Home Letteratura Area Cardiovascolare Effetti avversi dell’associazione tra farmaci bloccanti del recettore dell’angiotensina II (sartani) e inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE-I) nella disfunzione del ventricolo sinistro

Effetti avversi dell’associazione tra farmaci bloccanti del recettore dell’angiotensina II (sartani) e inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE-I) nella disfunzione del ventricolo sinistro

Numero 20 - Articolo 1. Novembre 2007
11 minuti di lettura
0
69
Titolo Originale: Adverse Effects of Combination Angiotensin II Receptor Blockers Plus Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors for Left Ventricular Dysfunction
Autori: Christopher O. Phillips, MD, MPH; Amir Kashani, MS, MD; Dennis K. Ko, MD; Gary Francis, MD; Harlan M. Krumholz, MD, SM
Rivista e Riferimenti di pubblicazione: Arch Intern Med. 2007;167(18):1930-1936
Recensione a cura di: Bruno Glaviano

Lo Studio
Gli esperti di scompenso cardiaco mostrano sempre più interesse per la terapia con doppia soppressione del sistema renina-angiotensina-aldosterone, costituita dall’associazione di farmaci ACE-I (inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina) e sartani (bloccanti del recettore di tipo I dell’angiotensina II). Le linee guida attuali sulla terapia farmacologica raccomandata per i soggetti con scompenso cardiaco non consigliano questa strategia terapeutica, che potrebbe avere un grande impatto, vista la persistente alta mortalità e morbidità in questi soggetti. Revisioni preliminari non hanno infatti mostrato una evidenza conclusiva di migliorata sopravvivenza, ma solo una diminuzione di ospedalizzazione nei pazienti affetti da scompenso cardiaco cronico, come confermato anche da studi recenti in soggetti affetti da infarto miocardico acuto e disfunzione sintomatica del ventricolo sinistro. Rimangono anche dubbi anche sugli effetti avversi, compresa l’iperpotassiemia grave o potenzialmente mortale, che possono limitarne l’applicazione.
Gli autori di questo studio hanno condotto una revisione sistematica per quantificare l’entità del rischio di effetti avversi dell’associazione sartani – ACE-I, confrontando le probabilità di mancata aderenza alla terapia per effetti avversi con l’incidenza e la gravità del peggioramento della funzionalità renale ( incremento di 0,5 mg/dl di creatinina), di iperpotassiemia ( >5,5 mEq/l) e di ipotensione sintomatica. È anche stato calcolato se l’occorrenza di questi eventi era diversa tra i soggetti affetti da scompenso cardiaco cronico, infarto miocardico acuto e disfunzione ventricolare sinistra sintomatica.
Hanno quindi ricercato in letteratura gli studi pubblicati da gennaio 1966 a dicembre 2006, con assegnazione casuale di almeno 500 soggetti alla terapia combinata rispetto alla terapia usuale comprendente anche ACE-I, periodo di osservazione di almeno 3 mesi, e nei quali erano riportati gli effetti avversi.

 

Risultati
Sono stati individuati 76 studi, di cui 27 esaminati in dettaglio e 4 inclusi nella revisione finale, per un totale di 17.337 soggetti:

 

(i due studi riferiti contro placebo comprendevano in realtà gruppi di controllo in terapia di fondo con diversi tipi di ACE-I).

 

La popolazione raggruppata nella revisione comprende due gruppi distinti: 7.543 soggetti affetti da scompenso cronico stabile, con età media di 63 anni, 82% di maschi, frazione di eiezione ventricolare sinistra media 27%, durata media del periodo di osservazione di 25 mesi; e 9794 soggetti affetti da infarto miocardico acuto complicato da disfunzione ventricolare sinistra (studio VALIANT) con età media di 65 anni, 69% di sesso maschile, frazione di eiezione ventricolare sinistra media 35%, durata media del periodo di osservazione di 24,7 mesi. Per questo motivo, per evitare potenziali fattori di confondimento dovuti a differenze cliniche per le diverse condizioni fisiologiche, i due gruppi sono stati analizzati separatamente.

 

La terapia combinata con sartani + ACE-I ha mostrato un aumento significativo di interruzione della terapia dovuto ad eventi avversi:

 

 

Importanza per la pratica clinica
I farmaci studiati sono stati candesartan e valsartan per quanto riguarda i bloccanti del recettore di tipo I dell’angiotensina II, captopril e enalapril tra gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina.
La terapia con associazione di ACE-I e sartani in soggetti affetti da disfunzione ventricolare sinistra sintomatica è accompagnata da marcato incremento di effetti avversi. In particolare, iperkaliemia (nei pazienti affetti da scompenso cronico), ipotensione sintomatica e peggioramento della funzionalità renale.
Applicando un esame del rapporto costo/beneficio, gli autori calcolano che su 1000 pazienti trattati, 25 sospenderanno la terapia per effetti collaterali, 17 presenteranno insufficienza renale, 8 iperkaliemia e 36 ipotensione sintomatica.
Nonostante questi aspetti negativi, è stata comunque osservata una riduzione dell’ospedalizzazione nei pazienti trattati con la doppia inibizione, suggerendo un possibile beneficio in soggetti selezionati.

 

Limiti dello Studio
Gli autori ammettono un possibile fattore di confondimento nella scelta di lavori pubblicati esclusivamente in lingua inglese, anche se ritengono di avere evitato gli errori di II tipo causati dai lavori di ridotte dimensioni, avendo selezionato tra gli studi pubblicati, quelli con numero maggiore di soggetti.
Ritengono inoltre di avere tenuto in considerazione l’eterogeneità derivante dal raggruppamento dei dati, ma che comunque non sono in grado di valutare o escludere fattori di confondimento residui causati da differenze non aggiustate delle caratteristiche di ingresso. Per questo, i risultati osservati si riferiscono alle medie stimate degli effetti avversi della terapia combinata, ma non forniscono l’identità delle caratteristiche del singolo paziente, che sono più probabilmente associate con gli eventi avversi.
Negli studi che sono stati valutati, la popolazione è altamente selezionata, e rappresentata da soggetti che hanno le maggiori probabilità di beneficiare della terapia, e le minori di essere affetti da eventi avversi: per questo motivo, il profilo sfavorevole della terapia combinata potrebbe essere di entità superiore in pazienti non selezionati, nella pratica clinica corrente.

 

Considerazioni del revisore
I risultati riportati dagli autori riguardano quattro studi, e quattro farmaci in associazione per la doppia inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone: candesartan e valsartan tra i sartani, captopril e enalapril tra gli ACE-I. Non è possibile quindi estendere i risultati ai numerosi altri farmaci delle due categorie, comunemente impiegati nella pratica clinica. Inoltre, negli studi, anche se condotti su pazienti altamente selezionati e controllati, i farmaci sono stati aggiunti alla migliore terapia già in corso, e quindi anche i pazienti dei gruppi di controllo, o placebo, assumevano già ACE-I (captopril, enalapril, lisinopril, quinapril e ramipril) e altri farmaci cardiovascolari (beta-bloccanti, diuretici e digossina), e diuretici risparmiatori di potassio (tranne lo studio RESOLVD), per cui l’estensione di questi risultati ai nostri pazienti è difficoltosa. Il principale effetto collaterale osservato è l’ipotensione sintomatica, seguita dall’insufficienza renale e dall’ipekaliemia. Si tratta di effetti collaterali ben noti e descritti riguardo sia ai singoli farmaci, che in associazione, osservati in questo studio rispettivamente nel 3,6%, 1,7% e 0,8% dei soggetti trattati.
Il rischio relativo di iperkaliemia è molto alto nei pazienti trattati per scompenso cronico (4,87, quindi quasi 5 volte superiore) con un NNH di 36 (ogni 36 soggetti trattati, uno presenterà iperkaliemia), mentre non è significativamente aumentato in quelli trattati per insufficienza ventricolare sinistra a seguito di infarto miocardico acuto. Questo potrebbe significare che nei pazienti cronici abbiamo tempo a disposizione per monitorare i valori di potassio, e prevenire un aumento potenzialmente fatale, ma il periodo di osservazione è simile (25 mesi) in tutti gli studi. Gli autori non rimarcano questa notevole differenza, e il loro lavoro non suggerisce altre possibili spiegazioni.
Lo studio riporta solo i dati riguardanti gli eventi avversi della doppia inibizione, e non i benefici clinici sullo scompenso cardiaco, quindi ci fornisce solo la metà dei dati necessari per una valutazione rischio/beneficio. Gli autori riferiscono comunque che si osserva una minore ospedalizzazione nei soggetti così trattati, quindi questa terapia, che non è ancora considerata dalle linee guida, potrebbe risultare utile a soggetti ben selezionati e adeguatamente monitorati.

Carica ancora in Area Cardiovascolare

Leggi Anche

Dott. Damiano Parretti: Il portale dei trattamenti anticoagulanti

Documento di CONSENSUS elaborato da un gruppo di lavoro SIMG-FCSA sulla gestione delle cor…