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Il microbiota intestinale nei disturbi funzionali intestinali: report della Rome foundation

Numero 14. Giugno 2013
23 minuti di lettura
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Titolo Originale: Intestinal microbiota in functional bowel disorders: a Rome foundation report
Autori: Simren M, Barbara G, Flint HJ, Spiegel BM, Spiller RC, Vanner S, Verdu EF, Whoewell PJ, Zoetendal EG
Rivista e Riferimenti di pubblicazione: Gut 2013;62:159-176. doi:10.1136/gutjnl.2012.302167
Recensione a cura di: Cesare Tosetti

Background
Questo approfondimento sul ruolo del microbiota (termine che proverei a parafrasare in “universo microbico”) nei disturbi funzionali intestinali è prodotto da un Working Team della Rome foundation, organizzazione che si occupa della sistematizzazione delle ricerche nel campo dei disturbi funzionali digestivi, pubblicando i noti “Criteri di Roma” che hanno lo scopo di favorire ricerca e clinica di queste patologie così frequenti, soprattutto in Medicina Generale.
I disturbi funzionali digestivi sono classificati dalla Rome foundation in sei categorie: esofagei, gastroduodenali, intestinali, biliari, anorettali, e sindrome del dolore addominale funzionale. Questo report si occupa del ruolo del microbiota, cioè la complessa comunità di microbi che abita il corpo umano, rispetto ai disturbi funzionali intestinali, cioè quelli caratterizzati da alterazioni delle funzionalità intestinali (prevalentemente dell’alvo) in associazione o meno a dolore addominale. La fisiopatologia dei disturbi funzionali intestinali rimane sconosciuta, con diversi meccanismi probabilmente coinvolti quali anomalie secretivo-motorie, ipersensibilità viscerale, alterazioni dell’asse cerebro-intestinale, flogosi, disturbi psicologici ed alterazioni del microbiota intestinale.
Il microbiota è costituito da un’enorme massa di batteri (1014 cellule = 1.000.000.000.000.000 cellule!, un numero superiore alla massa delle cellule costituenti il corpo umano) che colonizza con diversa densità e diversa “demografia” il tratto digerente. Decine di famiglie principali sono state individuate, con differenze tra batteri prevalentemente presenti nel lume e batteri aderenti allo strato vicino alla mucosa del canale. La capacità di metabolizzare substrati che possono condizionare non solo processi digestivi ma possibilmente anche meccanismi immunologici rende questa collettività un fattore potenzialmente influenzante la fisiologia intestinale. Il lavoro del Working Team è pertanto finalizzato a fare il punto delle conoscenze dell’interazione tra microrganismi intestinali ed ospite.

Stato attuale delle conoscenze sul microbiota intestinale

  • Studi recenti hanno dimostrato una complessità inimmaginabile del microbiota con centinaia di filotipi, la cui maggioranza rimane incoltivata. Nell’intestino sono stati individuati 10 filotipi con predominanza di Firmicuti seguiti da Bacterioidi e Actinobatteri. Questi batteri sono costanti in studi includenti popolazioni differenti. La maggior parte delle ricerche ha analizzato batteri provenienti dal materiale fecale e quindi soprattutto presenti nel lume intestinale; batteri aderenti alla mucosa non necessariamente posseggono la stessa distribuzione.

  • I neonati hanno un intestino sterile che viene colonizzato precocemente prevalentemente da batteri aerobi (stafilococchi, streptococchi, enterobatteri) provenienti da intestino e vagina materna. Colonizzazioni successive avvengono ad opera di batteri strettamente anaerobi (Eubatteri e Clostridi), con un’evoluzione progressiva fino all’età adulta caratterizzata da un incremento di Bacteroidi, una diminuzione prima dei Lattobacilli e poi dei Bifidobatteri.

  • Modifiche si osservano anche in età avanzata con la diminuzione di Batteroidi e l’incremento di Enterococchi ed Escherichie.

  • L’industrializzazione ha modificato la dieta e conseguentemente il microbiota: i bambini Africani, rispetto agli Italiani, conservano una predominanza di Bacteroidi. Studi sulla predominanza batterica negli obesi non hanno prodotto conclusioni certe, mentre è dimostrata l’influenza del transito intestinale sul microbiota in quanto l’accelerazione del transito (attraverso una dieta ricca di fibre o l’uso di farmaci) induce un espulsione di batteri ileali nel colon.

  • Il microbiota influenza fortemente il sistema immune a livello della mucosa che è represso in animali sterilizzati.

  • Modificazioni del microbiota inducono ipersensibilità viscerale nel ratto, che è ridotta da alcuni Lattobacilli.

Approcci allo studio del microbiota

  • Il tradizionale breath test per lo studio della sovra crescita batterica intestinale nel piccolo intestino è realizzabile con facilità ed è non invasivo, ma pone limiti di incapacità di differenziazione di specie e di validazione di metodica.

  • Approcci basati su analisi molecolari stanno sostituendo le colture per la quantificazione delle specie dominanti.

  • La coltura rimane cruciale per studiare la biodiversità ed isolare le specie, utilizzando approcci genetici. La combinazione di differenti tecniche bio-genetiche (ad esempio studiando non solo i batteri, ma anche i metaboliti da loro prodotti) potrebbe dare importanti risposte.

Il microbiota nei disturbi funzionali intestinali

  • Scarse sono le conoscenze del microbiota presente a livello del tenue a causa della relativa accessibilità dell’organo. I batteri sono meno numerosi rispetto al colon, prossimalmente sono generalmente aereobi gram positivi divenendo, a livello ileale, prevalentemente gram-positivi anaerobi obbligati o facoltativi.

  • Il ruolo della contaminazione del tenue (SIBO) nella patogenesi dei disturbi funzionali intestinali è controversa a causa delle limitazioni delle tecniche. Differenze tra pazienti e soggetti sani sono scarse ai cut-off correntemente utilizzati e sono difficili da valutare le influenze farmacologiche ad opera di agenti riducenti la secrezione acida gastrica o modificanti la motilità intestinale. E’ possibile che studi che hanno evidenziato positività al breath test in questi pazienti possano riflettere modifiche dovute ad alterazioni della motilità piuttosto che vere e proprie sovracrescite batteriche.

  • Modificazioni del microbiota sono state descritte in pazienti con sindrome dell’intestino irritabile (IBS). I primi studi di coltura fecale mostravano riduzione di Lattobacilli e Bifidobatteri ed incremento di aerobi facoltativi quali Streptococchi ed Escherichie o anaerobi quali Clostridi. Tuttavia studi più recenti hanno dimostrato risultati contrastanti probabilmente dovuti a limiti e complessità delle tecniche impiegate.

  • L’osservazione della possibile insorgenza di IBS a seguito di gastroenterite infettiva ha aperto nuovi campi di studio. Le gastroenteriti sono frequenti nella popolazione (incidenza 19/100 persone all’anno in studi inglesi) riscontrando origine virale (Norovirus e Rotavirus prevalentemente) in un terzo dei casi. I batteri più frequentemente isolati sono Campilobatteri (10%) e Salmonelle (3%). L’insorgenza di IBS post infettivo è stimata possibile nel 6-17% dei pazienti con IBS. Il rischio relativo di sviluppare IBS post gastroenterite è stimato 6.5 (2.6-15.4) ad un anno. E’ ritenuto che le enteriti virali siano associate meno frequentemente a sequele IBS. Il rischio maggiore è riferito ad episodi clinici caratterizzati da diarrea prolungata, febbre e rettoraggia oltre che alla differente tossicità batterica. Un’ipotesi unificante gli studi effettuati suggerirebbe che in questi casi si produce una deplezione di anaerobi, elementi chiave per il metabolismo di carboidrati non assorbibili con ulteriore diarrea provocata dalla fermentazione di acid grassi a catena breve via meccanismi agenti sull’assorbimento salino. Alla deplezione di anaerobi potrebbe contribuire sostanzialmente anche la terapia antibiotica ad ampio spettro, secondo studi osservazionali.

  • Un ruolo molto importante nella patogenesi dell’IBS potrebbe essere rivestito dall’interazione batteri-ospite in funzione di fattori immunologici: il microbiota influenza l’attivazione del sistema immunologico, stimolando popolazioni linfocitarie, mastcelle, anticorpi. L’attivazione del sistema immunitario è potenzialmente implicata nelle disfunzioni sensitivo-motorie prospettate nell’IBS. Il microbiota potrebbe intervenire in pazienti con aumentata permeabilità cellulare sottoponendo il sistema immune cellulare ad una sovraesposizione batterica. Inoltre studi su probiotici in animali da esperimento hanno permesso di evidenziare un ruolo nella regressione di disfunzioni sensitivo-motorie.

  • La modulazione dell’asse cerebro-intestinale è di particolare rilievo, con rilevazione di interventi bidirezionali da parte del microbiota, anche se al momento le implicazioni pratiche di queste relazioni sono sconosciute.

Disturbi funzionali ed altre patologie gastrointestinali
Esiste un overlap tra celiachia ed IBS. Pazienti con IBS possono presentare “gluten sensitivity” (sintomi associati a dieta con glutine, ma in assenza di markers istologici e biochimici di celiachia). Studi su animali prospettano l’attivazione di sistemi patogenetici non autoimmuni attraverso un’aumentata permeabilità di membrana.
Sintomi di IBS sono frequenti e spesso precedono la diagnosi di IBD, suggerendo una forte relazione tra flogosi e sintomi.
Sintomi di IBS possono persistere in pazienti che hanno presentato una diverticolite pur in assenza di flogosi peridiverticolare persistente, suggerendo un ruolo del microbiota anche in questi casi.

Implicazioni terapeutiche: antibiotici, probiotici, prebiotici, simbiotici

  • Nonostante la possibilità che il trattamento con antibiotici possa indurre sintomi persistenti se usati in corso di gastroenterite, è riconosciuto un ruolo potenziale per la terapia antibiotica con agenti specifici come la rifaximina, antibiotico non assorbibile, in 3 studi doppio cieco disponibili: l’efficacia è dimostrata sui sintomi di distensione e flatulenza per almeno 10 settimane dopo un trattamento con 600-2400 mg/die per 7-14 giorni (guadagno 10% rispetto a placebo). Persistono dubbi sull’induzione di resistenze batteriche e di sovrainfezioni da Clostridi.

  • Sono disponibili molte formulazioni di probiotici, per la maggior parte basate su Lattobacilli e Bifidobatteri. E’ importante sottolineare che effetti eventualmente dimostrati con un ceppo non sono necessariamente trasferibili ad altri. E’ opportuno evidenziare il ruolo della quantità dei batteri apportati oltre le caratteristiche di acido ed enzima-resistenza e capacità adesiva alla mucosa intestinale. Il numero di studi pubblicati sui probiotici evidenzia eterogeneità, scarsa qualità ed alta possibilità di bias. In alcuni trial di migliore qualità è supportata l’efficacia di alcuni ceppi di Bifidobatteri nonché di mix di probiotici.

  • L’efficacia delle diete di esclusione è difficile da dimostrare con trials controllati, tuttavia alcuni pazienti riportano/ritengono di stare meglio riducendo l’apporto di cereali.

  • I prebiotici (sostanze che se ingerite stimolano la crescita di batteri benefici) e simbiontici (combinazioni di prebiotici e probiotici) sono poco studiati. E’ presente un unico trial doppio cieco controllato con una mistura di galactooligosaccaridi che ha dimostrato efficacia sui sintomi.

Indicazioni cliniche
C’è una forte conflittualità con il relativamente scarso numero di studi di buona qualità disponibili e l’esposizione del paziente a messaggi mediatici sul ruolo del microbiota. Il Working Team suggerisce di ricordare che:

  • Il microbiota è fortemente condizionato dalla dieta. Ridurre dieta e FODMAPs (sigla che sta per “oligosaccaridi, disaccaridi e monosaccaridi fermentabili e polioli”) è uno dei sistemi più semplici e sicuri di modificare il microbiota, con possibilità di ridurre distensione e diarrea. Tenere presente che i dati sui vantaggi della riduzione dei FODMAPs provengono da un unico gruppo di studio. Diete di esclusioni possono essere d’aiuto ma non sono di facile realizzazione.

  • La sicurezza dei probiotici è accettabile, ma i pazienti devono essere avvertiti del possibile peggioramento dei sintomi. Sono ancora senza risposta domande quali efficacia di singolo organismo rispetto a mix di probiotici (che potrebbero essere soggette a competizioni/antagonismi), tempistica di assunzione rispetto al cibo, formulazioni, dosaggio e durata, sicurezza in alcuni gruppi di pazienti (lattanti, immunodepressi), efficacia in diverse sottopopolazioni.

  • Valutare l’influenza dei PPI e quindi una loro sospensione in certi pazienti specialmente se l’inizio dei sintomi intestinali coincide con l’inizio della terapia acido soppressiva.

  • Il modo più efficace di alterare il microbiota è l’uso di antibiotici con ripercussioni su resistenze ed immunogenicità. I dati migliori sono al momento per antibiotici selettivi, la cui efficacia si riduce dopo alcune settimane e quindi andrebbero ripetuti. Il NNT per rifaximina (550 mg x 3/die x 14 giorni) è 11. Al momento l’uso di antibiotici dovrebbe essere riservato a casi selezionati.

Conclusioni degli autori
Questo campo di ricerca è solo agli inizi: sono richiesti in ogni settore studi di migliore qualità, di maggiore durata, meno descrittivi, più fisiopatologici.
Attualmente sono disponibili dati promettenti che un sottogruppo di pazienti con IBS risponde ad un breve trattamento antibiotico, e che i probiotici sembrano avere un effetto positivo, benché modesto.
Il ruolo del microbiota nei disturbi intestinali ( e non solo) rappresenta una sfida per il futuro, richiedendo stretta collaborazione tra ricercatori di più specialità.

Implicazioni per la pratica clinica
Come ricordano i redattori dell’articolo, i pazienti sono fortemente esposti a pressioni mediatiche, e con loro anche i medici. Questo report contribuisce con relativa semplicità a fissare alcuni punti fermi per la pratica quotidiana del Medico di Medicina Generale. Innanzitutto considerare con attenzione il trattamento dei frequenti episodi di gastroenterite nella popolazione, con riguardo al ruolo dell’antibioticoterapia. Passando al paziente con disturbi funzionali intestinali, in particolare IBS (il più studiato) è necessario personalizzare il trattamento, stabilendo bene con il paziente obiettivi raggiungibili. Una revisione della dieta sembra il primo passo necessario, l’uso di probiotici può portare benefici soprattutto su distensione addominale e flatulenza. L’uso di antibiotici deve essere valutato con attenzione. E’ importante che il medico conosca bene la composizione e le caratteristiche dei preparati probiotici poiché la loro efficacia è legata a caratteristiche di preparazione. Tra le varie formulazioni è opportuno rivolgersi a quelle che per composizione (tipo di ceppo) e tecnica farmaceutica hanno dimostrato essere in grado di colonizzare e persistere nell’intestino. Infine va considerata l’influenza sul microbiota di terapie concomitanti, in particolare di farmaci agenti sulla motilità intestinale e inibitori della secrezione acida gastrica.

Considerazioni del revisore
Questo Working Team è formato da esperti soprattutto europei operanti in centri di riferimento internistico-gastroenterologici che si occupano prevalentemente di fisiopatologia dei disturbi digestivi piuttosto che di microbiologia pura. Non è riferita una metodologia sistematica di revisione della letteratura (trattasi quindi di una “opinione di esperti”) tuttavia una profonda analisi delle evidenze disponibili è metodologia tipica della Rome foundation. Il report conta 263 voci bibliografiche. Molti dati sui probiotici vengono da studi promossi dall’industria e questo influisce certamente sulla qualità e la tipologia delle risposte ottenibili. Una maggiore partecipazione della medicina generale a queste sperimentazioni potrebbe permettere il superamento di alcuni limiti.
Infine è vero che questa è solo l’infanzia degli studi sul microbiota. La grande massa cellulare e genetica batterica potrebbe essere coinvolta ben oltre il condizionamento delle funzioni gastrointestinali, fino all’influenza sulle funzioni sensitive superiori, lo sviluppo e l’adattamento ambientale individuale.

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