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Agenti topici per il dolore muscolo-scheletrico

Numero 15 - Articolo 1. Giugno 2007
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Titolo Originale: Topical Agents for the Management of Muscoloskeletal Pain
Autori: Steven P. Stanos, Chronic Pain Care Center, Rehabilitation Institute of Chicago, and Department of Physical Medicine and Rehabilitation, Feinberg School of Medicine, Northwestern University, Chicago, Illinois, USA
Rivista e Riferimenti di pubblicazione: Journal of Pain and Symptom Management Vol. 33 No.3 March 2007 ; Special Article
Recensione a cura di: Silvana Di Marco

 

 

La biologia del dolore: dolore patologico e dolore fisiologico
Il dolore, in un individuo sano, può essere definito come esperienza sensoriale complessa associata a danno tissutale in atto o potenziale. Lesioni in periferia inducono il rilascio, da parte di cheratinociti e vasi sanguigni nel derma, di mediatori quali prostaglandine, sostanza P (SP) e peptide correlato al gene della calcitonina che, fissandosi ai recettori sulle fibre nocicettive, ne causano la depolarizzazione. Si tratta di nocicettori polimodali e fibre nervose periferiche non specializzate che possono essere stimolati da agenti meccanici, termici e chimici e trasmettere lo stimolo attraverso il corno posteriore alle strutture encefaliche superiori. In genere riflettono l’inizio, l’intensità e la localizzazione dello stimolo a livello di segnale neuronale, ma con la flogosi tissutale, non è necessario uno stimolo esterno per dare origine alla trasduzione e trasmissione del segnale al corno dorsale. Questa ipersensitività può essere inibita da numerose sostanze quali FANS, oppioidi, cannabinoidi.

 

Assorbimento della sostanza per uso topico
La disponibilità di un farmaco topico, che unisca il potenziale analgesico alla sicurezza d’impiego, in questo momento interessa sia il medico che l’industria farmaceutica. L’agente topico potrebbe avere una efficacia simile alla formulazione orale, senza gli effetti sistemici associati, se raggiungesse concentrazioni terapeutiche nel sito di applicazione, mantenendo bassi livelli sierici. Diminuire la concentrazione sierica di un farmaco ne riduce la tossicità. Nella Tavola 1 sono elencati i benefici e i limiti di un sistema dermico e transdermico di rilascio di un farmaco.

 

Tavola 1: Vantaggi e limiti degli analgesici topici

 

Vantaggi

 

 

  • Viene evitato il primo passaggio nel tratto gastrointestinale (Ph gastrico, metabolismo)
  • Riduzione degli effetti collaterali e dei picchi di concentrazione plasmatici
  • Facilità di interrompere la somministrazione in caso di effetti indesiderati
  • La somministrazione può essere mantenuta e controllata per un lungo periodo
  • Accesso diretto al sito di azione
  • Somministrazione non traumatica e facile
  • Utile quando è impossibile la somministrazione orale

 

Limiti

 

 

  • La diffusione attraverso lo strato corneo si verifica solo per molecole < 500 Da
  • Devono essere idro e liposolubili
  • L’assorbimento, e quindi l’efficacia varia a seconda delle caratteristiche cutanee individuali e dell’integrità della cute
  • Gli enzimi cutanei possono metabolizzare il farmaco prima del suo assorbimento limitandone la potenza
  • Possono causare irritazione cutanea

 

Agenti topici e transdermici
I termini “topico” e “transdermico” vengono usati indifferentemente, anche se bisogna considerare importanti distinzioni. In entrambe le modalità di rilascio il principio attivo deve attraversare lo strato corneo, barriera principale alla sua disponibilità. I sistemi transdermici liberano il farmaco mediante assorbimento percutaneo, con l’obiettivo di raggiungere livelli terapeutici sovrapponibili a quelli della somministrazione orale. Il preparato si applica a distanza dal sito danneggiato, inizia lentamente la sua azione che dura a lungo (cerotti di nicotina e clonidina, fentanyl) Al contrario, gli agenti topici agiscono direttamente sul sito di applicazione, sui tessuti molli e i nervi periferici sottostanti. I livelli sierici restano bassi e quindi sono rari gli effetti collaterali o le interazioni farmacologiche. La penetrazione cutanea e il tasso di assorbimento dipendono dalla sostanza veicolante (eccipiente). La penetrazione con questa modalità è limitata dallo strato corneo, ma, una volta attraversata questa barriera, l’analgesico può accedere alle fibre nocicettive dell’epidermide e del derma (nocicettori cutanei). Idealmente un farmaco topico ha un basso peso molecolare, ha sia caratteristiche idrofobiche per attraversare lo strato corneo che idrofiliche per penetrare l’epidermide prevalentemente acquosa. L’eccipiente deve avere un pH fisiologico per favorire la penetrazione del principio attivo. Sono stati messi a punto parecchi eccipienti per favorire la biodisponibilità dell’analgesico. Di recente, le preparazioni a cerotto offrono, in più delle tradizionali creme, gel e soluzioni, la possibilità di rilasciare il principio attivo in modo continuativo e un sistema di bendaggio adesivo. Oltre alle sostanze analgesiche, anche anestetici e lenitivi possono essere usati per via topica

 

Opzioni di trattamento topico : evidenze fornite da trial clinici

 

Farmaci Antinfiammatori Non Steroidei (FANS)
Esiste in commercio un’ampia gamma di formulazioni topiche di FANS e pare che l’applicazione di esse fornisca una concentrazione locale adeguata con livelli sistemici poco significativi (i livelli plasmatici non raggiungono il 10% di quelli ottenuti con la somministrazione orale, e quindi gli effetti sistemici sono relativamente rari). Gli studi sulla penetrazione hanno evidenziato che nella zona sottostante l’applicazione, nel derma e nel muscolo, il FANS raggiunge livelli di concentrazione massima superiori a quelli raggiunti con la somministrazione orale, ma in tempi molto più lunghi. Uno studio incrociato su ibuprofene 800mg per os e una formulazione in gel al 5% di 16 grammi applicata sulla coscia ha rilevato una concentrazione nel muscolo, nel derma e nel sottocutaneo di valori medi nettamente superiori per la formulazione topica. Un altro studio su 100 pazienti ha esaminato le concentrazioni intraarticolari di ketoprofene dopo una singola applicazione topica di 50 mg, dopo applicazioni multiple per un periodo di 5 giorni e dopo una somministrazione orale di 50 mg. I valori di concentrazione massima riscontrati erano 6,8 volte superiori per la formulazione topica, con livelli plasmatici inferiori di circa 14 volte. Ma soprattutto, quando applicato localmente, la concentrazione di ketoprofene a livello della cartilagine risulta essere 30 volte superiore a quella plasmatica. Gli studi sui FANS topici hanno fornito evidenze cliniche importanti. Una metanalisi di Moore et al. ha preso in esame 86 trial randomizzati controllati, sul trattamento di condizioni dolorose di 10.160 pazienti, esaminati ad una settimana per le patologie acute (quali traumi, stiramenti, distorsioni) e a due settimane per condizioni croniche (quali osteoartriti, tendiniti). Sia le reazioni cutanee locali e ancora più gli effetti avversi erano rari. Il NNT risultava essere 3,9 per le condizioni acute, (2,6 ketoprofene e 4,2 per il piroxicam) rispetto al placebo. Per le condizioni croniche il NNT era di 3,1. Per il dolore cronico quale osteoartrite, con la terapia topica si ottiene un miglioramento del dolore solo nelle prime due settimane di trattamento e mai, neanche nella prima settimana, gli agenti topici si rivelavano superiori alla terapia orale né per la loro azione sul dolore né per il miglioramento funzionale . Gli Autori concludono che non si evidenzia nessun beneficio nel trattamento topico di situazioni croniche e che pertanto debbano essere riviste le linee guida sulla terapia dell’osteoartrite che ne suggeriscono l’uso, anche se due recenti trial randomizzati, controllati, sull’uso di una soluzione topica di diclofenac nella osteoartrite del ginocchio mostravano un miglioramento sia della funzionalità che della rigidità e del dolore alla deambulazione rispetto al placebo. Altri studi sono stati condotti per stabilire l’efficacia del diclofenac topico (versus placebo) sul trattamento del dolore relativo a traumi sportivi (contusioni, distorsioni, strappi) con risultati indubbiamente significativi a favore del diclofenac, sia sul dolore alla pressione sia sul tempo di risoluzione del dolore stesso. Infine, un altro studio che prendeva in esame pazienti con distorsione della caviglia mostrava che l’applicazione topica di ketoprofene (100 mg per un periodo di due settimane) comportava sia una riduzione del dolore durante le visite periodiche (73%) sia una riduzione nei tempi di guarigione.

 

Nitroglicerina (NTG)
La sua applicazione topica è stata studiata nel trattamento del dolore muscolo-scheletrico localizzato, vista la sua conversione in un agente antiflogistico (NO) rilasciato per via endogena dai macrofagi attivati, in grado di modulare il processo infiammatorio e produrre analgesia attraverso meccanismi, indirizzati ai nocicettori, simili all’attività delle sostanze colinergiche. L’acetilcolina può indurre analgesia stimolando il rilascio di NO. Uno studio randomizzato a doppio cieco versus placebo ha valutato l’effetto di cerotti di NTG a 5 mg sulla spalla dolorosa, per un periodo di 3 giorni, rilevando una significativa diminuzione dell’intensità del dolore già dopo 48 ore.

 

Anestetici locali
I cerotti a base di lidocaina al 5% sembrano ridurre la trasmissione ectopica dei messaggi dolorosi al corno laterale del midollo spinale inibendo i canali del sodio nei nocicettori dermici della zona del dolore. Nell’osteoartrite il dolore è la manifestazione dello stato infiammatorio cronico intraarticolare. Bloccando la regolazione dei canali del sodio nel tessuto infiammato inducendo una trasmissione anomala si potrebbe ottenere l’analgesia. Svariati studi hanno testato la capacità dei cerotti di lidocaina al 5% di indurre analgesia in pazienti con osteoartrite del ginocchio, sia in monoterapia che in associazione con altri analgesici. Da ognuno di essi si evince che si osservano miglioramenti statisticamente significativi (sollievo da moderato a totale dal dolore). Gli effetti collaterali (cefalea, dermatite o alterazioni del gusto) sono in genere rari. Anche nel dolore lombare acuto e cronico i cerotti a base di lidocaina si sono dimostrati efficaci nel ridurre l’intensità del dolore, e gli effetti collaterali (locali e sistemici) riferiti dai pazienti trattati sembrano essere nella maggior parte dei casi poco importanti.

 

Lenitivi
Capsicum, canfora, mentolo e aglio appartengono ad una categoria di analgesici che eccitano e di conseguenza desensibilizzano i neuroni sensori nocicettivi. Il loro meccanismo di azione è stato chiarito da poco, anche se il loro utilizzo risale ai tempi antichi. I derivati di queste sostanze pungenti agiscono sulla famiglia dei recettori transitori (TRP) simili ai canali ionici, attivandoli. Essi sono recettori termosensitivi in grado di rilevare variazioni termiche, acidità del pH, lipidi, variazioni nella osmolarità e pressione extracellulare, deplezione delle riserve di calcio intracellulare. Con l’attivazione dei recettori TRP, viene indotto il rilascio di peptide gene correlato alla calcitonina, SP, ed altri neurotrasmettitori infiammatori che producono irritazione e flogosi locale. La desensibilizzazione può essere di due tipi: desensibilizzazione acuta o “farmacologia” caratterizzata da una diminuzione della risposta durante un’applicazione costante di agonista, oppure tachifilassi o desensibilizzazione cronica o ”funzionale” caratterizzata da riduzione della risposta dopo stimoli ripetuti. Già dal diciannovesimo secolo era noto l’effetto del peperone piccante, come quello dell’aglio, su dolore neuropatico, prurito uremico, vescica iperattiva e al momento attuale esistono preparati topici da banco a base di capsaicina e allicina, che inducono una prima fase di dolore, prurito, bruciore e vasodilatazione locale dovuta all’attivazione dei nocicettori cutanei e una fase successiva di analgesia dovuta a desensibilizzazione degli stessi. Questo meccanismo riduce spesso l’aderenza del paziente e quindi l’efficacia del trattamento, anche se esso è stato raccomandato nel 2003 dall’ EULAR (European League Against Rheumatism) per la terapia della gonartrosi. Il mentolo invece induce una sensazione di freschezza ed è spesso contenuto in preparazioni topiche non solo per l’aroma ma anche perché esplica attività analgesica bloccando i canali del calcio e legandosi ai k-recettori degli oppoidi, inoltre aumenta la penetrazione cutanea di sostanze idrosolubili. Anche i salicilati si trovano fra le preparazioni topiche, e, dai pochi studi clinici randomizzati versus placebo sembrano esplicare attività analgesica specie nel trattamento delle condizioni acute di dolore muscoloscheletrico.

 

Altri agenti
Gli impacchi caldi costituiscono un trattamento popolare per la lombalgia, e sono stati raccomandati dalla linee guida sia negli USA che in Gran Bretagna. Esiste uno studio che mette a confronto impacchi caldi con acetaminofene e ibuprofene orali e che ha evidenziato, dopo una settimana di trattamento, risultati migliori nei pazienti trattati con impacchi caldi (40° gradi per 8 ore al giorno), specie se combinati con mobilizzazione. Anche le sanguisughe sono state riportate alla luce da recenti studi, vista la diffusione del loro impiego per centinaia di anni in varie patologie. Le sanguisughe, Hirudo medicinalis, possiedono nella loro saliva mediatori anticoagulanti e antinfiammatori biologicamente attivi, ma gli studi condotti hanno evidenziato effetti analgesici molto inferiori rispetto alle preparazioni topiche a base di FANS. Per quanto riguarda le preparazioni topiche di sostanze oppioidi, esse non sono state ancora esplorate sufficientemente. Dagli studi condotti sembra che il livello di controllo del dolore sia dovuto all’assorbimento sistemico dell’oppioide Risultati preliminari su modelli animali suggeriscono che morfina e cannabinoidi insieme in preparazioni topiche possano aumentare gli effetti antinocicettivi e indurre meno effetti collaterali. Altri risultati suggeriscono che il cannabinoide topico potrebbe respingere il segnale doloroso a livello periferico in assenza di effetti disforici o rischi di abuso. Queste promettenti ricerche porteranno sicuramente alla formulazione di ulteriori preparati analgesici topici.

 

Conclusioni
Negli ultimi anni si sono chiariti i diversi meccanismi in base ai quali preparazioni topiche possono indurre analgesia. Molti agenti topici hanno effetti collaterali trascurabili rispetto alle formulazioni orali In particolare preparazioni a base di FANS si sono dimostrate in grado di ridurre efficacemente il dolore muscolo-scheletrico acuto o cronico in assenza di effetti collaterali sistemici e gli agenti a base di lidocaina hanno fornito un’analgesia periferica efficace nel dolore articolare localizzato o nella lombalgia. I medici dovrebbero familiarizzare anche con preparazioni topiche da banco, visto che esse vengono usate comunemente e possiedono proprietà analgesiche supportate da evidenze in letteratura. Inoltre, conoscere la modalità di rilascio potrebbe essere importante per fornire al paziente che lo richiede un approccio multimodale per la sedazione del dolore.

 

Importanza per la Medicina Generale
Le recenti informazioni riguardo agli effetti indesiderati in corso di terapia cronica con FANS non selettivi o selettivi della ciclo-ossigenasi 2 ha accresciuto significativamente la nostra consapevolezza sull’uso di questi farmaci, spingendoci, ogni qualvolta ci apprestiamo a prescrivere un FANS, a considerare non solo i comprovati benefici, ma anche i potenziali e talvolta gravi rischi a cui esponiamo i nostri pazienti. La disponibilità di un farmaco topico, che unisca il potenziale analgesico alla sicurezza d’impiego, in questo momento potrebbe essere di grande interesse per il medico. Gli agenti topici rappresentano una fetta crescente del mercato di analgesici da banco, ma al medico spesso resta il dubbio sulla loro efficacia, infatti “ sebbene circa il 43% dei pazienti rispondano favorevolmente al trattamento, solo al 27% essi vengono consigliati dal medico” Questo studio esamina tutte le evidenze prodotte su meccanismi di azione ed efficacia delle preparazioni topiche, fornendoci una valida carrellata e conclude che, al momento attuale, questa modalità terapeutica, molto spesso sotto utilizzata dal medico, sembra essere più che giustificata, specie per il trattamento del dolore acuto muscolo-scheletrico.

 

Commento del revisore
NI rischi cardiovascolari legati all’utilizzo di FANS e le perplessità sull’uso di oppioidi hanno riportato l’attenzione sugli analgesici topici, che, oltre ad essere relativamente sicuri, si sono dimostrati efficaci in svariate condizioni dolorose- E’ quanto mette in evidenza questo lavoro, estremamente attuale, con un accurato esame dei risultati di trial clinici condotti negli ultimi anni e l’illustrazione del meccanismo di azione delle varie sostanze. Ci sembra importante inoltre l’aver chiarito che, con la terapia topica, per il dolore cronico si ottiene un miglioramento solo nelle prime due settimane di trattamento e mai, neanche nella prima settimana, gli agenti topici si rivelavano superiori alla terapia orale né per la loro azione sul dolore né per il miglioramento funzionale. Gli autori concludono che non si evidenzia nessun beneficio nel trattamento topico di situazioni croniche e che pertanto debbano essere riviste le linee guida sulla terapia dell’osteoartrite che ne suggeriscono l’uso.

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