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Dosaggio di diversi biomarcatori per migliorare la predittività di morte per cause cardiovascolari

Numero 27 - Articolo 1. Giugno 2008
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Titolo Originale: Use of Multiple Biomarkers to Improve the Prediction of Death from Cardiovascular Causes
Autori: Björn Zethelius, M.D., Ph.D., Lars Berglund, M.Sc., Johan Sundström, M.D., Ph.D., Erik Ingelsson, M.D., Ph.D., Samar Basu, M.Sc., Ph.D., Anders Larsson M.D., Ph.D., Per Venge, M.D., Ph.D., and Johan Ärnlöv, M.D., Ph.D.
Rivista e Riferimenti di pubblicazione: N Engl J Med 2008;358:2107-16
Recensione a cura di: Bruno Glaviano

 

Lo Studio
La valutazione del rischio cardiovascolare con i fattori di rischio tradizionali non spiega completamente il manifestarsi delle malattie cardiovascolari nella popolazione generale. Anche se numerosi biomarcatori sono stati riferiti associati ad aumento dei rischi relativi di eventi cardiovascolari, indipendentemente dai fattori di rischio tradizionali, questi biomarcatori non hanno dimostrato di poter contribuire significativamente alla stratificazione del rischio del singolo paziente. (Vedi recensione https://www.progettoasco.it/default2.asp?active_page_id=266). Una migliore valutazione del rischio sarebbe di grande interesse clinico, se potesse identificare più accuratamente i soggetti con rischio cardiovascolare maggiore, che potrebbero trarre beneficio da interventi preventivi. I tradizionali fattori di rischio non riflettono direttamente il danno delle cellule miocardiche, la disfunzione ventricolare sinistra, l’insufficienza renale e l’infiammazione, tutte condizioni cliniche che sono state dimostrate associate a un aumento di malattie cardiovascolari e morte. Gli autori di questo lavoro ipotizzano che l’aggiunta di una combinazione di biomarcatori di queste vie fisiopatologiche possa aggiungere significative informazioni prognostiche riguardo al rischio di morte per cause cardiovascolari. Hanno quindi indagato se l’aggiunta del dosaggio di troponina I, peptide natriuretico pro-brain N-terminale (NT-pro-BNP), cistatina C e proteina C reattiva ad alta sensibilità a un modello di valutazione con fattori di rischio tradizionali (età, pressione arteriosa sistolica, uso di farmaci antipertensivi, colesterolo totale, colesterolo HDL, uso di terapia ipolipemizzante, diagnosi di diabete, abitudine al fumo e indice di massa corporea) migliora la predizione di mortalità per cause cardiovascolari in soggetti anziani nella popolazione generale. 
Gli autori hanno elaborato i dati dello studio ULSAM, iniziato nel 1970 reclutando maschi cinquantenni residenti a Uppsala (Svezia), con lo scopo di identificare fattori di rischio cardiovascolari ( www.pubcare.uu.se/ULSAM ). Il presente studio utilizza il terzo ciclo di rivalutazione della coorte, attualmente di età media 71 anni. Dei 1221 soggetti, 1135 avevano misurazioni valide dei biomarcatori in esame. È stato anche esaminato un sottogruppo di 661 maschi che non avevano malattie cardiovascolari in partenza. I criteri di esclusione di questo sottogruppo erano: pregresso infarto miocardico o angina pectoris registrati in anamnesi, onde Q o QS o blocco di branca sinistro nell’elettrocardiogramma basale, storia di qualunque malattia cardiovascolare registrata nel registro nazionale delle dimissioni ospedaliere, trattamento con nitrati o glicosidi cardioattivi. I prelievi di sangue venoso erano stati effettuati all’inizio dello studio, e conservati a -70°C per una media di 11 anni, per ulteriori analisi. Oltre ai biomarcatori in studio, venivano misurati la glicemia a digiuno e i valori di colesterolo con metodiche standard, oltre a registrare peso, altezza, indice di massa corporea, elettrocardiogramma, pressione arteriosa sistolica e diastolica in posizione supina, abitudine al fumo (tramite questionario). Il diabete veniva definito come valore di glicemia a digiuno pari o superiore a 126mg/dl, o utilizzo di antidiabetici orali o insulina. Le morti per tutte le cause e per cause cardiovascolari erano identificate dal registro nazionale delle cause di morte. Il periodo di osservazione medio era di 10 anni.I risultati
I valori medi dei partecipanti allo studio sono: età 71 anni, BMI 26, colesterolo totale 226, colesterolo HDL 50, pressione arteriosa 147/84. Nel periodo di osservazione sono stati osservati 315 decessi (3% persone/anno a rischio), di cui 136 (1,3% persone/anno a rischio) per cause cardiovascolari. Nel sottogruppo di soggetti senza malattie cardiovascolari all’inizio, i decessi totali sono stati 149 (2,4% persone/anno a rischio), di cui 54 (0,9% persone/anno a rischio) per cause cardiovascolari. Tutti i soggetti hanno completato lo studio. Tutti i biomarcatori erano in grado di predire la morte per cause cardiovascolari, e per tutte le cause, in entrambi i gruppi. Il rischio di morte per cause cardiovascolari era aumentato di 3 volte nei soggetti con due qualsiasi biomarcatori elevati, di 7 volte con tre, e di più di 16 volte con tutti e quattro i biomarcatori elevati (dati statisticamente altamente significativi in tutti e tre i casi). L’aggiunta di tutti i biomarcatori a un modello di valutazione con i tradizionali fattori di rischio aumentava significativamente la predittività per morte cardiovascolari. Nel gruppo di soggetti esenti da malattie cardiovascolari all’inizio, la previsione con due biomarcatori era migliore misurando peptide natriuretico N-terminale (NT-pro-BNP) e troponina I, e con tre biomarcatori aggiungendo la proteina C-reattiva. La sostituzione dell’indice di massa corporea con il rapporto fianchi-vita nei fattori di rischio tradizionali non alterava i risultati. La misurazione dei biomarcatori in aggiunta ai fattori di rischio tradizionali ha consentito una riclassificazione dei soggetti esenti malattie cardiovascolari all’inizio dello studio, ad esempio tra i soggetti sopravvissuti, 115 sono stati riclassificati in una categoria inferiore, e 60 in una superiore. Questo suggerisce che l’aggiunta delle determinazioni di peptide natriuretico N-terminale (NT-pro-BNP), troponina I e proteina C-reattiva al modello con i fattori di rischio tradizionali migliora significativamente la stratificazione dei soggetti senza malattie cardiovascolari in partenza (P<0,05 per tutti i confronti).

 

Limiti dello studio
Questo lavoro ha esaminato i dati di maschi della stessa età e gruppo etnico, quindi gli autori dichiarano di non poter generalizzare i loro risultati al sesso femminile o a pazienti appartenenti a gruppi etnici diversi. Invocano quindi ulteriori studi, per confermare l’utilità dei biomarcatori nel migliorare la stratificazione del rischio nelle donne, nei soggetti più giovani, o in altri gruppi etnici. Tutti i biomarcatori sono stati dosati in campioni prelevati più di dieci anni prima, e conservati congelati per tale periodo. C’è quindi la possibilità che i risultati possano essere diversi da quelli ottenuti da campioni freschi. Sono quindi necessari altri studi per individuare i valori discriminatori ottimali dei biomarcatori nei prelievi freschi. Mentre è stati dimostrato che la riduzione dei fattori di rischio tradizionali riduce il rischio di malattie cardiovascolari nella popolazione generale, attualmente ci sono poche evidenze che la riduzione dei livelli dei biomarcatori sia in grado di ridurre anche il rischio. Quindi, i risultati di questo lavoro non dovrebbero implicare un beneficio diretto della riduzione dei biomarcatori. Questi sono stati scelti dagli autori, tra quelli più promettenti nel predire gli eventi gli eventi cardiovascolari nella popolazione generale, ma gli autori non escludono che altri avrebbero potuto aggiungere ulteriori informazioni prognostiche.

Implicazioni per la medicina generale
I risultati di questo lavoro suggeriscono che l’aggiunta del dosaggio simultaneo di diversi biomarcatori al calcolo del rischio cardiovascolare migliora significativamente la stratificazione del rischio di morte per cause cardiovascolari nei maschi ultrasettantenni, sia che presentino già malattie cardiovascolari, o ne siano esenti. Se questi risultati saranno confermati, l’aggiunta del dosaggio di questi fattori nella pratica clinica potrebbe essere implementata rapidamente, dal momento che la loro misurazione fa già parte della normale diagnostica.

Commenti del revisore
Si tratta di un lavoro di elevata qualità, come dimostrato anche dal fatto che tutti i soggetti arruolati lo hanno completato; in Svezia inoltre la presenza di registri nazionali molto accurati (in questo caso delle dimissioni ospedaliere e delle cause di morte) sono strumenti molto utili negli studi sulla popolazione generale. Quindi, la disponibilità di questi dati di qualità, più che un limite, è un punto di forza anche se gli stessi autori richiedono conferme in gruppi diversi, per età e sesso. Il fatto che i soggetti studiati sono anziani, ultrasettantenni, è un altro punto di forza, in quanto con il procedere dell’età il rischio relativo valutato con i fattori di rischio tradizionali diminuisce (ad esempio le tabelle del progetto CUORE sono utilizzabili fino a 69 anni), per cui data la maggiore aspettativa di vita, può essere utile disporre di altri parametri, in questo caso i biomarcatori, per stratificare il rischio in questa popolazione. Infatti, la valutazione con i tradizionali fattori di rischio sarebbe stata probabilmente più accurata, e il contributo dei biomarcatori meno importante, in un campione di soggetti più giovani, caratterizzati da rischio assoluto inferiore e minor prevalenza di danno cardiovascolare sub-clinico. Questo può anche spiegare perché negli studi precedenti l’aggiunta dei biomarcatori non raggiungeva la significatività statistica, oltre al fatto che i biomarcatori esaminati per la prima volta in associazione in questo studio possono identificare patologie cardiache asintomatiche: il 20% degli svedesi ultrasettantenni senza precedenti malattie cardiovascolari evidenti, presentavano cicatrici da infarti miocardici pregressi non diagnosticati. I biomarcatori esaminati sono attualmente disponibili per l’esame routinario, e la loro utilità è confermata anche dalla rassegna sintetizzata di seguito; restano ancora da stabilire quali siano gli interventi terapeutici efficaci per ridurli (così come è già possibile per i fattori di rischio convenzionali) nel contesto della prevenzione cardiovascolare sulla popolazione generale in medicina generale.

 

Appendice:
I biomarcatori nello scompenso cardiaco
Sintesi della rassegna a cura di Eugene Braunwald  http://content.nejm.org/cgi/content/extract/358/20/2148  Lo scompenso cardiaco, un problema rilevante e sempre più importante di salute pubblica, sembra essere il risultato non solo di sovraccarico o danno cardiaco, ma anche di una complessa interazione di cambiamenti genetici, neuro-ormonali, infiammatori e biochimici sui miociti, sull’interstizio cardiaco, o su entrambi. Un numero crescente di enzimi, ormoni, sostanze biologiche e altri indicatori di stress e malfunzione cardiaca, così come di danno ai miociti – definiti nel complesso come biomarcatori – sembrano avere un crescente interesse clinico. Anche se tra i biomarcatori si includono variazioni genetiche, diagnostica per immagini, tests fisiologici e biopsie tissutali, questa rassegna si concentra sui biomarcatori misurati nel sangue o nelle urine, diversi dai valori di emoglobina, elettroliti, enzimi epatici e creatinina, che fanno parte della usuale pratica clinica. Secondo Morrow e de Lemos, l’utilità clinica dei biomarcatori deve rispondere a tre criteri:

 

  1. dosaggi precisi e ripetibili devono essere disponibili al clinico a costi ragionevoli e in breve tempo
  2. i biomarcatori devono fornire informazioni aggiuntive rispetto a un’accurata valutazione clinica
  3. la conoscenza dei valori misurati deve essere di aiuto nelle decisioni mediche

Anche se pochi tra i biomarcatori discussi nella rassegna soddisfano tutti questi criteri, molti sembrano fornire importanti informazioni sulla patogenesi dello scompenso cardiaco o sull’identificazione dei soggetti a rischio di scompenso, o nella stratificazione del rischio, nella diagnosi di scompenso cardiaco, o nel monitoraggio della terapia. Molti biomarcatori possono essere fattori di rischio e quindi potenziali bersagli terapeutici. Non esistendo a tutt’oggi una classificazione universalmente accettata dei biomarcatori, l’autore propone queste categorie:

Infiammazione
C-reactive protein Tumor necrosis factor a Fas (APO-1) Interleukins 1, 6, and 18

Stress ossidativo
Oxidized low-density lipoproteins Myeloperoxidase Urinary biopyrrins Urinary and plasma isoprostanes Plasma malondialdehyde

Rimodellamento della matrice extracellulare
Matrix metalloproteinases Tissue inhibitors of metalloproteinases Collagen propeptides Propeptide procollagen type I Plasma procollagen type III

Neuro-ormoni
Norepinephrine Renin Angiotensin II Aldosterone Arginine vasopressin Endothelin

Lesione dei miociti
Cardiac-specific troponins I and T Myosin light-chain kinase I Heart-type fatty-acid protein Creatine kinase MB fraction

Stress dei miociti
Brain natriuretic peptide N-terminal pro–brain natriuretic peptide Midregional fragment of proadrenomedullin ST2

Nuovi biomarcatori
Chromogranin Galectin 3 Osteoprotegerin Adiponectin Growth differentiation factor 15

Considerazioni sui biomarcatori indagati nello studio

 

Marcatori di infiammazione: Proteina C-reattiva
L’infiammazione è importante sia nella patogenesi, che nella progressione di molte forme di scompenso cardiaco, e i biomarcatori di infiammazione sono diventati oggetto di intensi studi. L’interesse sulla presenza di mediatori dell’infiammazione nei pazienti scompensati risale al 1954, con la disponibilità di un semplice dosaggio della proteina C-reattiva, che compare nel siero in diverse condizioni infiammatorie. Già uno studio pubblicato nel 1956 mostrava che la proteina C-reattiva era misurabile in 30 su 40 pazienti scompensati, e che i valori più elevati erano correlati alla gravità della malattia. Successivamente la proteina C-reattiva fu descritta come un agente della fase acuta sintetizzata dagli epatociti in risposta alla citochina pro-infiammatoria interleuchina 6. Con la disponibilità di un test a basso costo ed alta sensibilità il suo impiego divenne più diffuso. Analisi multivariate hanno mostrato che valori elevati di proteina C-reattiva sono un predittore indipendente di eventi avversi in pazienti con scompenso cardiaco acuto o cronico. Ad esempio nello studio di Framingham è stato osservato che la proteina C-reattiva (così come le citochine infiammatorie interleuchina-6 e TNF-a) identifica soggetti anziani asintomatici nella popolazione generale ad alto rischio di sviluppare scompenso cardiaco in futuro. Inoltre, la proteina C-reattiva è stata dimostrata esercitare effetti avversi diretti sull’endotelio riducendo il rilascio di ossido nitrico e aumentando la produzione di endotelina-1, e di indurre l’espressione delle molecole di adesione endoteliale. Queste scoperte suggeriscono che la proteina C-reattiva può avere anche un ruolo causale sulla malattia vascolare ed essere quindi un bersaglio della terapia. Comunque, valori elevati di proteina C-reattiva mancano di specificità, in quanto possono essere associati anche a infezioni acute e croniche, fumo di sigaretta, sindrome coronarica acuta e stati infiammatori acuti.

 

Marcatori di danno dei miociti: Troponine cardiache
Il danno ai miociti è causato da ischemia, ma anche da infiammazione, stress ossidativo e attivazione neuro-ormonale. Negli ultimi venti anni, le proteine miofibrillari (troponine cardiache I e T) sono emerse come marcatori sensibili e specifici di danno ai miociti e hanno grandemente migliorato la diagnosi, la stratificazione del rischio, e l’assistenza ai pazienti affetti da sindrome coronarica acuta. Valori moderatamente aumentati di troponine cardiache sono stati riscontrati anche in pazienti con scompenso cardiaco senza ischemia. In uno studio, valori misurabili di troponina I (=0,04 ng/ml) erano riscontrati nella metà circa di 240 pazienti con scompenso cardiaco cronico senza ischemia, e dopo aggiustamento per altre variabili associate a prognosi severa, restava un fattore predittivo indipendente di mortalità. Valori di troponina cardiaca T superiori a 0,02 ng/ml in pazienti con scompenso cardiaco cronico sono stati associati a un rischio di morte superiore a 4. La troponina cardiaca T dosata con test ad alta sensibilità era rilevabile nel 92% di un gruppo di pazienti scompensati cronici, e dopo aggiustamento per variabili di base e valori di BNP, era associata a un aumentato rischio di morte, mostrando che valori di troponina cardiaca T, non rilevabili in precedenza con esami meno sensibili, possono fornire importanti informazioni prognostiche aggiuntive. Siccome la sensibilità delle analisi per le troponine cardiache aumenta costantemente, questa probabilmente sarà dosabile nella popolazione intera, e sarà impiegata routinariamente insieme ai peptidi natriuretici per valutare la prognosi e la risposta al trattamento dei pazienti con scompenso cardiaco.

Marcatori di stress dei miociti: Peptidi natriuretici
Il peptide natriuretico pro-brain N-terminale (NT-pro-BNP) un pre-pro-ormone peptidico a 134 aminoacidi che sintetizzato dai miociti e clivato al pro-ormone BNP a 108 aminoacidi. Il pro-ormone viene poi rilasciato durante stress emodinamico, quando i ventricoli sono dilatati, ipertrofici, o soggetti ad aumentata tensione di parete. Il pro-ormone BNP viene poi clivato da un’endoproteasi circolante in un polipeptide inattivo, e nel BNP, peptide bioattivo a 32 aminoacidi, che causa vasodilatazione, diuresi, natriuresi, e riduce le attivit del sistema renina-angiotensina-aldosterone e del sistema nervoso simpatico. Le azioni del BNP contrastano quindi le anomalie fisiologiche dello scompenso cardiaco. I peptidi natriuretici sono eliminati dai reni, quindi l’ipervolemia e l’ipertensione associate allo scompenso renale incrementano la secrezione e aumentano i livelli di BNP. Questi aumentano anche moderatamente con l’et , presumibilmente a causa di fibrosi miocardica o insufficienza renale, comuni negli anziani; nell’ipertensione polmonare dovuta a cause diverse, mentre sono inversamente proporzionali all’indice di massa corporea. Nell’interpretazione dei valori di BNP di un soggetto bisogna tenere in considerazione tutti questi aspetti fisiologici e patologici. Tests per il BNP e il NT-pro-BNP sono disponibili in commercio, e sono i biomarcatori pi impiegati nello scompenso cardiaco; questi dosaggi sono raccomandati dalle attuali linee guida. La misurazione dei livelli di BNP è più utile nella valutazione di soggetti che si presentano al pronto soccorso con dispnea, facilitando così una rapida gestione clinica, questo è stato mostrato in studi dove si è dimostrato che valori inferiori a 100 pg/ml rendono la diagnosi di scompenso cardiaco poco probabile, mentre valori superiori a 400 la rendono plausibile. Nei pazienti con scompenso cronico i valori discriminatori possono differire: 1/5 di pazienti con scompenso cronico sintomatico presentavano valori inferiori a 100 pg/ml. Rispetto alla normale gestione, un singolo dosaggio di BNP o NT-pro-BNP nei pazienti con dispnea acuta era associato a ricovero più breve e con meno costi di ospedalizzazione. Il BNP è anche un predittore accurato di sopravvivenza nei pazienti con scompenso acuto, indipendentemente dalla frazione di eiezione ventricolare. In uno studio su 48.629 pazienti è stata mostrata una correlazione pressoché lineare tra valori di BNP e mortalità ospedaliera. La determinazione dei valori di BNP è utile nella diagnosi e nella stratificazione del rischio dei pazienti con scompenso cardiaco cronico, predicendo la mortalità meglio della norepinefrina plasmatica, o dell’endotelina-1. In pazienti con scompenso classe NYHA II o III trattati con lo scopo di ridurre i valori di BNP a meno di 100 pg/ml, l’obbiettivo primario (morte o ricovero per scompenso cardiaco) si verificava nel 24% dei soggetti, contro il 52% del gruppo di controllo, trattato secondo le linee guida. Un altro studio suggerisce che se i pazienti scompensati i cui livelli di BNP non diminuiscono a meno di circa 600 pg/ml, devono ricevere un trattamento intensivo prima delle dimissioni. I peptidi natriuretici sembrano inoltre utili per lo screening di soggetti asintomatici a rischio di sviluppare scompenso cardiaco, ad esempio anziani, ipertesi, diabetici, o con malattia coronarica asintomatica; inoltre, per scoprire effetti cardiotossici acuti o ritardati da chemioterapia. Due studi hanno confrontato direttamente BNP e NT-pro-BNP, mostrando una leggera superiorità del secondo nel predire la morte o ri-ospedalizzazione per scompenso cardiaco, probabilmente per la sua maggiore emivita che lo rende un indice più accurato di stress ventricolare, e quindi un fattore prognostico migliore.

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