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Effetti di un intervento multifattoriale sulla mortalità nel Diabete Mellito di tipo 2

Numero 24 - Articolo 4. Marzo 2008
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Titolo Originale: Effect of a Multifactorial Intervention on Mortality in Type 2 Diabetes
Autori: PeterGaede, M.D.; Henrik Luk-Andersen, M.D, D.M.Sc; Hans-Henrik Parving, M.D, D.M.Sc and Oluf Pedersen, M.D, DM.Sc
Rivista e Riferimenti di pubblicazione: N Engl J Med 2008; 358:580-91
Recensione a cura di: Damiano Parretti

 

Background
Il diabete mellito di tipo 2 è associato ad un’alta incidenza di complicazioni correlate alla malattia cardiovascolare, alla nefropatia, alla retinopatia e alla nefropatia. Il tasso di mortalità dei pazienti diabetici è di circa il doppio rispetto ai non diabetici. Numerosi trials di intervento sui singoli fattori di rischio hanno evidenziato una riduzione nello sviluppo e nella progressione delle complicazioni in generale, e nello specifico ad una riduzione di rischio di malattia cardiovascolare non fatale, in soggetti diabetici con microalbuminuria. Questo studio (Steno-2 study) è stato costruito per valutare, sempre nei soggetti diabetici, l’effetto di un intervento multifattoriale, non farmacologico e farmacologico, sul tasso di mortalità per tutte le cause, sul tasso di mortalità per cause cardiovascolari, e sull’incidenza di eventi cardiovascolare non fatali.  Lo studio
Nel 1993 sono stati selezionati 160 soggetti danesi di razza bianca, affetti da diabete mellito di tipo 2 e da microalbuminuria persistente. Di questi, 80 sono stati randomizzati a ricevere un trattamento convenzionale multifattoriale, secondo le linee guida nazionali ( Danish Medical Association), e 80 a ricevere un trattamento multifattoriale di tipo intensivo, strettamente finalizzato al raggiungimento di target predefiniti:

 

  1. Emoglobina glicata ≤ 6,5%
  2. Colesterolemia totale ≤ 175 mg/dl
  3. Trigliceridemia ≤ 150 mg/dl
  4. PA ≤ 130/80 mmHg.

 

Lo studio di intervento ha avuto inizio nel 1993, e si è protratto fino al 2001 (trattamento medio 7,8 anni). Successivamente, fino al 31 dicembre 2006, i pazienti sono stati seguiti in follow up (5,5 anni di follow up medio). Il periodo di osservazione globale è stato quindi di 13,3 anni. Gli end points sono stati suddivisi in primari, secondari e terziari. L’end point primario era la mortalità per tutte le cause. Gli end points secondari erano la mortalità per cause cardiovascolari, stroke non fatale, IMA non fatale, rivascolarizzazione coronarica o arteriosa periferica, angioplastica coronarica, amputazione per ischemia degli arti inferiori. Gli end points terziari erano l’incidenza di nefropatia diabetica, o la progressione di retinopatia o di neuropatia diabetica.

I risultati
Il BMI non è risultato modificato in modo significativo né dopo la fase dello studio di intervento (7,8 anni), né dopo la fase di follow up (altri 5,5 anni, per un totale di 13,3 anni). Anche la circonferenza addominale (Waist Circonference) non ha subito modifiche. La pressione arteriosa sistolica (PAS) e la pressione arteriosa diastolica (PAD) si è lievemente ridotta in entrambi i gruppi. La riduzione dell’abitudine al fumo è stata marcata sia nel gruppo dei trattati in modo convenzionale, che nel gruppo dei trattati in modo intensivo. Vedi tabella 1.

 

Tabella 1

Per quanto riguarda le caratteristiche biochimiche, nei due gruppi si è verificata una riduzione dell’ emoglobina glicata e della glicemia, e un miglioramento dell’assetto lipidico. Un miglior controllo, analizzando separatamente i due sottogruppi, si è osservato nei pazienti sottoposti a terapia intensiva. Queste variazioni sono riportate nella tabella 2.

Tabella 2

 

È stata poi presa in esame la terapia farmacologica assunta. Sono stati considerati i pazienti che non assumevano farmaci, e la percentuale di pazienti che assumevano antidiabetici, antiipertensivi, antidislipidemici e aspirina. Al baseline il 35% dei pazienti appartenenti al sottogruppo in terapia intensiva, e il 26% dei pazienti del sottogruppo in terapia convenzionale non assumevano alcuna terapia antidiabetica: alla fine dello studio di intervento solo 1% non assumeva farmaci tra i pazienti in terapia intensiva, mentre nell’altro sottogruppo coloro che non facevano terapia farmacologica erano il 6%. Una maggiore percentuale di pazienti in terapia intensiva assumeva metformina e altri antidiabetici orali, rispetto ai pazienti in terapia convenzionale. Anche l’uso di ACE-i o ARB era molto più alto nei pazienti del primo sottogruppo, sia alla fine dello studio di intervento che alla fine del follow up. Una tendenza analoga si rilevava per ASA, mentre per le statine la prescrizione, praticamente assente al baseline nei due sottogruppi, si attestava su livelli del 84% e 82% rispettivamente. I dettagli sull’assunzione della terapia farmacologica di questi pazienti sono riportati nella tabella 3. 

Tabella 3

Andando ad esaminare gli end points, sono stati valutati sia i pazienti colpiti che il numero di eventi occorsi, per il fatto che alcuni pazienti avevano presentato più di un evento. La sintesi di ciò è riportato nella tabella 4.

Tabella 4

Durante l’intero periodo di osservazione di 13, 3 anni, sono deceduti 24 pazienti (30%) del gruppo in terapia intensiva, contro i 40 pazienti (50%) del gruppo in terapia convenzionale. Dal confronto emerge che il Hazard Ratio (HR) per morte per tutte le cause del 1° gruppo era di 0,54, e per morte da cause CV era di 0,43. Per quanto riguarda gli eventi CV non fatale, sempre nel 1° gruppo emergeva un HR di 0,41. Lo sviluppo di nefropatia diabetica si è manifestato di 20 pazienti in terapia intensiva, contro i 37 in terapia convenzionale, con un rischio relativo (RR) di 0,44. La progressione della retinopatia diabetica è stata riportata in 41 pazienti in terapia intensiva, contro i 54 in terapia convenzionale (RR 0,57).

Implicazioni per la pratica clinica
Questo studio presenta una notevole rilevanza legata alla tipologia dei pazienti: la prevalenza del diabete mellito di tipo 2 è in aumento in tutti i paesi occidentali, tra cui l’Italia; in medicina generale la gestione del paziente diabetico con microalbuminuria è frequente. Questi soggetti presentano un rischio cardiovascolare particolarmente elevato: il diabete è già da solo un equivalente di rischio della cardiopatia coronarica, e l’associazione di un iniziale danno renale incrementa ulteriormente il rischio. Di fronte a queste condizioni cliniche l’attenzione da parte del medico deve essere elevata, i controlli frequenti e programmati, e la gestione deve essere rivolta all’intervento su tutti i fattori di rischio modificabili (intervento multifattoriale). Le modifiche degli stili di vita sono essenziali, soprattutto quelle rivolte alla abolizione dell’abitudine al fumo, alla riduzione del peso corporeo, all’incremento della attività fisica. L’attenzione, i controlli frequenti, il counselling mirato portano benefici misurabili, come si può notare valutando la percentuale di rimozione dell’abitudine al fumo” nei pazienti oggetto di studio. Per quanto riguarda gli interventi farmacologici, sia questo studio, che altri studi di intervento hanno dimostrato che un approccio “aggressivo” mirato al controllo massimale di tutti i fattori di rischio (iperglicemia, ipercolesterolemia, ipertensione) produce notevoli benefici, con marcate riduzioni di rischio. Ciò è spiegabile considerando che la popolazione oggetto di studio era a rischio cardiovascolare elevato o molto elevato.

Conclusioni del revisore
Nei confronti di pazienti a rischio CV elevato l’approccio multifattoriale di tipo intensivo, mirato al completo raggiungimento dei target in tutti i singoli fattori di rischio, produce benefici aggiuntivi statisticamente significativi rispetto ad un approccio di tipo convenzionale più morbido. I valori di Hazard Ratio e di Rischio Relativo, confrontando sottopopolazioni omogenee esposte ai due tipi di approccio, ci confortano sulla opportunità di perseguire obiettivi di controllo massimale. Riportiamo nuovamente i target considerati nello studio, che hanno comportato un guadagno nella mortalità totale e CV, e nell’incidenza di eventi CV non fatali:

  1. Emoglobina glicata ≤ 6,5%
  2. Colesterolemia totale ≤ 175 mg/dl
  3. Trigliceridemia ≤ 150 mg/dl
  4. PA ≤ 130/80 mmHg.

 

 Lo studio è in questi termini significativo, anche se un suo limite può essere la scarsa numerosità del campione.

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