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Risultati dell’utilizzo di atorvastatina ad alto o basso dosaggio in pazienti di 65 o più anni con malattia coronarica stabile

Numero 17 - Articolo 1. Agosto 2007
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Titolo Originale: Outcomes of Using High- or Low-Dose Atorvastatin in Patients 65 Years of Age or Older with Stable Coronary Heart Disease
Autori: Nanette K. Wenger, MD; Sandra J. Lewis, MD; David M. Herrington, MD; Vera Bittner, MD; and Francine K. Welty, MD, PhD, for the Treating to New Targets Study Steering Committee and Investigators
Rivista e Riferimenti di pubblicazione: Ann Intern Med. 2007;147:1-9
Recensione a cura di: Bruno Glaviano

Lo Studio
L’evoluzione demografica, caratterizzata da aumento dell’aspettativa di vita, soprattutto nei paesi più industrializzati, e da proporzionale incremento del rischio cardiovascolare, è associata a un aumento dell’impatto delle malattie cardiovascolari croniche, tra le quali la malattia coronarica e l’ictus. L’analisi di sottogruppi di alcuni grandi trials clinici ha dimostrato come la diminuzione dei livelli di colesterolo LDL, ottenuta con la terapia farmacologica con statine, ha ridotto significativamente il rischio di malattia coronarica nelle persone più anziane. Per questo motivo, già dal 2001 le linee guida raccomandano di non negare alle persone oltre i 65 anni di età i benefici delle terapie con statine, con effetti positivi documentati da ulteriori studi come HPS e PROSPER. I risultati di questi due studi, uniti alle evidenze già note, hanno fornito un forte sostegno alla riduzione farmacologica intensiva del colesterolo LDL nelle persone più anziane ad alto rischio, già affette da malattia cardiovascolare, raccomandando valori inferiori a 70 mg/dl, ma riconoscendo come i segmenti di età superiore sono poco studiati, e quindi sollecitando i medici e i pazienti a partecipare a studi che possano fornire ulteriori conferme.
Nello studio TNT è stato dimostrato un significativo beneficio clinico, ottenuto con terapia ipocolesterolemizzante intensiva con atorvastatina al dosaggio di 80 mg al giorno, in aggiunta ai benefici già noti con il dosaggio di 10 mg. Dopo un periodo di sospensione farmacologica, uomini e donne di età compresa tra 35 e 75 anni, già affetti da malattia coronarica, con valori di colesterolo LDL compresi tra 130 e 250 mg/dl e valori di trigliceridi inferiori a 600 mg/dl erano assegnati a un periodo di terapia di otto settimane con atorvastatina 10 mg al giorno. Alla fine di questo periodo iniziale, 10.001 pazienti con valori di colesterolo LDL inferiore a 130 mg/dl erano assegnati a caso a ricevere (in doppio cieco) atorvastatina a 10 o 80 mg al giorno. I pazienti venivano poi seguiti per un periodo mediano di 4,9 anni. L’obiettivo primario dello studio era il tempo trascorso fino all’insorgenza di un evento cardiovascolare maggiore (morte per malattia coronarica, infarto miocardico non fatale non iatrogeno, rianimazione da arresto cardiaco, ictus fatale o non fatale). Come obbiettivi secondari erano invece considerati: evento coronarico maggiore, evento cerebrovascolare, malattia arteriosa periferica, ricovero con diagnosi principale di scompenso cardiaco congestizio, morte per tutte le cause, qualunque evento cardiovascolare, qualunque evento coronarico. Gli autori di questo lavoro hanno svolto un’analisi secondaria sui dati dello studio TNT, sull’efficacia e la sicurezza del trattamento con atorvastatina ad alte dosi nei pazienti con 65 o più anni di età.


I Risultati



  • Caratteristiche della popolazione osservata.
    Dei 10.001 pazienti assegnati casualmente all’intera coorte di studio TNT, 3809 (il 38%) avevano età pari o superiore a 65 anni: di questi 1872 hanno ricevuto 10 mg e 1937 80 mg di atorvastatina. L’età media di questa coorte era di 69,9 anni: 2033 pazienti avevano età compresa tra 65 e 69 anni e 1776 70 o più anni.
     

  • Valori dei lipidi.
    Nel periodo iniziale, i valori di colesterolo LDL nei pazienti con 65 più anni di età erano diminuiti da 163 a 96 mg/dl, mentre quattro settimane dopo l’inizio dello studio in doppio cieco i livelli medi di colesterolo LDL erano di 72 mg/dl nei soggetti in terapia con 80 mg di atorvastatina e di 97 mg/dl nei soggetti in terapia con 10 mg; questi valori si mantenevano costanti per l’intera durata dello studio in entrambi gruppi. Anche i valori di colesterolo totale e di trigliceridi si riducevano, mantenendosi poi nel tempo, nei pazienti in terapia con 80 mg di atorvastatina, mentre i valori di colesterolo HDL variavano di poco: 0,3% in più nei pazienti con 10 mg di 0,17% in più con 80 mg.
     

  • Efficacia sugli obbiettivi nei pazienti più anziani.
    Nei pazienti di 65 o più anni di età, un evento primario si è verificato in 199 pazienti (10,3%) tra quelli in terapia con 80 mg di atorvastatina, e in 235 pazienti, (12,6%) in terapia con 10 mg, con il 19% di riduzione del rischio relativo nel gruppo in terapia con il dosaggio più elevato. La riduzione del rischio associato con la terapia 80 mg era simile anche dopo aver aggiustato per fattori di rischio già noti: sesso, razza, abitudine al fumo, storia di diabete o di ipertensione. Il numero di soggetti da trattare (NNT) per beneficiare della riduzione del rischio con 80 mg rispetto a 10 mg è di 35: questo valore rappresenta il numero dei pazienti che devono essere trattati per prevenire un evento cardiovascolare in 4,9 anni. Per quanto riguarda le causa di morte, quelle dovute a malattia coronarica, infarto miocardico non fatale e non iatrogeno, ictus fatale e non fatale (ischemico, embolico, emorragico, o di origine sconosciuta) erano inferiori nel gruppo trattato con il dosaggio superiore, senza differenze statisticamente significative per ogni singola diagnosi. Nel gruppo trattato con 80 mg di atorvastatina erano inferiori il rischio per qualunque evento cardiovascolare, un evento coronarico maggiore, qualunque evento coronarico, un evento cerebrovascolare e per ricovero per scompenso cardiaco congestizio. Tra i due gruppi non c’erano differenze statisticamente significative di mortalità per tutte le cause e di tasso di mortalità per cause cardiovascolari e non cardiovascolari. La morte per cause cardiovascolari era inferiore nel gruppo trattato con 80 mg di atorvastatina, ma in questo gruppo più pazienti rispetto al gruppo trattato con 10 mg morivano per cause non cardiovascolari (5,1% contro il 4,1%), di cui più di metà per cancro. I tassi di mortalità per cause non traumatiche diverse dal cancro erano simili nei due gruppi, mentre la morte per suicidio, omicidio, e altre cause traumatiche erano rare (0,2% del gruppo trattato con 80 mg e 0,3% nel gruppo trattato con 10 mg di atorvastatina).
     

  • Dati sulla sicurezza nei pazienti più anziani.
    Nei soggetti di età pari o superiore a 65 anni, l’ 8,3% ha lamentato effetti collaterali nel gruppo in terapia con 80 mg, contro il 5,2% del gruppo trattato con 10 mg, e rispettivamente il 4,4% e il 2.2% si sono dovuti ritirare dallo studio per eventi avversi che i ricercatori hanno attribuito alla terapia. 24 soggetti (1,3%) nel gruppo trattato con 80 mg, e 1 (0,1%) nel gruppo 10 mg hanno avuto valori transaminasici persistentemente elevati (aumento di più di tre volte il valore normale superiore, per due volte in un intervallo da 4 a 10 giorni), mentre nessuno ha presentato aumento persistente di CPK (più di 10 volte il valore massimo).
     

  • Efficacia e sicurezza nei due gruppi di età.
    I pazienti con età pari o superiore a 65 anni avevano più probabilità di essere bianchi, e di sesso femminile; in questo gruppo di età c’era inoltre maggiore prevalenza di ipertensione e diabete mellito, e meno di abitudine al fumo. I soggetti più anziani avevano più spesso storia di angina, rivascolarizzazione coronarica chirurgica, malattia cerebrovascolare, arteriopatia periferica e scompenso congestizio, ma meno di infarto miocardico pregresso o di angioplastica coronarica. L’ NNT nel gruppo più giovane era inferiore, 26 contro 35. La riduzione di rischio relativo per eventi cardiovascolari maggiori, e per ictus, era superiore nei soggetti più giovani, mentre il rischio assoluto era simile nei due gruppi di età. Non sono state documentate differenze statisticamente significative tra i due gruppi di età per quanto riguarda gli obbiettivi primari o secondari, gli eventi avversi e la sospensione della terapia con i dosaggio di 80 e 10 mg e il rialzo dei valori transaminasici, mentre nessun soggetto sotto i 65 anni ha mostrato aumento persistente dei valori di CPK.

Limiti dello studio
Gli autori dichiarano che poiché si tratta di un’analisi secondaria, i risultati devono essere considerati nel contesto dello studio principale. Inoltre, affermano di non poter distinguere se gli effetti benefici osservati sono dovuti alla dose superiore del farmaco, ai livelli inferiori di colesterolo LDL raggiunti, o a entrambi. Lo studio è stato finanziato dalla casa produttrice dell’atorvastatina, che ha verificato la raccolta dei dati durante lo studio e li ha analizzati. Il comitato direttivo dello studio ha sviluppato il protocollo in collaborazione con lo sponsor, è responsabile della versione definitiva, ha stabilito il piano delle analisi statistiche, ha avuto accesso illimitato, su richiesta, ai dati depositati presso il finanziatore, e ha sviluppato indipendentemente l’articolo, senza restrizioni da parte dello sponsor. Non vengono forniti dettagli su una terza parte, la ICON Clinical Research, che ha gestito tutti i dati.


Implicazioni per la pratica clinica
Nei pazienti affetti da malattia coronarica stabile, di età compresa tra 65 e 75 anni, il trattamento ipocolesterolemizzante intensivo con 80 mg di atorvastatina riduce significativamente il rischio di eventi cardiovascolari maggiori, rispetto al trattamento con dosaggio di 10 mg, del 2,3%. Questa riduzione è simile a quella osservata nei soggetti di età inferiore a 65 anni, trattati con 10 mg. Questi risultati derivano dal confronto di due regimi terapeutici attivi, integrano i risultati ottenuti da studi precedenti contro placebo, e confermano le raccomandazioni di prevenzione secondaria dell’American College of Cardiology e dell’American Heart Assocation, che indicano come dei benefici clinici aggiuntivi possono essere raggiunti nei soggetti più anziani, trattati aggressivamente per ridurre il colesterolo LDL a valori inferiori a 100 mg/dl. La riduzione dell’ictus dimostrata dallo studio può ad esempio evitare un’importante causa di disabilità in età avanzata. Le statine vanno prescritte con cautela nei soggetti più anziani, ma questo studio ha mostrato che è possibile aumentare il dosaggio per non negare a questi pazienti il beneficio aggiunto dalle dosi superiori, con dati incoraggianti sulla sicurezza.


Conclusioni del revisore
In questo studio, finanziato dalla casa produttrice, l’atorvastatina si conferma come farmaco ipocolesterolemizzante molto efficace: dopo 12 settimane di terapia con 10mg/die, i valori di colesterolo LDL si mantengono a una media di 97mg/dl, rispetto ai valori iniziali compresi tra 250 e 130. L’aumento di 8 volte del dosaggio consente di raggiungere valori ulteriormente ridotti del 25% circa, in media di 72mg/dl e quindi vicini ai valori raccomandati nei soggetti più a rischio (prevenzione secondaria in pazienti già affetti da malattia coronarica stabile) indipendentemente dall’età, quindi anche in quelli più anziani. Molti commentatori sottolineano come il titolo dello studio non corrisponda ai dati presentati: infatti i risultati positivi ottenuti con l’aumento di otto volte della dose di atorvastatina comunemente prescritta, sono calcolati nei soggetti di età compresa tra 65 e 75 anni, e non (vedi il titolo) nei soggetti di età pari o superiore a 65 anni. Questo comporta una notevole differenza, poiché un medico di medicina generale può avere circa 20 pazienti nel primo gruppo, e altri 20 nel secondo, quindi seguendo alla lettera i risultati del lavoro, prescriverebbe il massimo dosaggio (80mg di atorvastatina) a un numero di pazienti molto inferiore al NNT (numero di pazienti da trattare), che è di 35 secondo i risultati dello studio. I dati potrebbero essere estrapolati e quindi, accogliendo le raccomandazioni delle linee guida di non negare ai soggetti più anziani i vantaggi della riduzione intensiva del colesterolo LDL, ogni medico di medicina generale dovrebbe somministrare il dosaggio superiore a tutti i suoi pazienti affetti da malattia coronarica stabile di età pari o superiore a 65 anni, per evitare complicanze cardiovascolari solo a uno di essi. Dovrebbe inoltre tenere conto della tollerabilità: nello studio si sono verificati effetti collaterali nell’8,3% dei soggetti trattati con 80mg, contro il 5,2% dei soggetti trattati con 10mg, mentre il 4,4% dei soggetti, contro il 2,2%, hanno dovuto sospendere lo studio per questo motivo. Anche se questi numeri sembrano indicare come gli effetti collaterali siano solo in parte dose-dipendenti, confermano come nella realtà molti pazienti non potrebbero proseguire la terapia. Inoltre, gli autori riportano come nessun soggetto, sia di età inferiore che pari o superiore a 65 anni, ha mostrato valori di CPK persistentemente elevati oltre 10 volte il limite superiore, ma questo criterio comporterebbe una sottostima delle miopatie indotte da statine, ed è difficile immaginare che a un soggetto con dolori muscolari e aumento di CPK di nove volte venga confermata la molecola, a un simile dosaggio. La mortalità per tutte le cause non differisce tra i diversi gruppi, poichè nei pazienti trattati con la dose più elevata, alla diminuzione di eventi cardiovascolari maggiori corrisponde un aumento di morte per cancro, quindi anche se si può accettare l’affermazione degli autori che si possono prevenire complicanze disabilitanti come l’ictus, non si può certo affermare di poter migliorare globalemente la qualità di vità. Anche altri studi clinici, come il trial PROSPER, hanno mostrato un aumento di incidenza di cancro e morte nei soggetti anziani assegnati alla terapia con statine rispetto al placebo, eliminando ogni beneficio sulla mortalità ottenuto con la riduzione della malattia coronarica. Infine, l’unico valore di laboratorio considerato dal lavoro è il colesterolo LDL: questo può semplificare le decisioni nella pratica medica, ma l’aggiunta di altri parametri di comune impiego, come la proteina C reattiva, avrebbe consentito di precisare meglio, in un contesto clinico, il ruolo dei fattori infiammatori nella morbilità e morbidità cardiaca, e i potenziali benefici delle statine nella terapia delle malattie reumatiche.

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