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Incidenza di decesso ed infarto miocardio acuto associati con la cessazione della terapia con clopidogrel dopo una sindrome coronarica acuta

Numero 23 - Articolo 1. Febbraio 2008
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Titolo Originale: Incidence of Death and Acute Myocardial Infarction Associated With Stopping Clopidogrel After Acute Coronary Syndrome
Autori: P. Michael Ho, MD, PhD, Eric D. Peterson, MD, MPH, Li Wang, MS, David J. Magid, MD, MPH, Stephan D. Fihn, MD, MPH, Greg C. Larsen, MD, Robert A. Jesse, MD, PhD, John S. Rumsfeld, MD, PhD
Rivista e Riferimenti di pubblicazione: JAMA. 2008; 299(5):532-539
Recensione a cura di: Gaetano D'Ambrosio

Razionale dello studio
L’uso del clopidogrel come antiaggregante piastrinico nei pazienti dimessi dopo una sindrome coronarica acuta è entrato nella pratica corrente essendo supportato da solide evidenze scientifiche. Il farmaco é somministrato con schemi differenti nelle varie condizioni cliniche (per almeno un mese ai pazienti trattati con sola terapia medica o con l’applicazione di uno stent coronarico non medicato e per almeno un anno se è stato applicato uno stent coronarico medicato) ma sempre per periodi di tempo limitati. Il presente lavoro si propone di valutare se, in analogia a quanto osservato per l’ASA e per l’eparina e su piccole casistiche di pazienti sottoposti a procedura coronarica, la sospensione del farmaco può comportare un “effetto rebound” ovvero una aumentata incidenza di eventi vascolari acuti nel periodo immediatamente successivo alla cessazione della terapia.

 

Metodi
La ricerca è stata condotta retrospettivamente sui dati relativi a pazenti ricoverati per infarto miocardio acuto o per angina instabile presso un ospedale appartenente al programma del Department of Veterans Affairs (VA) statunitense e dimessi tra il 1 ottobre 2003 e il 31 marzo 2005 con l’indicazione ad assumere clopidogrel. Sono stati esclusi i pazienti che avevano presentato un evento acuto durante la terapia con clopidogrel in quanto tale evento era evidentemente non correlabile alla sospensione del farmaco. Attingendo ai databases del VA è stato possibile determinare: la durata della terapia, desumibile dalle prescrizioni spedite nelle farmacie del VA, i decessi e i ricoveri per infarto del miocardio. L’outcome primario è stato definito come la combinazione della mortalità per tutte le cause e della ospedalizzazione per infarto miocardico avvenuti dopo il termine della terapia. L’incidenza degli eventi è stata valutata per ciascun intervallo di 90 giorni successivi alla sospensione del farmaco.

 

Risultati
Sono stati esaminati 3137 pazienti (età media 66.0 anni, 98.2% maschi) che, nel periodo di osservazione, hanno interrotto il trattamento con clopidogrel. Di questi (vedasi tabella seguente) 1568 erano stati trattati con la sola terapia medica, 1569 erano stati sottoposti a procedura coronarica con posizionamento di uno stent (984 non medicato, 585 medicato). La durata mediana del trattamento nel primo gruppo è stata di 310 giorni con l’80.1% di pazienti che ha assunto il farmaco per più di tre mesi ed il 34.8% per più di 12 mesi. Nei pazienti sottoposti a procedura coronarica la durata mediana del trattamento è stata di 281 giorni con l’87.9% di soggetti che ha assunto il farmaco per più di tre mesi ed il 36.8% per più di 12 mesi. L’incidenza degli eventi durante le varie fasi del follow-up è riportata nella tabella sottostante.

                Pazienti in terapia medica Pazienti sottoposti a procedura coronarica

 

Periodo (giorni) N. Pz. a rischio N. eventi Incidenza* N. Pz. a rischio N. eventi Incidenza*

0-90

1568   

163  

1,31 (1,12-1,53)

1569   

73 

0,57 (0,45-0,72)

91-180  1212 57 0,69 (0,53-0,89) 1279 29 0,33 (0,23-0,47)
181-270 582  26 0,64 (0,44-0,94) 630 8 0,19 (0,09-0,37)
271-360 363 5 0,19 (0,08-0,45) 366 5 0,18 (0,08-0,44)
361-450 238 8 0,46 (0,23-0,93) 237 4 0,24 (0,09-0,63)

 

* per 1000 pazienti-giorno (IC 95%)

 

L’incidenza mostra un picco evidente nei primi tre mesi dopo la cessazione del farmaco e si riduce progressivamente nei trimestri successivi. Le differenze tra i primi tre periodi sono risultate statisticamente significative. Utilizzando una analisi multivariata, che ha consentito di correggere per diverse variabili tra cui la durata del trattamento con clopidogrel, l’incidenza di eventi nel primo trimestre è risultata sempre significativamente superiore (approssimativamente doppia) rispetto al secondo trimestre. Il risultato non differisce significativamente valutando separatamente i pazienti trattati per infarto miocardico e considerando la presenza o la assenza di malattia diabetica, la maggiore o minore aderenza alla eventuale terapia con statine, la tipologia di stent (medicato o non medicato) applicato ai pazienti sottoposti a procedura coronarica

 

Conclusioni
Gli autori concludono affermando che il picco di incidenza di mortalità ed infarto miocardico documentato nei primi 90 giorni dopo la sospensione del trattamento con clopidogrel depone a favore di un effetto rebound ma che sono necessari ulteriori studi per confermare il fenomeno, definirne meglio le caratteristiche ed i meccanismi, testare strategie terapeutiche finalizzate ad evitarlo.

 

Limiti dello studio
Lo studio presenta alcuni limiti che in larga misura dipendono dal fatto di essere stato condotto esclusivamente sui databases clinici ed amministrativi della VA. In particolare sono intervenuti criteri selettivi nella determinazione della casistica che potrebbero limitare la generalizzabilità dei risultati. La popolazione studiata è composta prevalentemente da veterani di sesso maschile. Sono stati esclusi pazienti per i quali non erano disponibili i dati di utilizzo del farmaco in quanto non ritirato presso le farmacie della VA. Inoltre, non sono stati considerati gli infarti occorsi nel follow-up se trattati al di fuori della rete ospedaliera della VA. La percentuale di pazienti trattati con stent medicati é bassa in quanto l’arruolamento è coinciso con il periodo in cui questi dispositivi sono entrati nell’uso routinario. Sono stati esclusi i pazienti che hanno avuto un evento acuto durante la terapia con clopidogrel e ciò potrebbe aver selezionato una popolazione di studio a rischio più basso. Infine, non sono note le cause che hanno determinato, nei singoli pazienti, la sospensione del trattamento. E’ prevedibile che nella maggior parte dei casi il farmaco sia stato utilizzato per il periodo prescritto dal medico ma in una proporzione non determinabile di soggetti la terapia potrebbe essere stata interrotta precocemente per la comparsa di effetti collaterali o per ragioni legate alla evoluzione della malattia o delle eventuali comorbilità.

 

Rilevanza per la Medicina Generale.
La somministrazione del clopridogrel, da solo o in associazione con l’ASA, nelle condizioni definite dallo studio è una procedura di stretta competenza specialistica in quanto la sindrome coronarica acuta comporta il ricovero ospedaliero. Il Medico di Medicina Generale, tuttavia, è chiamato a gestire tale terapia dopo la dimissione e a sorvegliare i pazienti per la comparsa di eventuali eventi avversi. I risultati del presente studio non implicano significativi cambiamenti della pratica professionale del Medico di Medicina Generale ma costituiscono un ulteriore stimolo a sostenere la compliance di questi pazienti ai controlli programmati e alla terapia e a valutare con particolare attenzione sintomi e segni che dovessero verificarsi nel periodo critico rappresentato dai primi mesi dopo la cessazione del clopidogrel. Inoltre, anche se dallo studio emerge la non dipendenza del rebound ipertrombotico dalla durata della terapia con clopidogrel, è bene che il Medico di Medicina Generale si astenga dal prendere l’iniziativa di sospendere il farmaco a meno che non siano comparsi severi effetti collaterali o non siano emerse importanti controindicazioni. Infine, è necessario che il Medico di Medicina Generale informi correttamente il paziente che mostri l’intenzione di interrompere la terapia contravvenendo alle disposizioni prescrittive.

 

Considerazioni del revisore.
Nonostante gli intrinseci limiti metodologici, lo studio ha il merito di documentare, su di una ampia popolazione, il fenomeno della maggiore incidenza di decesso e di infarto miocardico nei primi mesi dopo la sospensione del clopidogrel che era stata precedentemente segnalata in modo aneddotico o su piccole casistiche. Inoltre, lo studio ha consentito di verificare che il problema si presenta non solo nei pazienti che hanno subito una procedura coronarica con l’applicazione di uno stent ma anche in quelli trattati con sola terapia medica. In questo modo si è offerto un contributo all’ipotesi che il fenomeno possa essere dovuto ad un vero e proprio effetto “rebound” ipertrombotico oltre che a fenomeni locali legati alla presenza dello stent. Fenomeni analoghi sono stati descritti in seguito alla sospensione dell’ASA o dell’eparina in pazienti con sindrome coronarica acuta o alla sospensione delle terapia anticoagulante orale utilizzata nella profilassi della trombosi venosa profonda e dell’embolia polmonare. Al contributo di conoscenza, però, non si associano indicazioni di carattere operativo anzi, il medico si trova ora in una condizione di accresciuta difficoltà. Non abbiamo, infatti, indicazioni su come comportarci per ridurre l’eccesso di eventi avversi che si verifica alla sospensione del farmaco né siamo autorizzati ad estendere a lungo termine la terapia con clopidogrel. In questo caso, infatti, non solo contravverremmo alle attuali limitazioni di prescrivibilità del farmaco in Italia (vedasi nota in calce) ma esporremmo il paziente ad un trattamento il cui profilo di rischio / beneficio non è ancora ben documentato. Urgono quindi ulteriori studi finalizzati non solo a meglio comprendere i meccanismi del fenomeno osservato ma soprattutto ad identificare strategie terapeutiche che consentano di minimizzare l’effetto rebound senza esporre il paziente a rischi di altro tipo.

 

Regime di prescrivibilità del clopidogrel in Italia.
Nell’ambito dell’ultima revisione delle note AIFA, pubblicate nella G.U. n°. 7 del 10/01/07, Suppl. Ord. n° 06, la prescrizione di clopidogrel a carico del SSN è stata vincolata, a partire dal 25 gennaio 2007, all’adozione del Piano Terapeutico che prevede la prescrivibilità a carico del SSN solo nelle seguenti condizioni:

 

  1. Sindrome coronarica acuta senza innalzamento del tratto ST (angina instabile o infarto miocardico senza onda Q) in associazione con ASA (trattamento di 6 mesi rinnovabile per 1-2 volte).
  2. Angioplastica percutanea (PTCA) con applicazione di stent:

     

    • non medicato (trattamento di 1 mese in associazione con ASA) 

       

    • medicato (trattamento di 6 mesi in associazione con ASA)

     

  3. Terapia antiaggregante a breve termine per la prevenzione secondaria dell’infarto in associazione con ASA. 
  4. Terapia antiaggregante a lungo termine per la prevenzione secondaria dell’infarto e dell’ictus, in pazienti per i quali esiste controindicazione a ASA o ticlopidina.

 

La vecchia nota AIFA 9bis relativa alla prescrivibilità di clopidogrel a carico del SSN è stata abolita

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