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Saxagliptin aggiunto ad una dose submassimale di sulfanilurea migliora il controllo glicemico rispetto all’aumento di dosaggio della sulfanilurea in pazienti con diabete mellito tipo 2: un trial clinico randomizzato

Numero 14. Febbraio 2014
12 minuti di lettura
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Titolo Originale: Saxagliptin added to a submaximal dose of sulphonylurea improves glycaemic control compared with uptitration of sulphonylurea in patients with type 2 diabetes: a randomised controlled trial
Autori: A.R. Chacra, G.H. Tan, A. Apanovitch, S. Ravichandran, J. List, R. Chen
Rivista e Riferimenti di pubblicazione: Int J Clin Pract, September 2009, 63, 9, 1395–1406
Recensione a cura di: Gaetano D’Ambrosio

Razionale dello studio
La storia naturale del diabete mellito tipo 2 è caratterizzata da un progressivo declino della funzione beta-cellulare che determina la necessità, per mantenere il controllo metabolico, di incrementare la terapia ricorrendo spesso ad una associazione di farmaci.
Le sulfaniluree sono farmaci a basso costo e largamente utilizzati nei pazienti diabetici. Esse agiscono stimolando, in modo indipendente dalla assunzione di cibo, la secrezione di insulina da parte della beta-cellula pancreatica e per questo possono indurre ipoglicemia ed accelerare il declino della funzione beta-cellulare.
Il sitagliptin è un inibitore selettivo della dipeptidil peptidasi-4 (DPP-4), l’enzima che degrada le incretine, i peptidi che regolano fisiologicamente l’increzione dell’insulina e del glucagone in funzione dell’apporto di glucosio con i pasti. Questo meccanismo fa sì che gli inibitori della DPP-4 non provochino generalmente ipoglicemia. Essi, inoltre, non danneggiano la funzione beta-cellulare ed hanno un effetto neutro sul peso corporeo.
Il lavoro si propone di verificare se, in pazienti in trattamento con una dose sub-massimale di sulfanilurea e controllo glicemico inadeguato, l’aggiunta di sitagliptin è una alternativa efficace e sicura rispetto all’aumento di dosaggio della sulfanilurea.

Metodi
Lo studio ha le caratteristiche di un trial internazionale di fase 3, randomizzato, multicentrico, a tre bracci, in doppio cieco, della durata di 24 settimane.
Sono stati reclutati pazienti di età compresa tra 18 e 77 anni con diabete tipo 2 in inadeguato controllo glicemico (HbA1c compreso tra 7.5% e 10%) già in trattamento con una sulfanilurea a dosaggio sub-massimale da almeno 2 mesi, con valori di C-peptide a digiuno ≥ 1,0 ng/ml ed indice di massa corporea ≤ 40 kg/m2.
I pazienti arruolati sono stati sottoposti per un periodo di 4 settimane a controllo dietetico, esercizio fisico e sostituzione graduale in aperto della sulfanilurea assunta con 7,5mg/die di glibenclamide. Successivamente sono stati randomizzati in tre bracci di trattamento:
• saxagliptin 2.5 mg + glibenclamide,
• saxagliptin 5 mg + glibenclamide,
• placebo + glibenclamide 2.5 mg (con la possibilità di aumentare in aperto il dosaggio della glibenclamide a 10 mg o diminuirla a 5 mg se si verificava ipoglicemia alla 2° e alla 4° settimana di studio)
I farmaci sono stati somministrati due volte al giorno (prima di pranzo e prima di cena) per consentire la suddivisione della dose di glibenclamide mentre saxagliptin è stato somministrato solo al mattino.
I pazienti che non raggiungevano livelli predefiniti di compenso glicemico progressivamente più stringenti nel corso dello studio sono stati sottoposti ad una “terapia di salvataggio” mediante somministrazione in aperto di metformina e glibenclamide in aggiunta alla terapia prevista dal trattamento in cieco.
L’efficacia dei trattamenti è stata valutata considerando come end-point principale la variazione del valore di HbA1c rispetto al basale. Sono stati anche considerati molti altri end-point secondari tra cui:
– la differenza rispetto al basale della glicemia a digiuno, la proporzione di pazienti il cui valore di HbA1c scendeva al di sotto del 7%,
– la differenza rispetto al basale della curva glicemica indotta da un carico orale di 75 g di glucosio,
– la proporzione di pazienti che richiedeva una “terapia di salvataggio” non avendo raggiunto il livello accettabile predefinito di compenso
glicemico.
La sicurezza dei trattamenti è stata valutata mediante l’incidenza degli eventi avversi, dell’ipoglicemia, delle interruzioni del trattamento dovuto ad eventi avversi, dei risultati dell’elettrocardiogramma e di vari test clinici di laboratorio.

Risultati
Sono stati randomizzati 768 pazienti dei quali 563 hanno completato lo studio giungendo fino alla 24a settimana. I risultati relativi all’end-point principale e ad alcuni end-point secondari sono rappresentati nella tabella (* indica una differenza statisticamente significativa dei valori ottenuti con saxagliptin rispetto all’aumento di dosaggio della glibenclamide).
Le differenze riscontrate, rispetto al basale, nei valori di HbA1c sono risultate indipendenti dalla durata della malattia diabetica e dall’origine geografica, genere, età, etnia, BMI dei pazienti.
La proporzione di pazienti per i quali è stato necessario introdurre una “terapia di salvataggio” in aperto a causa del mancato raggiungimento degli obiettivi di controllo metabolico prefissati è risultata maggiore nel gruppo di controllo (29,6%) rispetto al gruppo trattato con saxagliptin 2,5 mg (18,1%) o con saxagliptin 5 mg (16,6%).
Non sono state rilevate differenze significative nell’incidenza di eventi avversi e di ipoglicemie nei tre bracci dello studio.

Conclusioni
Gli autori concludono affermando che, nei pazienti con compenso glicemico insoddisfacente, l’aggiunta di saxagliptin ad una terapia con glibenclamide a dosi submassimali è una strategia migliore rispetto all’aumento della posologia della sulfanilurea in quanto produce migliori risultati in termini di controllo glicemico senza indurre significativi effetti avversi nè una maggiore incidenza di ipoglicemia.

Limiti dello studio 
La proporzione (26,7%) di pazienti arruolati persi al follow-up potrebbe inficiare la validità dello studio. La trasferibilità dei risultati risente del fatto che i pazienti in monoterapia con una sulfanilurea sono oramai una minoranza dei pazienti con diabete mellito tipo 2 e che, tra le
sulfaniluree, la glibenclamide tende ad essere sempre meno utilizzata.

Rilevanza per la Medicina Generale
Sebbene la classe dei farmaci incretino-mimetici sia ancora oggi vincolata alla prescrizione specialistica, è necessario che il Medico di Medicina Generale ne conosca bene potenzialità e limiti. Questi farmaci, infatti, sono particolarmente utili nelle fasi precoci di malattia quando il paziente è seguito prevalentemente dal Medico di Medicina Generale che può più facilmente individuare e reclutare i pazienti che possono beneficiarne. Pertanto, conoscere il profilo di efficacia e di sicurezza di questi farmaci in monoterapia o in associazione con le altre classi di antidiabetici orali è sicuramente di grande interesse per il Medico di Medicina Generale.

Considerazioni del revisore
Le attuali linee guidano raccomandano di conseguire in tempi rapidi uno stretto controllo glicometabolico. L’approccio iniziale consigliato nella maggior parte dei pazienti è rappresentato dall’uso della metformina, farmaco che si è dimostrato in grado di prevenire le complicanze del diabete e di ridurre i livelli glicemici senza indurre significative ipoglicemie. Nei pazienti in cui essa non è tollerata o è controindicata è giustificato il ricorso ad un altro farmaco ipoglicemizzante. In tal caso, molto spesso la scelta ricade su di una sulfanilurea in considerazione soprattutto del basso costo di questa classe di farmaci. Le sulfaniluree, tuttavia, soprattutto se caratterizzate da lunga emivita, possono indurre significative ipoglicemie ed accelerare il progressivo deterioramento della funzione beta-cellulare. Si giustifica, pertanto, il quesito se, non avendo conseguito un controllo glicometabolico soddisfacente, sia più razionale aumentare il dosaggio del farmaco fino ai valori massimi consentiti ovvero associare un farmaco appartenente ad un’altra classe terapeutica. I risultati di questo studio sostengono la seconda ipotesi in quanto dimostrano che l’aumento di dosaggio di glibenclamide non porta significativi benefici in termini di efficacia mentre l’associazione con saxagliptin, anche solo al dosaggio di 2.5 mg, più basso di quello consigliato in monoterapia, determina una riduzione dei valori di emoglobina glicata statisticamente e clinicamente significativa ed un incremento rilevante della proporzione di soggetti che raggiungono il target del 7% senza tuttavia determinare un incremento degli episodi di ipoglicemia o degli effetti collaterali.

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