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Resistenza all’aspirina e rischio di morbidità cardiovascolare: rassegna sistematica e meta-analisi

Numero 23 - Articolo 3. Febbraio 2008
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Titolo Originale: Aspirin resistance and risk of cardiovascular morbidity: systematic review and meta-analysis
Autori: George Krasopoulos, Stephanie J Brister, W Scott Beattie and Michael R Buchanan
Rivista e Riferimenti di pubblicazione: BMJ published online 17 Jan 2008; doi:10.1136/bmj.39430.529549.BE
Recensione a cura di: Bruno Glaviano

 

Lo studio
È universalmente accettato che l’assunzione di aspirina a lungo termine riduce i rischi di infarto miocardico, ictus, e morte di origine vascolare in soggetti con malattie cardiovascolari, ma ogni anno un numero significativo di pazienti che ricevono l’aspirina come agente antitrombotico, presentano eventi avversi cardiovascolari maggiori. Di conseguenza, altri farmaci anti-aggreganti piastrinici vengono prescritti ad alcuni soggetti, in aggiunta all’aspirina. Esiste quindi una controversia sul perché questi pazienti non traggano beneficio da questa terapia, e come potrebbero essere identificati. È stato suggerito di aumentare il dosaggio per raggiungere l’effetto anti-aggregante voluto, ad esempio l’inibizione della funzione piastrinica o della sintesi piastrinica di trombossano A2. Non è chiaro se la dose somministrata sia troppo bassa, se i pazienti non l’assumono regolarmente, se assorbono l’aspirina in modo diverso, o se abbiano una predisposizione genetica che rende il farmaco inefficace. Questi pazienti sono stati etichettati come “resistenti” all’aspirina, in quanto le loro piastrine non sono alterate, o lo sono solo in parte, rispetto ai soggetti che sembrano trarre beneficio dalla terapia con aspirina (pazienti “sensibili”). Gli autori hanno cercato studi sulla terapia anti-aggregante piastrinica pubblicati in tutte le lingue, dal 1966 ad oggi, su Medline, Embase, CHINAHL e sul Registro Cochrane degli studi controllati. Per la ricerca sono stati usati i termini “acetylsalicylic acid”, “aspirin”, “antiplatelet”, “antiplatelets”, “platelets”, “drug resistance”, “aspirin resistance”, e “platelet resistance”, individuando inizialmente 36.573 lavori, ridotti a 320 perfezionando la ricerca sulla resistenza all’aspirina, e a 210 aggiungendo i risultati clinici. Escludendo poi i lavori che non comprendevano una misura diretta della funzionalità piastrinica o dati su eventi clinici in relazione alla resistenza all’aspirina, alla fine i lavori che rispondevano ai criteri di inclusione erano 20; i dati riportati venivano controllati e ricalcolati, chiedendo eventualmente agli autori conferma dell’interpretazione. I risultati
I 20 studi identificati dalla ricerca sistematica riguardavano un totale di 2930 pazienti con malattie cardiovascolari: pregresso ictus, sindrome coronarica acuta, infarto miocardico, by-pass aorto-coronarico, angioplastica coronarica percutanea, malattia cardiovascolare stabile e malattia vascolare periferica. In 13 studi la terapia era con aspirina da sola, a dosi comprese tra 75 e 325mg, in uno studio la dose era di 500mg per tre volte al giorno, mentre nei restanti sei studi ai pazienti era prescritta una terapia aggiuntiva con clopidogrel, tirofiban o entrambi. L’adesione alla terapia era valutata in 17 dei 20 studi. La risposta terapeutica all’aspirina veniva valutata con diverse metodiche, tra cui il dosaggio sierico del trombossano A2, la prova di adesione piastrinica, il tempo di sanguinamento, la misurazione dell’aggregazione piastrinica nel plasma o nel sangue intero con PFA-100 test, Ultegra RPFA-ASA, VerifyNow Aspirin Assay, singolarmente o in diverse combinazioni (vedi Appendice). Dei 2930 soggetti studiati, 810 (28%) erano classificati come resistenti all’aspirina. La resistenza era più prevalente nelle donne e nei soggetti con insufficienza renale, anche pregressa. Non risultavano altre differenze cliniche o soggettive tra soggetti resistenti o sensibili. Tutti i soggetti resistenti, indipendentemente dalle condizioni cliniche pregresse, erano a rischio maggiore per morte, sindrome coronarica acuta, fallimento di intervento chirurgico vascolare, nuovo evento cerebrovascolare: il 39% dei soggetti resistenti presentava un evento cardiovascolare rispetto al 16% di quelli sensibili, con odds ratio (aumentato rischio) di sindrome coronarica acuta di 4,06, di fallimento di innesto vascolare di 4,35, di nuovo evento cerebrovascolare di 3,78, e di mortalità di 5,99. Non è stata riscontrata nessuna evidenza di una relazione dose-dipendente tra la resistenza all’aspirina e gli eventi clinici cardiovascolari, sia nei soggetti in trattamento con sola aspirina, che in quelli trattati anche con altri antiaggreganti. La terapia aggiuntiva con clopidogrel, o tirofiban, o entrambi, non aggiungeva nessun beneficio ai soggetti resistenti all’aspirina.

Implicazioni per la Medicina Generale
La metanalisi dimostra che i pazienti “resistenti” all’aspirina sono a maggiore rischio di eventi cardiovascolari clinicamente importanti. Questo rischio è indipendente dalla metodica impiegata per valutare la resistenza all’aspirina, e non viene ridotto dall’aggiunta di altri farmaci anti-aggreganti piastrinici come clopidogrel o tirofiban. L’aumento di rischio è di circa quattro volte rispetto ai pazienti sensibili all’aspirina, nei confronti di eventi cardiovascolari fatali o non fatali, cerebrovascolare o vascolari, e riguarda un’ampia varietà di popolazioni di soggetti con malattie cardiovascolari o cerebrovascolari. I medici devono continuare a prescrivere terapia cronica con aspirina per prevenire gli eventi cardiovascolari, poiché la riduzione globale del rischio (del 25%) è ben documentata, informando i pazienti sui possibili effetti avversi, per sostenere l’adesione alla terapia (“compliance”). Se l’aspirina fosse somministrata solo ai pazienti sensibili, la riduzione del rischio potrebbe essere superiore al 50%. 

 

Limiti dello studio
In tre studi, per un totale di 586 soggetti pari al 20% del totale esaminato, i dati sull’adesione alla terapia erano insufficienti; sono stati inclusi nella metanalisi perché corrispondevano ai criteri di inclusione. Gli autori ritengono che questo non possa avere influito sul risultato finale, poiché i risultati finali coincidevano con quelli degli altri 17 studi. Secondo alcuni commentatori, invece, la mancanza di dati sull’aderenza alla terapia in questo numero di pazienti sarebbe sufficiente a spiegare i risultati del lavoro. Non è stato possibile ricavare delle evidenze sulle relazioni tra la resistenza all’aspirina e le comorbilità, per mancanza di informazioni specifiche negli studi esaminati. Le uniche associazioni dimostrate sono state con il sesso femminile e la riduzione di funzionalità renale, che gli autori al momento non sono in grado di spiegare. La differenza di sesso è stata riscontrata circa nella metà dei 2930 pazienti esaminati, e potrebbe quindi essere reale; gli stessi autori hanno riportato in precedenza differenze di farmacodinamica e farmacocinetica dell’aspirina legate al sesso. La relazione con insufficienza renale è stata descritta in precedenza solo in due studi, effettuati nello stesso centro, su pazienti asiatici e quindi riguarderebbe meno del 9% dei soggetti esaminati, e non può essere estesa all’intera popolazione studiata. Non è stato possibile identificare quale esame di laboratorio sulla funzionalità piastrinica sia in grado di identificare meglio i soggetti resistenti, anche perché i meccanismi di funzionalità piastrinica legati alla resistenza all’aspirina non sono ancora ben noti. Non è stato nemmeno possibile dimostrare se pazienti inizialmente identificati come sensibili siano poi diventati resistenti all’aspirina. Alcuni autori suggeriscono che l’assunzione cronica di aspirina risulta inefficace dopo circa due anni. 

Commento del revisore
Nonostante le limitazioni della rassegna e della meta-analisi, evidenziate anche dagli autori, questo studio ha il merito di evidenziare le implicazioni della resistenza all’aspirina in clinica, e la necessità di ulteriori ricerche per migliorare la risposta terapeutica nei soggetti a rischio di eventi vascolari. Nella pratica quotidiana però, il clinico non ha elementi per sospettare la resistenza all’aspirina nel singolo paziente; inoltre dato che la terapia anti-aggregante piastrinica riduce il rischio relativo di eventi vascolari, la comparsa di uno di questi eventi non implica necessariamente una mancanza, o riduzione di effetto dell’aspirina. Anche sospettando una resistenza al farmaco, non siamo sicuri di quale sia il test migliore per confermarlo, e non esiste al momento un consenso sul tipo di esame, metodologia, valori di riferimento, per confermare in clinica la resistenza all’aspirina. Ci sono poche evidenze sull’efficacia di un farmaco alternativo all’aspirina in caso di resistenza, che dovrebbe agire attraverso un diverso meccanismo d’azione. Studi futuri sull’argomento dovranno chiarire i rapporti tra la resistenza all’aspirina e il sesso, l’etnia e le comorbidità dei pazienti. Sarebbe anche meglio definire i soggetti resistenti come non-responsivi, almeno finché non saranno meglio chiariti i meccanismi di funzione piastrinica implicati.

Appendice
Descrizione (per il pubblico) dei tests di funzionalità piastrinica, con descrizione delle metodiche riportate nell’articolo.
http://www.labtestsonline.org/understanding/analytes/platelet_function/glance.html  

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