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Utilità della pravastatina nella prevenzione primaria di eventi cardiovascolari nelle donne

Numero 24 - Articolo 1. Marzo 2008
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Titolo Originale: Usefulness of Pravastatin in Primary Prevention of Cardiovascular Events in Women: Analysis of the Management of Elevated Cholesterol in the Primary Prevention Group of Adult Japanese (MEGA Study)
Autori: Kyoichi Mizuno, Noriaki Nakaya, Yasuo Ohashi, Naoko Tajima, Toshio Kushiro, Tamio Teramoto, Shinichiro Uchiyama, Haruo Nakamura and for the MEGA Study Group
Rivista e Riferimenti di pubblicazione: Circulation 2008;117;494-502; originally published online Jan 2, 2008; DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.106.671826
Recensione a cura di: Bruno Glaviano
Lo studio
È ben noto che sia l’incidenza, che il tasso di mortalità per malattie cardiovascolari sono inferiori nelle donne, rispetto ai maschi della stessa età. Comunque, anche nelle donne, l’incidenza di malattia cardiaca ischemica aumenta con l’età, e raggiunge quella degli uomini dopo 10 anni. Tra i fattori che possono spiegare questo ritardo di 10 anni nel manifestarsi della patologia si possono includere le azioni dirette degli estrogeni sui vasi sanguigni, e lo stile di vita delle donne (in relazione al fumo, al consumo di alcol, alle abitudini alimentari, all’esercizio fisico), più favorevole nella prevenzione degli eventi cardiovascolari. L’effetto degli estrogeni è però controverso, e altri fattori di rischio come il diabete mellito e l’ipertensione sono più frequenti nelle donne, per cui l’argomento non è del tutto chiaro. Inoltre, anche se il rischio cardiovascolare è maggiore negli uomini di pari età, per l’aspettativa di vita superiore di 10 anni nelle donne, il numero totale di eventi cardiovascolari per tutte le classi di età è simile nei due sessi, e la prognosi per queste patologie è peggiore nelle donne. È quindi importante trovare validi mezzi per prevenire l’insorgenza di malattie cardiovascolari nelle donne. I numerosi studi su larga scala, condotti a partire dagli anni ’90 sull’utilità delle statine nella prevenzione primaria e secondaria hanno reclutato soprattutto maschi, e nessuno studio al momento ha dimostrato in maniera conclusiva l’utilità delle statine nella prevenzione primaria nelle donne; inoltre, l’efficacia delle statine nelle donne resta sconosciuta, nonostante alcuni tentativi di determinarla con delle meta-analisi. Lo studio MEGA (Management of Elevated Cholesterol in the Primary Prevention Groups of Adult Japanese) è stato condotto in Giappone su 7.832 pazienti, di cui il 68% è costituito da donne seguite per una media di 5,3 anni, per valutare la pravastina in prevenzione primaria.. Lo studio è stato condotto dal 1994 al 2004, su uomini e donne in età postmenopausale, di età compresa tra 40 e 70 anni, con ipercolesterolemia (valori di colesterolo totale tra 222 e 273, anamnesi negativa per malattia coronaria e cerebrovascolare. I pazienti eleggibili allo studio venivano assegnati casualmente a seguire la sola dieta ( primo step del programma NCEP – vedi Appendice), o dieta associata all’assunzione di pravastatina. I principali criteri di esclusione comprendevano la presenza di ipercolesterolemia famigliare, anamnesi positiva per malattie cerebrovascolari, diagnosi di tumore maligno, iperlipidemia secondaria. La dose di pravastatina somministrata era compresa tra 10 e 20 mg die, la posologia approvata in Giappone. I pazienti erano visitati dopo 1,3 e 6 mesi, poi ogni 6 mesi. Il periodo di osservazione, previsto inizialmente di 5 anni, era prolungata di altri 5 per aumentare il numero di eventi osservati. Nessun altro studio ha valutato finora un così grande numero di donne; questo lavoro riassume il paragone dei risultati tra maschi e femmine, e riporta i risultati di una ricerca dettagliata sulle donne all’interno dello studio MEGA

 

 

I risultati
  • Caratteristiche di base e valori lipidici
    Le caratteristiche di base nei due gruppi di donne assegnate alla sola dieta, o alla dieta più pravastatina, erano simili: in media 59,7 anni di età, 17,8% diabetiche, 42,6% ipertese, fumatrici o ex-fumatrici 6,2%, valore medio di colesterolo totale 245 e 50 di colesterolo HDL; BMI 23,7 in media, pressione arteriosa sistolica 132 e diastolica 78 in media. Il 12% assumevano bevande alcoliche. Dopo 1, 3 e 5 anni dall’inizio dello studio, i valori di colesterolo totale erano diminuiti rispettivamente di 1,1%, 2,5% e 2,7% nel gruppo assegnato alla sola dieta, mentre l’aggiunta di pravastatina alla dieta causava una riduzione di 12,4%, 12,6% e 11,8% rispettivamente. I livelli di colesterolo HDL aumentavano del 2,3% e 4,3% nei due gruppi, mentre quelli di trigliceridi diminuivano in media di 1,2% e 7,2%.

     

  • Incidenza di eventi
    L’incidenza di tutti gli eventi maggiori era considerevolmente aumentata nel periodo di osservazione, sia nei maschi che nelle femmine, e la differenza tra i due sessi non cambiava durante lo studio. Nelle donne trattate con sola dieta, l’incidenza di malattia coronarica e di malattia coronarica più infarto cerebrale era rispettivamente di 2,9 e 4,6 per 1000 persone-anno, un terzo di quella nei maschi, mentre l’incidenza di ictus e di morte per tutte le cause era di 2,7 e 3,1 per 1000 persone-anno, rispettivamente, circa la metà dei valori osservati negli uomini. Nel gruppo trattato anche con pravastatina, le differenze tra i due sessi per i tassi di incidenza per questi eventi erano simili.

     

  • Efficacia e sicurezza della terapia con pravastatina
    Nelle donne trattate anche con pravastatina, l’incidenza di malattia coronarica era inferiore del 25%; inoltre, l’incidenza di ictus era inferiore del 37%, di malattia coronarica più infarto cerebrale del 26%, di infarto cerebrale più attacco ischemico transitorio del 23%, e di tutti gli eventi cardiovascolari del 28%, rispetto al gruppo trattato con la sola dieta. Inoltre, la mortalità totale era ridotta del 41%. Negli uomini non si osservavano differenze significative, con riduzione del rischio di malattia coronarica più infarto cerebrale del 41%, di ictus del 34%, e di mortalità totale del 19%. Nelle donne, il rischio di eventi come la malattia coronarica aumentava con l’età, con aumento marcato dal 55° anno di età. Il trattamento delle pazienti con dieta e pravastatina riduceva l’incidenza di malattia coronarica, malattia coronarica più infarto cerebrale e di ictus più marcatamente con il progredire dell’età, con riduzione del rischio del 30%, o più, nelle donne di età pari o superiore a 55 anni. Non veniva osservata nessuna differenza tra età e mortalità totale. Lo studio non ha riscontrato differenze di incidenza di effetti avversi gravi tra il gruppo trattato con sola dieta (8.9%) e quello trattato anche con pravastatina (9,6%), così come non si è osservata differenza significativa tra l’insorgenza, e la sede, di tumori maligni.
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    Implicazioni per la Medicina Generale
    L’effetto benefico della terapia con statine nella riduzione del rischio di malattie cardiovascolari è ben noto dai risultati di molti studi clinici su larga scala. Non c’è stato però consenso unanime sulla prescrizione di statine alle donne, per il loro rischio cardiovascolare inferiore. Questo studio mostra una riduzione simile del rischio, sia negli uomini che nelle donne. Inoltre, in termini di prevenzione primaria l’effetto è stato maggiore nelle donne più anziane, che hanno rischio considerevolmente aumentato dopo i 55-60 anni, e prognosi meno favorevole rispetto ai maschi. Quindi, i risultati indicano che è appropriato considerare il trattamento con statine nelle donne con valori lipidici elevati, senza una storia di malattia cardiovascolare, per ridurre il loro rischio futuro, soprattutto in età più avanzata. Questo studio ha mostrato che l’assunzione a lungo termine di statine è sicura, senza aumentare gli effetti indesiderati più gravi, compresi i tumori tipici del sesso femminile.

     

     

    Limiti dello studio
    Lo studio è stato condotto in aperto, e gli autori hanno cercato di evitare i possibili fattori di confondimento, ad esempio facendo valutare gli obbiettivi raggiunti da un comitato che non era a conoscenza del trattamento somministrato, e raccogliendo informazioni dettagliate sugli obbiettivi raggiunti in ogni gruppo da un’organizzazione terza, indipendente dai finanziatori Lo studio, che è stato concepito nel 1992 circa, ha arruolato i pazienti in base ai livelli elevati di colesterolo, e non in base al rischio cardiovascolare globale come avviene oggi La minore insorgenza di eventi cardiovascolari osservata nel gruppo trattato con dieta e pravastatina, rispetto alla sola dieta, pur con una riduzione dal 26% al 37%, non ha raggiunto la significatività statistica; l’analisi dei sottogruppi di donne per età è solo indicativa, per lo scarso numero di eventi osservati; questi aspetti sono legati al livello di rischio globale relativamente basso delle donne arruolate (vedi punto precedente) I curanti potevano aggiungere a loro discrezione terapia con una statina, sia pravastatina che un’altra, anche nei pazienti nel gruppo assegnato alla sola dieta, per ridurre il numero di pazienti che abbandonavano lo studio. Questo aspetto tende a ridurre la possibilità di evidenziare il vantaggio della pravastatina rispetto al solo stile di vita. Per questi motivi, gli stessi autori invocano uno studio in doppio cieco per valutare gli effetti delle statine nella prevenzione primaria della cardiopatia ischemica nelle donne di età media e avanzata. Un’altra importante limitazione è la provenienza dei soggetti studiati da una popolazione con rischio cardiovascolare inferiore rispetto ad altre popolazioni, probabilmente per lo stile di vita tipico dei giapponesi in patria (infatti il rischio aumenta nei giapponesi residenti negli USA): ad esempio le fumatrici sono il 6% contro il 52% dei fumatori, e le bevitrici il 12% contro il 68% dei bevitori, rendendo quindi difficile un confronto con i fattori di rischio dipendenti da abitudini voluttuarie, cui siamo abituati nelle popolazioni con stile di vita occidentale. Questo può spiegare la mancanza di significatività statistica dei risultati dello studio, ma gli autori ritengono che questi risultati possono essere applicati anche a popolazioni diverse, poiché un’ampia meta-analisi ha osservato una riduzione del rischio con statine, indipendentemente dai fattori di rischio e in popolazioni differenti.

    Commento del revisore
    L’interesse di questo studio risiede nel fornire dati utili alla pratica medica. Infatti, a tutt’oggi i dati sulla prevenzione cardiovascolare nelle donne sono mancanti o contrastanti, e il basso rischio cardiovascolare in questa popolazione potrebbe impedire la raccolta di una quantità di dati sufficienti a raggiungere conclusioni statisticamente ineccepibili. La riduzione dei valori di colesterolo ottenuta con pravastatina è analoga a quella osservata in altri studi, anche se i dosaggio sono inferiori a quelli comunemente utilizzati in Italia. I risultati del lavoro mostrano quindi una riduzione percentuale degli eventi cardiovascolari nelle donne, simile a quella osservata nei maschi, che hanno rischio tre volte superiore. L’ efficacia è maggiore, in termini assoluti, nelle donne più anziane, che presentano un rischio più elevato (che aumenta considerevolmente dopo i 55-60 anni). La terapia con pravastatina risulta inoltre ben tollerata. In conclusione, i risultati dello studio sostengono le attuali raccomandazioni, in particolare l’importanza di stadiare il rischio cardiovascolare (ad esempio con il progetto CUORE), per individuare i soggetti più a rischio, alle quali prescrivere statine (in accordo con la nota 13) perché solo in questo gruppo il vantaggio è rilevante.

    Appendice
    National Cholesterol Education Program: http://www.nhlbi.nih.gov/about/ncep/index.htm

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