria degli eventi ischemici cerebrovascolari. In particolare, l’Acido Acetil Salicilico (ASA) ha mostrato in questa indicazione una efficacia certa ma relativamente limitata. Per questo motivo sono stati intrapresi studi volti a verificare la possibilità di ottenere migliori risultati associando all’ASA un altro antiaggregante. L’associazione ASA più dipiridamolo è stata più volte testata con risultati contrastanti. Lo studio in esame si propone di verificare se e in quale misura l’associazione ASA-dipiridamolo determina benefici aggiuntivi rispetto all’ASA in monoterapia.

 

Metodi 
Sono stati arruolati tutti i pazienti inviati agli ospedali coinvolti nello studio entro 6 mesi da un attacco ischemico transitorio o da uno stroke moderatamente disabilitante (fino al grado 3 della scala Rankin modificata, che corrisponde a pazienti in grado di deambulare autonomamente) di origine verosimilmente aterosclerotica (sono stati esclusi i pazienti con fibrillazione atriale o con valvulopatia o recente infarto miocardico per i quali si può ipotizzare l’origine cardio-embolica dell’ischemia). I pazienti sono stati randomizzati a ricevere ASA in monoterapia o l’associazione ASA – dipiridamolo. La somministrazione è avvenuta in aperto ma la valutazione degli eventi è stata effettuata da un comitato di esperti che non era a conoscenza del trattamento effettuato. Il dipiridamolo è stato somministrato alla dose di 200 mg due volte al giorno, generalmente nella formulazione a lento rilascio. Il dosaggio dell’ASA è stato lasciato al giudizio dello sperimentatore purché compreso tra 30 e 325 mg/die. L’end point primario è stato definito dalla occorrenza di uno dei seguenti eventi: decesso per cause cardiovascolari, stroke non fatale, infarto miocardico non fatale, complicanza emorragica maggiore. L’analisi dei risultati è stata condotta secondo il metodo della “intention to treat” ovvero tenendo conto del trattamento assegnato indipendentemente dal fatto che fosse realmente eseguito per tutto il follow-up così come prescritto.

 

Risultati 
Sono stati studiati 2739 pazienti seguiti in media per 3.5 anni. La dose media di ASA è risultata 75 mg in entrambi i gruppi. Il dipiridamolo è stato utilizzato nella formulazione a lento rilascio nell’83% dei casi. L’end-point primario è stato raggiunto nel 13% dei pazienti in trattamento con l’associazione e nel 16% dei pazienti in monoterapia con ASA. Il risultato si può esprimere in termini di NNT (Number needed to treat) dicendo che é necessario trattare anche con dipiridamolo per 1 anno 104 pazienti per prevenire un evento. Nel gruppo trattato con la associazione il trattamento è stato interrotto in una proporzione di casi (34%) significativamente superiore a quella del gruppo trattato solo con ASA (13%). Le interruzioni nel gruppo trattato con l’associazione si sono verificate prevalentemente per la comparsa di effetti collaterali, cefalea nella metà dei casi, o per iniziativa del paziente.

 

Conclusioni 
Gli autori concludono affermando che i risultati dello studio forniscono una evidenza sufficiente per preferire l’associazione ASA-dipiridamolo all’ASA da solo come terapia antitrombotica nei pazienti che hanno subito una ischemia cerebrale su base aterosclerotica.

 

Limiti dello studio
Lo studio presenta un evidente limite metodologico nella gestione in aperto dei trattamenti. Inoltre, non viene fornita alcuna indicazione in merito ad eventuali differenze tra i gruppi nell’utilizzo di altre terapie (ace inibitori, sartani, statine) o nel controllo dei valori pressori (al termine dello studio) e dei livelli dei lipidi plasmatici(vaseline e termine studio) che, se presenti, potrebbero spiegare almeno in parte la diversa incidenza dell’outcome primario.

 

Rilevanza per la Medicina Generale
La gestione del rischio cardiovascolare, in prevenzione primaria o secondaria, rappresenta una delle attività di maggiore rilievo del Medico di Medicina Generale. I risultati dello studio esaminato sono, quindi, di estremo interesse anche perché ottenuti in un contesto sperimentale pragmatico (criteri di esclusione limitati, regime posologico libero, analisi secondo l’intenzione a trattare) che rende maggiormente generalizzabili i risultati.

 

Considerazioni del revisore
I dati raccolti e la coerenza dei risultati con quelli di altri studi precedenti e l’esito positivo di una meta-analisi che li include, fanno concludere gli autori per la superiorità della terapia con ASA + dipiridamolo. Il beneficio atteso dovrebbe comportare la prescrizione della terapia di associazione in tutti i pazienti nei quali non è controindicata. I Medici di Medicina Generale dovrebbero attivarsi per identificare i pazienti con pregresso TIA o ictus non cardioembolico e proporre loro l’implementazione della terapia con dipiridamolo. Questa ipotesi di intervento merita tuttavia una riflessione critica. I soggetti con pregresso ictus o TIA sono pazienti ad elevato rischio cardiovascolare, esposti generalmente ad un trattamento polifarmacologico. Le linee guida , infatti, raccomandano, oltre all’utilizzo degli antiaggregante piastrinici, il miglior controllo possibile dei valori pressori, usando preferibilmente farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina alcuni dei quali avrebbero una efficacia protettiva specifica, e la somministrazione di statine allo scopo di migliorare il profilo di rischio cardiovascolare globale anche se questi farmaci non si sono dimostrati efficaci nel ridurre l’incidenza di nuovi eventi cerebrovascolari. Oltre a ciò, i pazienti con pregresso ictus o TIA sono spesso sottoposti ad altri trattamenti farmacologici a lungo termine per il controllo di patologie croniche concomitanti di natura non cardiovascolare. In questo contesto l’inserimento di un nuovo farmaco, il dipiridamolo, in duplice somministrazione quotidiana, appare intervento di non facile implementazione. Gli stessi dati del lavoro in esame, infatti, mettono in evidenza una incidenza di interruzioni della terapia di associazione del tutto non trascurabile e decisamente superiore a quella del trattamento con ASA da solo. Al di fuori del particolare contesto di uno studio clinico effettuato su pazienti reclutati e seguiti in ambiente specialistico, è verosimile attendersi una frequenza di abbandoni ancora maggiore. Dati provenienti dalla pratica della Medicina Generale dimostrano che circa 3 pazienti su 10 con pregresso ictus o TIA non assumono alcuna terapia antitrombotica e che 6 pazienti su 10 hanno una ipertensione non controllata. Esiste, quindi, un ampio divario tra gli obiettivi di trattamento proposti dalle linee guida e quanto si riesce ad attuare nella pratica clinica quotidiana. L’approccio farmacologico complesso alla prevenzione secondaria delle malattie cerebrovascolari si arricchisce oggi della opzione del dipiridamolo. Sarà compito del Medico di Medicina Generale cercare di ottimizzare la strategia terapeutica, valutando le priorità di intervento, per adeguarla alle caratteristiche del paziente, ridurre gli effetti collaterali, mantenere elevata la compliance.

 

 

 


 

 

  1. Ictus cerebrale: Linee guida italiane di prevenzione e trattamento (SPREAD). In: http://www.spread.it
  2. Filippi A. et. Al: Secondary Prevention of Stroke in Italy: A Cross-Sectional Survey in Family Practice. 2003;34;1010-1014; Stroke
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