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Trattamento ottimale dell’ipertensione correlata all’obesità: lo studio Ipertensione-Obesità-Sibutramina (HOS)

Numero 14 - Articolo 1. Maggio 2007
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Titolo Originale: Optimal Treatment of Obesity-Related Hypertension: The Hypertension-Obesity-Sibutramine (HOS) Study
Autori: Jürgen Scholze, Elmar Grimm, Dana Herrmann, Thomas Unger and Ulrich Kintscher
Rivista e Riferimenti di pubblicazione: Circulation 2007;115;1991-1998
Recensione a cura di: Bruno Glaviano

 

 

Lo Studio
La prevalenza dell’obesità è in rapido e costante aumento, ad esempio negli USA ha raggiunto il 35,8%. Questa vera e propria epidemia è strettamente correlata all’aumento di incidenza dell’ipertensione, ed entrambe rappresentano importanti fattori di rischio cardiovascolari. Le attuali linee guida per il trattamento dell’ipertensione non comprendono raccomandazioni specifiche per il trattamento dei pazienti obesi e ipertesi, forse per l’assenza di studi prospettici di intervento. Sono quindi necessari nuovi schemi terapeutici per una terapia mirata. La riduzione di peso e il mantenimento del peso corretto sono passi importanti: il medico deve considerare dapprima strategie preventive e modifiche dello stile di vita, come l’assunzione di una dieta corretta e lo svolgimento di attività fisica regolare, che si sono dimostrate molto efficaci. Nella maggior parte dei pazienti però questi interventi non farmacologici hanno dimostrato un effetto di breve durata, richiedendo quindi una terapia farmacologica specifica per il controllo del peso. Inoltre, i farmaci prescritti per controllare la pressione arteriosa nei pazienti obesi e ipertesi dovrebbero avere effetti aggiuntivi oltre alla riduzione pressoria, ad esempio sui disordini metabolici associati, come l’intolleranza al glucosio, la resistenza all’insulina e la dislipidemia. Infine, i farmaci antipertensivi e quelli per il controllo del peso non dovrebbero interferire tra loro, meglio ancora dovrebbero avere un effetto sinergico. La sibutramina, inibitore selettivo del riassorbimento della serotonina e della noradrenalina, è ampiamante prescritta per la riduzione del peso, dimostrandosi efficace nei soggetti obesi, nei quali aumenta il senso di sazietà e il consumo energetico. Per il suo meccanismo d’azione, potrebbe però aumentare la pressione arteriosa in alcuni soggetti.
Questo lavoro presenta i risultati di uno studio disegnato per individuare il trattamento farmacologico ottimale dei pazienti obesi ipertesi, valutando le interazioni tra l’impiego di sibutramina per il controllo del peso, e tre diverse associazioni di farmaci antipertensivi con una ricerca prospettica, in doppio cieco, contro placebo e multicentrica in pazienti obesi ipertesi. L’obbiettivo primario è di distinguere l’effetto dei diversi trattamenti antipertensivi sulla perdita di peso indotta dalla sibutramina; obbiettivi secondari sono la determinazione degli effetti della riduzione di peso indotta dalla sibutramina sulla pressione arteriosa e sul metabolismo lipidico e glucidico. Sono stati studiati soggetti di entrambi i sessi, di età compresa tra 20 e 65 anni, in trattamento per ipertensione essenziale, sovrappeso o obesi con BMI compreso tra 27 e 45; escludendo i soggetti affetti da ipertensione o obesità secondaria, storia clinica di coronaropatia, infarto miocardico o cardite, scompenso cardiaco classe NYHA III o IV, tachicardia sopraventricolare o ventricolare, insufficienza epatica o renale, ipertiroidismo, diabete mellito non controllato, neoplasie maligne, abuso di alcol o droghe, epilessia, psicosi, trattamento con farmaci antiepilettici o antidepressivi, terapia con sibutramina nei sei mesi precedenti.
I pazienti sono stati suddivisi in tre gruppi a seconda della terapia antipertensiva in corso: felodipina 5mg + ramipril 5mg, verapamil a lento rilascio 180mg + trandolapril 2mg, metoprololo 95mg + idroclorotiazide 12,5mg. A tutti sono stati forniti consigli dietetici ed è stato raccomandato di svolgere 30 minuti di attività fisica di intensità moderata 3-4 giorni alla settimana. Dopo due settimane è stato verificato se i soggetti soddisfacevano tutti i requisiti per proseguire lo studio, aggiungendo eventualmente altri farmaci antipertensivi se i valori pressori non erano ottimali. Infine, sono stati assegnati a caso all’assunzione di placebo, o di sibutramina 10mg per le prime 8 settimane e 15mg successivamente. I valori misurati comprendevano il peso corporeo, BMI, la circonferenza addominale e la pressione arteriosa, il giorno della randomizzazione e al termine dello studio. A tutti veniva poi richiesto il grado di attività fisica con un apposito questionario (non rilevato in uno dei centri). Sempre il giorno della randomizzazione e al termine dello studio, veniva effettuato un test da carico al glucosio e la determinazione di glucosio, trigliceridi, emoglobina glicata, colesterolo totale, HDL e LDL in un sottogruppo di soggetti.

 

I Risultati

  • Pazienti
    Un totale di 171 pazienti sono stati assegnati a caso a due gruppi di trattamento (sibutramina o placebo); di questi 57 sono stati trattati con felodipina e ramipril,55 con verapamil e trandolapril e 59 con metoprololo più idroclorotiazide. 145 soggetti hanno completato il periodo di trattamento di 16 settimane. 10 pazienti hanno abbandonato il gruppo di trattamento con sibutramina: 5 per eventi avversi (disturbi del sonno, edema di Quincke mediato da ACE-inibitore, palpitazioni o disturbi gastrointestinali), e 5 per motivi diversi. 16 pazienti dal gruppo placebo hanno abbandonato lo studio per eventi avversi (edema degli arti inferiori, disturbi del sistema nervoso centrale, palpitazioni, disturbi del sonno e esantema), o per altri motivi. All’inizio dello studio, la pressione diastolica era superiore nel gruppo placebo rispetto quello trattato con sibutramina, ma questo dato non è stato confermato dal monitoraggio pressorio per ventiquattr’ore (eseguito solo in un sottogruppo di pazienti); le altre caratteristiche di base erano simili in tutti due gruppi di soggetti studiati. Prima della randomizzazione, per raggiungere valori ottimali di pressione arteriosa è stato necessario aggiungere idroclorotiazide 12,5 mg a otto soggetti nel gruppo felodipina-ramipril e a otto pazienti del gruppo verapamil-trandolapril, e felodipina 5 mg a quattro soggetti assegnati al trattamento con metoprololo e idroclorotiazide.
  • Peso corporeo, indice di massa corporeo, circonferenza addominale e attività fisica
    Il trattamento con sibutramina ha causato una diminuzione significativamente maggiore di peso corporeo (-5,7 contro -1,5 kg), di indice di massa corporea (-2 contro -0,5) e di circonferenza addominale (-5 contro -0,8 cm) rispetto al trattamento con placebo. Il 54,7% dei pazienti trattati con sibutramina ha avuto una riduzione del peso corporeo maggiore del 5%, rispetto al 14,5% dei soggetti assegnati a placebo. La perdita di peso indotta dalla terapia con sibutramina è stata osservata in tutti e tre i gruppi di terapia antipertensiva, ma è risultata significativamente attenuata nei soggetti trattati con metoprololo e idroclorotiazide rispetto a quelli trattati con i due regimi a base di calcio antagonista e ACE inibitore. Questo è stato osservato anche nei confronti della diminuzione dell’indice di massa corporea, inoltre sempre nei pazienti trattati con metoprololo e idroclorotiazide la riduzione di circonferenza addominale mediata dalla sibutramina non è stata significativamente diversa dal placebo, indicando come l’associazione beta-bloccante/diuretico risulta in un’attenuazione degli effetti benefici della sibutramina sull’obesità viscerale. Al termine del trattamento, il grado di attività fisica è aumentato significativamente nel gruppo trattato con sibutramina rispetto placebo, senza differenze tra i tre diversi regimi terapeutici antipertensivi.
  • Pressione arteriosa e frequenza cardiaca
    La pressione arteriosa sistolica e diastolica non è variata significativamente nei gruppi assegnati a sibutramina o placebo dall’inizio dello studio. Nell’analisi pressoria delle ventiquattr’ore la pressione sistolica era inferiore in entrambi gruppi, mentre la pressione diastolica risultava aumentata nel gruppo trattato con sibutramina (aumento medio nelle ventiquattr’ore); non sono state osservate differenze significative tra i due gruppi riguardo alla diminuzione di pressione nelle ore notturne. Il confronto tra le variazioni di pressione arteriosa indotte da placebo o sibutramina nei tre gruppi terapeutici non ha rivelato differenze statisticamente significative. La frequenza cardiaca è aumentata nel gruppo trattato con sibutramina rispetto a placebo (4,5 battiti alla minuto rispetto a -1,4); senza differenze significative tra i tre gruppi diversi di terapia antipertensiva.
  • Parametri metabolici
    Nel sottogruppo di pazienti sottoposti a test da carico al glucosio all’inizio e al termine del trattamento, la sibutramina ha ridotto significativamente i valori di glucosio a digiuno, migliorando anche la tolleranza al glucosio a 60 minuti. Il miglioramento della tolleranza al glucosio è stato significativamente annullato nel gruppo trattato con metoprololo e idroclorotiazide rispetto agli altri due gruppi trattati con calcio antagonista e ACE inibitore. Tra gli altri parametri metabolici valutati è stata osservata una marcata riduzione dei valori di trigliceridi nel gruppo trattato con sibutramina, con l’effetto maggiore nei soggetti trattati con felodipina e ramipril. Nel gruppo trattato con sibutramina si è osservata anche diminuzione del colesterolo totale, dal colesterolo LDL e dell’emoglobina glicata e aumento del colesterolo HDL, in questo caso senza differenze significative tra i tre regimi antipertensivi.
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    Limiti dello studio
    Gli autori, nella sezione discussione, chiedono di tenere in considerazione alcuni limiti dello studio: ad esempio, questo non prevede un gruppo di controllo trattato solo con sibutramina, per cui non è possibile escludere che tutti e tre gli schemi terapeutici antipertensivi possano avere limitato la riduzione di peso indotta dalla sibutramina. Inoltre, lo studio è stato condotto su un campione ridotto, quindi pur potendo individuare una differenza significativa tra la sibutramina e il placebo rispetto alla perdita di peso nei tre gruppi terapeutici, non può specificamente dimostrare differenze tra i tre gruppi nei confronti dei parametri secondari (circolatori o metabolici). Infine, sono stati esclusi dallo studio pazienti con patologie rilevanti come la malattia coronarica, lo scompenso cardiaco nei gradi più avanzati e l’insufficienza renale, quindi i risultati non possono essere applicati ai pazienti obesi affetti da queste patologie. Le indagini sul metabolismo (test di tolleranza al glucosio), la valutazione dell’attività fisica e la misurazione della pressione arteriosa nelle 24 h sono stati eseguiti solo su alcuni sottogruppi di pazienti, in base a criteri non specificati.

     

    Implicazioni per la pratica clinica
    In base ai risultati di questo studio, il trattamento farmacologico dell’obesità con sibutramina risulta essere efficace e ben tollerato. Infatti, nel periodo relativamente breve dello studio (16 settimane), ha significativamente ridotto sia il peso corporeo che l’indice di massa corporea e la circonferenza addominale rispetto al placebo; causando eventi avversi in cinque degli 87 soggetti assegnati, mentre tra gli 84 pazienti assegnati al placebo 16 hanno lamentato effetti collaterali. La perdita di peso indotta dalla sibutramina è stata significativamente ridotta nei pazienti trattati con metoprololo e idroclorotiazide.
    La sibutramina non ha causato alterazioni dei valori pressori in tutti gruppi esaminati, mentre ha causato un lieve aumento della frequenza cardiaca (4,5 battiti al minuto) nei soggetti trattati, rispetto al placebo. Per quanto riguarda gli effetti sul metabolismo, il trattamento con sibutramina ha ridotto significativamente i valori di glucosio a digiuno e migliorato la tolleranza al glucosio. Questo effetto si è mantenuto nei pazienti trattati con le associazioni di calcio antagonista e ACE inibitore, mentre è stato annullato dal trattamento con beta-bloccante e diuretico.
    La sibutramina ha anche causato una marcata riduzione dei valori di trigliceridi, soprattutto nei pazienti trattati con l’associazione di felodipina e ramipril. Gli altri effetti metabolici indagati (riduzione dei valori di colesterolo totale, colesterolo LDL, emoglobina glicata e aumento dei valori di colesterolo HDL) indotti dalla sibutramina sono stati invece simili in tutti e tre i gruppi terapeutici. Questo studio sembra quindi indicare come terapia antipertensiva di scelta per i pazienti obesi in trattamento con sibutramina, di età compresa tra 20 e 65 anni, l’associazione di calcio antagonisti e ACE inibitori, con eventuale aggiunta di idroclorotiazide per raggiungere valori pressori ottimali, mentre il trattamento con betabloccanti e diuretici annulla gli effetti metabolici favorevoli della sibutramina, e ne riduce l’effetto di riduzione del peso corporeo.
    Lo studio conferma anche l’importanza della misura della circonferenza addominale e del test di tolleranza al glucosio, semplici e di facile implementazione in medicina generale, nella valutazione dei pazienti obesi e ipertesi soprattutto riguardo alla possibilità di sviluppare ulteriori gravi fattori di rischio, come il diabete mellito e la sindrome metabolica

     

    Conclusioni del revisore
    Lo studio in esame, anche considerandone i limiti, è ben disegnato e risponde a domande precise della pratica clinica. Se è vero che il peso eccessivo e l’intolleranza al glucosio rappresentano ulteriori importanti fattori di rischio cardiovascolari, le linee guida ESH e AHA del 2003 non forniscono indicazioni precise sul trattamento dei pazienti obesi. Le linee guida britanniche NICE sono invece state recentemente aggiornate, (http://www.nice.org.uk/CG034guidance ) sconsigliando l’mpiego dei beta-bloccanti come farmaci antipertensivi di prima scelta. Gli autori ci forniscono quindi elementi convincenti a non prescrivere bete-bloccanti associati a diuretici ai soggetti ipertesi in trattamento con sibutramina per obesità. Per quanto concerne la pratica clinica, alcuni dei farmaci studiati (felodipina e trandolapril) non sono di largo impiego in Italia, quindi bisogna auspicare un effetto “di classe” che comprenda altri calcio-antagonisti, o ACE-inibitori, di uso più frequente, o più recenti. Anche il farmaco anoressizzante, la sibutramina, trova difficoltà di impiego da parte del meico di medicina generale nel nostro paese, poiché la sua prescrizione è limitata allo specialista cardiologo, diabetologo, nutrizionista. Inoltre, lo studio pur fornendo dati interessanti è limitato a un numero realtivamente scarso di pazienti, e per un periodo relativamente brvee di tempo. Anche se i soggetti trattati con sibutramina hanno lamentato meno effetti collaterali rispetto ai pazienti cui è stato somministrato il placebo, nel lungo termine è sicuramente auspicabile il controllo degli stili di vita, rispetto a una terapia farmacologica anoressizzante prolungata.

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