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Gli effetti collaterali vascolari e del tratto gastrointestinale superiore dei farmaci antinfiammatori non steroidei: meta-analisi dei dati individuali dei partecipanti a studi randomizzati

Numero 100. Ottobre 2015
44 minuti di lettura
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Titolo Originale: Vascular and upper gastrointestinal effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs: meta-analyses of individual participant data from randomised trials
Autori: Bhala N,Emberson J,Merhi A,Abramson S,Arber N,Baron JA,Bombardier C,Cannon C et al.
Rivista e Riferimenti di pubblicazione: Lancet.2013 Aug 31;382(9894):769-79. Epub 2013 May 30. Lancet.2013 Aug 31;382(9894):769-79. Epub 2013 May 30.
Recensione a cura di: Pio Pavone, trad. Isabella Pavone

Introduzione

I farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) sono tra i farmaci più utilizzati al mondo. Essi sono principalmente utilizzati nel trattamento del dolore, ma il loro uso a lungo termine è limitato a causa di seri effetti collaterali gastrointestinali. I FANS inibiscono la sintesi delle due forme riconosciute di prostaglandina G/H (anche denominata ciclo-ossigenasi [COX]), chiamate COX-1 e COX-2. Poiché gli effetti analgesici e antinfiammatori dei FANS sono mediati dall’inibizione della COX-2, e i loro effetti collaterali gastrointestinali principalmente dall’inibizione della COX-1, i FANS che inibiscono selettivamente la COX-2 potrebbero ridurre il rischio della tossicità gastrointestinale rispetto ad altri FANS. Diversi farmaci selettivi per la COX-2 (conosciuti come coxib) sono stati sviluppati negli anni 90, e i primi studi che hanno comparato i coxib con i FANS tradizionali (tFANS) sembravano confermare che i coxib a dosi di efficacia analgesica simili hanno minore tossicità gastrointestinale. Purtroppo, comunque, successivi studi di controllo con placebo hanno mostrato anch’essi inequivocabilmente che i coxib erano associati con un aumento del rischio di eventi aterotrombotici vascolari.

Poiché gli studi randomizzati evitano gli errori di selezione, posso essere considerati più affidabili rispetto agli studi osservazionali per quanto riguarda la durata, il tipo e la severità di ogni patologia cardiovascolare indotta dal regime terapeutico con FANS. In accordo con ciò, noi abbiamo iniziato una meta-analisi dei dati individuali dei singoli partecipanti a studi (o trial) randomizzati sui FANS. Lo scopo principale era di caratterizzare e quantificare i rischi cardiovascolari e gastrointestinali collegati alla terapia con FANS in differenti tipologie di pazienti, in particolar modo quelli ad aumentato rischio di malattia vascolare.

Metodi

Identificazione dei trial e valutazione dell’ammissibilità

Le ricerche su Medline e EMBASE sono state fatte utilizzando metodi Cochrane, ricercando a partire da gennaio 2009, inoltre è stata fatta una valutazione periodica dei trial clinici, inclusi i siti internet relativi (www.clinicaltrials.gov e www.clinicaltrialsresults.org) , una valutazione della bibliografia di tutte le riviste più rilevanti e un’inchiesta tra compagnie farmaceutiche e collaboratori vari. Per l’analisi presente i trial con risultati disponibili precedenti a gennaio 2011 erano considerati eleggibili se erano opportunamente randomizzati e avevano una durata di almeno 4 settimane, nonché se comprendevano una comparazione tra un FANS  ed un placebo o un regime terapeutico con FANS ed un altro tipo di regime terapeutico con FANS e se non erano state pianificate altre differenze sistematiche tra i vari tipi di trattamenti farmacologici. Tutti i trial sono stati valutati per l’eleggibilità da due autori e le informazioni sulle caratteristiche chiave dei trial sono state estratte e registrate.

La segreteria ha cercato i dati di ogni singolo partecipante per tutti i trial ritenuti validi. I dati aggregati in formato standard sono stati sia forniti dagli sperimentatori, sia estratti dalle pubblicazioni e rivalutati successivamente da due autori. Quattro compagnie hanno accettato di fornire i dati dei partecipanti a trial sia pubblicati che non, inclusi quelli coinvolgenti il celecoxib (Pfizer), refecoxib o etoricoxib (Merck), lumiracoxib (Novartis) e GW403681 (GlaxoSmithKline). I dati relativi ai trial con valdecoxib (Pfizer) sono stati richiesti, ma non forniti, sebbene vi siano inclusi nelle nostre analisi dei dati estratti da questi trial. La “US National Cancer Institute” e la “European Organisation for Research and Tereatment of Cancer” hanno provveduto a fornire dati da trial sui FANS che esse avevano sponsorizzato.

Analisi pre-specificate

Le analisi intention-to-treat (analisi statistiche che nella valutazione dell’esperimento si basano sugli intenti iniziali di trattamento e non sui trattamenti effettivamente somministrati) dei primi eventi durante i periodi di trattamento programmati sono state pianificate. Laddove disponibili, sono stati usati dei risultati aggiudicati, ma in alcuni (pochi) trial solo un risultato non aggiudicato basato sul “Medical Dictionary of Regulatory Authorities codes” era disponibile. L’esito (inteso come risultato/outcome) vascolare è rappresentato dall’ evento vascolare maggiore, definito come infarto del miocardio non fatale, stroke non fatale o morte per causa vascolare; il compendio degli esiti vascolari include gli eventi coronarici maggiori (infarto non fatale del miocardio o morte per malattia coronarica), lo stroke (suddiviso in emorragico, ischemico o di tipo sconosciuto) e l’ospedalizzazione per insufficienza cardiaca. I decessi sono stati suddivisi in vascolari, non vascolari e da cause sconosciute. Il primo esito gastrointestinale è rappresentato dalle complicanze del tratto gastrointestinale superiore, definite come perforazione gastrointestinale, ostruzione o sanguinamento. Per le analisi dei sottogruppi sugli effetti dei FANS o per definire le categorie a rischio di ulcera abbiamo utilizzato gli eventi asintomatici del tratto gastrointestinale superiore, definiti come ulcera asintomatica o complicanza gastrointestinale, in modo tale da implementare lo studio dal punto di vista statistico.

Analisi statistica

La metanalisi di ogni comparazione è stata effettuata utilizzando metodi standard “logrank”, laddove i dati individuali dei pazienti erano disponibili, o altrimenti con le tabelle di contingenza 2×2. Per contribuire a consentire la suddivisione multipla dei dati, solo la sommatoria del rapporto dei tassi degli eventi ha il 95% CI; tutti gli altri rapporti dei tassi degli eventi hanno il 99% CI.

Il rapporto dei tassi per la comparazione dei FANS con il placebo è stato ottenuto combinando stime ottenute direttamente (dal piccolo numero di trial comprensivi di tale confronto) con stime ottenute indirettamente (dalla comparazione di trial di coxib versus tFANS con trial di coxib versus placebo). Per ogni comparazione abbiamo valutato l’eterogeneità dell’effetto del trattamento nei sottogruppi, definito da: fattori demografici (età, sesso, ecc); anamnesi patologica remota; misure fisiche (es. pressione sanguigna); trattamenti concomitanti basali (es. aspirina); rischio di eventi vascolari maggiori o di eventi sintomatici del tratto gastrointestinale superiore previsto entro 5 anni (basso <5%, intermedio 5-10%, alto >10%).

Risultati

Abbiamo trovato 24278 titoli ed “abstracts” dai quali abbiamo identificato 639 studi randomizzati da analizzare (appendice p4°). I dati sulla comparazione tra coxib e placebo sono disponibili in 184 studi (88367 partecipanti, 52466 casi all’anno), tra coxib e tFANS in 113 studi (diclofenac in 33 studi, 61572 partecipanti, 90644 casi all’anno; ibuprofene in 22 studi, 22225 partecipanti, 11668 casi all’anno; naprossene in 48 studi, 48706 partecipanti, 31631 casi all’anno; un ulteriore tFANS in 14 studi, 6192 partecipanti, 928 casi all’anno.

I dati individuali dei partecipanti forniti negli studi evidenziano che l’età media randomizzata è di 61 anni, circa due terzi di sesso femminile, 79% è di razza caucasica. Alcuni pazienti hanno una storia di aterosclerosi (9%), di diabete (9%) o di ulcera peptica (7%). Il BMI medio è di 29 kg/m2, la pressione sanguigna media di 132/79 mmHg, emoglobina 137 g/L, creatinina 79 μmol/L, colesterolo totale 5.3 mmol/L. Circa un quinto dei partecipanti utilizza aspirina, 17% fa uso di inibitori di pompa protonica, il 13% è fumatore. Complessivamente le indicazioni per il trattamento con un FANS sono rappresentate dall’artrite reumatoide o dalla osteoartrite in circa quattro quinti dei partecipanti allo studio, ma negli studi riguardo il coxib vs placebo l’indicazione all’utilizzo di FANS è data dalla prevenzione dell’adenoma del colonretto o la malattia di Alzheimer in circa un quarto dei partecipanti.

Comparato con il placebo (o un non-trattamento con FANS, in alcuni casi), il rischio di eventi vascolari maggiori è aumentato di circa un terzo nei soggetti assegnati ad un coxib, il rapporto del tasso degli eventi [RR, rate ratio] è 1.37, 95% CI 1.14-1.66, P=0.0009) o al diclofenac (1.41, 1.12-1.78, p=0.0036), dovuto principalmente ad un aumento di circa tre quarti del rischio di eventi coronarici maggiori (coxib 1.76, 1.31-2.37, p=0.0001; diclofenac 1.70, 1.19-2.41, p=0.0032.

Ibuprofene aumenta anche in modo significativo gli eventi coronarici maggiori (2.22, 1.10-4.48, p=0.0253), ma non gli eventi vascolari maggiori (1.44, 0.89-2.33, p=0.14;

Contrariamente agli altri  tFANS (eterogeneità p=0.04), alte dosi di naprossene non sono associate con nessun significativo rischio elevato di eventi vascolari maggiori (0.93, 0.69-1.27; figura 4 dell’articolo originale) né con un aumentato rischio di eventi coronarici maggiori (0.84, 0.52-1.35). Non vi è nessuna evidenza che i FANS aumentino significativamente il rischio di stroke (figure 1-4 dell’articolo originale).

Il rischio di ospedalizzazione dovuto allo scompenso cardiaco è stato approssimativamente raddoppiato da tutti i regimi terapeutici con FANS che sono stati studiati (coxib 2.28, 95% CI 1.62-3.20, p<0.0001; diclofenac 1.85, 1.17-2.94, p=0.0088; ibuprofene 2.49, 1.19-5.20, p=0.155; naprossene 1.87, 1.10-3.16, p=0.0197; figure 1-4 dell’articolo originale).

Il rischio di morte per causa vascolare è significativamente aumentato dai coxib (1.58, 99% CI 1.00-2.49, p=0.0103) e dal diclofenac (1.65, 0.95-2.85, p=0.0187), non è significativamente aumentato dall’ibuprofene (1.90, 0.56-6.41, p=0.17), e non aumentato dal naprossene (1.08, 0.48-2.47, p=0.80; Il rischio di morte per tutte le cause è significativamente aumentato di circa un quarto dal coxib (1.22, 1.04-1.44, p=0.0139), ma nonostante un chiaro aumento delle morti da causa vascolare esso non è significativo per il diclofenac (1.20, 0.94-1.54, p=0.15), né vi è significativo aumento del rischio di morte per l’ibuprofene (1.61, 0.90-2.88, p=0.11) o il naprossene (1.03, 0.71-1.49, p=0.88).

Paragonato al placebo vi è un aumentato rischio di complicanze del tratto gastrointestinale superiore (la maggiore delle quali è il sanguinamento) in concomitanza dell’assegnazione di un coxib (68 [0.38% annuo] coxib vs 29 [0.19% annuo] placebo; 1.81, 1.17-2.81, p=0.0070), diclofenac (1.89, 1.16-3.09, p=0.0106), ibuprofene (3.97, 2.22-7.10, p<0.0001) e naprossene (4.22, 2.71-6.56, p<0.0001; appendice p3° e figure 1-4 dell’articolo originale). Solamente il 2% delle complicanze del tratto gastrointestinale superiore vengono ricordate essere fatali.

C’era poco potere di valutare le variazioni degli effetti dei trattamenti sugli eventi vascolari maggiori o sugli eventi sintomatici del tratto gastrointestinale superiore nei pazienti dei sottogruppi; comunque, per ognuna delle categorie più grandi di FANS studiati, dopo le comparazioni multiple, gli effetti proporzionali ad ogni specifico risultato sembrano essere simili nei vari tipi di pazienti, inclusi quelli a basso, medio ed alto rischio di eventi vascolari maggiori e quelli a differente rischio di eventi sintomatici del tratto gastrointestinale superiore (p values >0.1; appendice pp 5-14°).

Vi è un’evidenza limitata circa l’aumento del rischio di eventi vascolari maggiori durante i primi sei mesi per il coxib (p=0.06) e diclofenac (p=0.0329), e non vi è evidenza di alcun aumento proporzionale all’aumentata esposizione al trattamento (tutti i p values non significativi; appendice p15°). Per le ulcere sintomatiche del tratto gastrointestinale superiore è stato visto esserci un aumento meglio definito entro i primi 6 mesi di terapia con coxib (2.55, 99% CI 1.49-4.35), diclofenac (3.93, 2.16-7.13), ibuprofene (5.73, 3.24-10.14), e naprossene (6.31, 3.81-10.44; appendice p16°).

Complessivamente, celecoxib e rofecoxib aumentano significativamente il rischio di eventi vascolari maggiori (celecoxib 1.36, 95% CI 1.00-1.84; rofecoxib 1.38, 1.07-1.80; appendice pp.17,18°). C’è un minimo aumento di rischio di eventi vascolari maggiori con basse dosi di celecoxib negli studi di somministrazione controllata di placebo (appendice p 17°), ma gli effetti di etoricoxib, rofecoxib e celecoxib sembrano simili (eterogeneità p=0.21; appendice p 19°) negli studi del coxib vs diclofenac (dove in entrambi gli studi viene usato lo stesso trattamento col diclofenac). Similmente gli studi di lumiracoxib vs placebo hanno fornito scarse informazioni utili, mentre gli studi di lumiracoxib vs ibuprofene o lumiracoxib vs naprossene (1000 mg in 7 studi, 440 mg in uno studio) apparivano utili nella valutazione della somiglianza del rischio vascolare di lumiracoxib con quello degli altri coxib (p values >0.1; appendice pp 20,21°).

In studi comparati degli eventi sintomatici del tratto gastrointestinale superiore vi sono evidenze di eterogeneità tra coxib confrontati con placebo, diclofenac, ibuprofene e naprossene (p values > 0.1; appendice pp 22-26°), suggerendo che ciascun coxib determina un rischio di ulcera simile. Per alcuni di loro comunque vi è evidenza che dosi elevate determinino un aumento eccessivo nel rischio di comparsa di ulcera ( celecoxib: p per andamento = 0.0043; rofecoxib: p per andamento = 0.0350; appendice p 25; etoricoxib: eterogeneità p=00135; appendice p24°).

Discussioni

Le meta-analisi di studi randomizzati e gli studi osservazionali hanno mostrato che i coxib e i tFANS sono associati con un aumento del rischio dei disturbi cardiovascolari e delle complicazioni gastrointestinali, ma c’è stata incertezza riguardo la natura e la portata di tali rischi e la sicurezza dei differenti tipi di FANS, soprattutto di quelli che aumentano il rischio di malattia coronarica. La nostra meta-analisi, che non è inficiata dalla selezione e da altri errori propri dei metodi osservazionali, ha mostrato chiaramente che i rischi vascolari del diclofenac, e eventualmente dell’ibuprofene, sono simili ai coxib, il naprossene invece non è associato con un aumentato rischio di eventi vascolari maggiori. Esso ha mostrato inoltre che i rischi maggiori di entrambi  gli eventi vascolari e gastrointestinali possono essere previsti una volta che i rischi di base di tali pericoli sono conosciuti, cosa che potrebbe aiutare le decisioni in ambito clinico. La maggior parte delle informazioni disponibili per la stima dei rischi vascolari derivano da studi che includevano 4 coxib (celecoxib, rofecoxib, etoricoxib, e lumiracoxib) e 3 tipi di tFANS ad alto dosaggio (dose giornaliera: diclofenac 150 mg, ibuprofene 2400 mg, e naprossene 1000 mg). Complessivamente, i coxib aumentano il rischio dei maggiori eventi vascolari di circa un terzo, come precedentemente riportato nelle meta-analisi di dati relativi a sintesi di studi, ma queste analisi mostrano che i rischi maggiori erano attribuibili principalmente a un aumento di circa tre quarti nel rischio degli eventi coronarici maggiori. Questi risultati sono simili a quelli precedentemente riportati per coxib, diclofenac, ibuprofene e naprossene negli studi osservazionali, ma in contrasto con la presente meta-analisi di studi randomizzati, gli studi osservazionali hanno utilizzato un ampio range di esiti vascolari e di dosi di FANS, dunque una comparazione precisa tra questi differenti tipi di studi non è possibile. Questa meta-analisi ha mostrato chiaramente che alte dosi di diclofenac hanno rischi cardiovascolari simili alle dosi medie dei tipi di coxib studiati. L’eccesso assoluto di rischio era piccolo ma serio: comparato con il placebo, l’assegnazione a un coxib o al diclofenac causava circa tre eventi vascolari maggiori in più per 1000 partecipanti ogni anno, con un evento che causava la morte.

Anche alte dosi di ibuprofene aumentavano significativamente il rischio degli eventi coronarici maggiori, ma ci sono molti meno eventi in studi su coxib vs ibuprofene, dunque la sua sicurezza (inclusa la possibile rilevanza della sua interazione con l’aspirina) richiede ulteriori studi. Il naprossene 500 mg due volte al giorno non sembrava mostrare un aumento del rischio degli eventi vascolari maggiori, coerentemente con gli studi sperimentali che hanno mostrato che il naprossene è in grado di produrre l’inibizione della COX-1 sufficientemente prolungata ed intensa da risultare in una inibizione piastrinica in alcuni individui, cosa che potrebbe attenuare qualsiasi effetto vascolare avverso dell’inibizione della COX-2. Non ci sono evidenze dell’aumento del rischio di stroke secondo gli studi sui FANS, ma alcuni stroke sono stati registrati e l’assenza di rischio di stroke per terapie farmacologiche note per aumentare la pressione sanguigna non è plausibile. Tutti i FANS raddoppiavano il rischio di insufficienza cardiaca che causava un ricovero in ospedale (cioè, non solo edema alle caviglie), coerentemente con l’essere un rischio COX-2 dipendente non correlato con l’inibizione piastrinica variabile. Come ci si aspettava, i FANS aumentano il rischio di complicazioni gastrointestinali di circa 2-4 volte e, come precedentemente mostrato da studi individuali, i coxib hanno prodotto il più basso rischio di queste complicazioni. La nostra analisi non ammette delle conclusioni definitive circa il dubbio se certi FANS aumentano il rischio vascolare immediatamente dopo l’inizio del trattamento, ma un’evidenza per rischio precoce dei coxib sarebbe stata maggiore se i dati fossero stati inclusi da due studi che indicavano rischi vascolari da parecoxib per via endovenosa seguita da valdecoxib per via orale durante un periodo di 2 settimane dopo l’intervento di bypass coronarico. C’è stata, ad ogni modo, una chiara evidenza che i FANS aumentano il rischio precoce di complicazioni gastrointestinali. Poiché la durata media degli studi è stata inferiore ad 1 anno, la nostra analisi non fornisce informazioni attendibili circa il dubbio se i rischi dei FANS persistono con un trattamento prolungato (e poiché gli eventi che occorrono per più di poche settimane dopo che i pazienti hanno interrotto un trattamento non sono stati generalmente registrati, la nostra analisi potrebbe sottostimare tale rischio). Complessivamente, alle dosi giornaliere studiate più frequentemente, i rischi vascolari di differenti tipi di coxib sono sembrati simili. Poche informazioni erano disponibili circa il dubbio se i rischi vascolari dei coxib erano dose-dipendente. Anche se c’era una tendenza verso minori rischi con basse dosi di celecoxib, gli effetti vascolari del celecoxib 200 mg al giorno (il tipo di coxib più largamente usato) erano statisticamente incerti. Gli studi sui tipi di tFANS erano tutti su alti dosaggi, con una piccola variazione tra gli studi, quindi analisi di comparazione tra gli studi non sono state possibili. Ad ogni modo, poiché il rischio vascolare è probabilmente associato al grado di inibizione della COX-2, la quale aumenta con le dosi, tale dipendenza da dose sembra probabile. In questa meta-analisi la possibilità di errore è stata minimizzata ottenendo l’accesso ai dati individuali dettagliati dei maggiori studi di registrazione degli esiti vascolari e gastrointestinali (inclusi alcuni che non sono stati pubblicati). Poiché la maggior parte degli eventi si sono verificati in un piccolo numero di recenti studi che hanno utilizzato metodi randomizzati sicuri e trattamenti fatti in cieco, analisi sensibili (disponibili su richiesta) hanno indicato che i nostri risultati non sono stati materialmente influenzati dall’incertezza relativa alla qualità degli studi più vecchi. Inoltre non c’è stata evidenza rispetto al fatto che i nostri risultati dipendessero dalla pubblicazione o meno degli studi considerati, anche se alcuni studi non pubblicati dei quali non eravamo consapevoli potrebbero aver influenzato particolari risultati. Un elemento nuovo della nostra analisi è stato che gli effetti del trattamento erano stimati attraverso la comparazione dei risultati degli studi su coxib vs palcebo e coxib vs tFANS. Le condizioni sotto le quali tali confronti indiretti ci si potrebbe aspettare che diano risultati validi sono soddisfatte, poiché le due serie di studi hanno considerato dosi simili di coxib e popolazioni simili, e studi differenti  hanno usato gli stessi tipi di tFANS (ad alto dosaggio) come comparatori. Un obiettivo chiave è stato quello di quantificare i rischi dei FANS nei pazienti con un aumentato rischio di malattie vascolari. I risultati di una precedente meta-analisi hanno suggerito che l’aumento proporzionale del rischio vascolare potrebbe essere più alto per il celecoxib in pazienti con un maggiore rischio di malattia coronarica. Nella nostra meta-analisi, ad ogni modo, gli effetti proporzionali dei coxib e dei tFANS sono sembrati simili indipendentemente dalle caratteristiche di base, e in particolare erano simili su tutti i livelli di rischio degli eventi vascolari maggiori (<5%, 5-10%, >10% in 5 anni), anche se ci sono stati dei dati limitati tra i pazienti con una storia di aterosclerosi. Assumendo che gli effetti proporzionali sono infatti simili in pazienti differenti, abbiamo intrapreso calcoli ipotetici (appendice°) dei  rischi in eccesso annui di ognuno dei principali FANS rispetto al placebo.

(figura 5)

fig5

I rischi in eccesso sono stati calcolati per gli eventi vascolari maggiori nei pazienti ad alto (2% per anno) o basso (0,5%) rischio di eventi vascolari maggiori (riquadro a sinistra), e per le complicazioni gastrointestinali del tratto superiore in pazienti a rischio moderato (0,5% all’anno) o basso (0,2%) di tali complicazioni (riquadro a destra). Per ogni esito, la frazione degli eventi fatali è mostrata in una colorazione più scura. Tra quelli a basso rischio di disturbi vascolari (la maggior parte dei partecipanti a questi studi), i rischi assoluti previsti degli eventi vascolari maggiori erano piccoli indipendentemente dal particolare farmaco scelto. Per gli individui ad alto rischio (circa il 40% di quelli che prendevano l’aspirina), per ogni 1000 pazienti assegnati ad un anno di trattamento con i coxib o il diclofenac ad alte dosi, circa sette o otto in più avrebbero un evento vascolare maggiore, di cui due sarebbero fatali. Ibuprofene ad alte dosi potrebbe essere associato con un rischio simile, ma è anche probabile che dia un rischio maggiore relativamente alle complicanze del tratto gastrointestinale superiore rispetto sia ai coxib che al diclofenac. Le nostre analisi suggeriscono che il naprossene potrebbe non essere associato con un aumento del rischio degli eventi vascolari maggiori, ma questo risultato andrebbe interpretato con cautela. Prima di tutto, non sappiamo se ciò sarebbe vero in pazienti trattati con aspirina, nei quali il naprossene non provocherebbe alcuna inibizione addizionale della COX-1 e potrebbe in realtà interferire con l’effetto antiaggregante dell’aspirina a basse dosi. Secondo poi, gli effetti del naprossene a basse dosi, come sono quelle usate tipicamente nelle preparazioni da banco (es, 220 mg due volte al giorno), sono incerti poiché sarebbe meno probabile che imitino gli effetti simil-aspirina 500 mg due volte al giorno. Terzo, l’apparente vantaggio del naprossene potrebbe non essere mantenuto dopo un uso a lungo termine. Infine, il naprossene aumenta notevolmente il rischio delle complicazioni del tratto gastrointestinale superiore (anche se tali sanguinamenti rispetto agli eventi vascolari esitano meno in disabilità e tali rischi potrebbero essere attenuati con gli inibitori di pompa protonica). Questa meta-analisi dei dati dei singoli partecipanti aiuta a caratterizzare e quantificare i rischi vascolari e gastrointestinali dei coxib e dei tFANS. Essa mostra che diclofenac ad alte dosi ha rischi vascolari simili ai coxib, ma solleva anche la possibilità che ibuprofene ad alte dosi ha effetti vascolari simili. Alte dosi di naprossene sembrano essere associate con un minor rischio vascolare, anche se, se ciò sia vero per le basse dosi comunemente usate nella pratica clinica non è chiaro. Anche se i FANS aumentano i rischi vascolari e gastrointestinali in misura variabile, la nostra analisi indica che gli effetti dei differenti tipi di farmaci in particolari pazienti può essere prevista, cosa che potrebbe guidare le decisioni nella gestione clinica delle patologie infiammatorie.

APPENDICE° originale disponibile al link sottostante:

http://www.thelancet.com/cms/attachment/2007818993/2029926733/mmc1.pdf

Commento del revisore

La presente meta-analisi affronta un problema ben preciso utilizzando procedure controllate e minimizzando al massimo la possibilità di incorrere in errori sistematici di qualsiasi tipo. Tutti gli studi presi in considerazione, infatti, dovevano essere svolti con metodi di randomizzazione adeguati. Non sono stati forniti i dettagli dei singoli dati, ma ciò è comprensibile considerando che sono stati inclusi 639 studi; dettagli più sommari sono stati comunque riportati.

Nel complesso, la revisione sembra essere stata ben condotta e le conclusioni degli autori sembrano dunque essere affidabili. Possiamo quindi ritenere i risultati di tale meta-analisi utili come riferimento per la pratica clinica, ma è necessario sottolineare che l’infinita variabilità delle problematiche specifiche di ogni paziente pone i medici nella condizione di dover sempre adeguare i trattamenti al singolo caso.

Rilevanza per il Medico di Medicina Generale

(Pierangelo Lora Aprile Responsabile Nazionale SIMG Area Medicina del Dolore)

Questa metanalisi ben sintetizzata dal Revisore offre spunti interessanti per il Medico di Medicina Generale che si trova spesso a dover utilizzare tFNAS e Coxib in modo appropriato nella sua pratica quotidiana.

Il dato che mi sembra più rilevante è che i rischi assoluti di eventi maggiori nei pazienti a basso rischio di disturbi vascolari è piccolo e indipendente dal farmaco particolare. Diventa quindi estremamente rilevante identificare la popolazione a rischio per la quale i FANS non debbono essere somministrati.

Per  contro nella popolazione non a rischio e sotto stretto controllo medico i FANS e Coxib possono continuare ad essere utilizzati ove il “Pain Generator” sia dimostrato essere il nocicettore periferico “sensibilizzato” dal fenomeno complesso che chiamiamo “infiammazione”.

E’ importante pubblicizzare l’azione della Agenzia Italiana del Farmaco, intervenuta recentemente per minimizzare il rischio nei cittadini che assumono farmaci nelle formulazioni senza l’obbligo di ricetta (Automedicazione). In particolare AIFA, con nota informativa del 24 Luglio 2015, invita i medici ad  informare i pazienti sulle nuove limitazioni d’uso del Diclofenac e nel contempo a  segnalarne eventuali reazioni avverse.

La raccomandazioni per gli assistiti sono: non utilizzare Diclofenac in automedicazione per curare l’influenza e gli stati febbrili, non utilizzarlo nei bambini al di sotto dei 14 anni, non superare la dose massima giornaliera di 75 mg e infine non superare i 3 giorni di terapia.

Tali limitazioni si riferiscono ai pazienti utilizzatori di  diclofenac nelle formulazioni dispensate in farmacia senza obbligo di ricetta (automedicazione). L’utilizzo del diclofenac, nelle formulazioni farmaceutiche che ne prevedono la prescrizione  da parte del medico, è appropriato quando vengono rispettate le  indicazioni, la posologia e le  limitazioni riportate nella scheda tecnica. Il medico può, di volta in volta, valutando il profilo di rischio del paziente rispetto alle limitazioni e controindicazioni all’uso di diclofenac, definire la posologia e i giorni di terapia. L’effetto analgesico infatti, come riportato nella determinazione alla Nota AIFA 66 per tutti gli antinfiammatori, si ottiene in genere in una settimana, mentre per un effetto antinfiammatorio completo (anche dal punto di vista clinico) servono spesso anche tre settimane.

Si ribadisce in ogni caso che i tutti i farmaci antinfiammatori, in ogni caso, non debbono essere mai utilizzati per sfruttare il loro effetto analgesico, indipendentemente dal rischio vascolare o gastrointestinale del paziente. Il solo utilizzo appropriato di FANS/Coxib è la dimostrazione che vi è uno stato infiammatorio in cui verosimilmente è coinvolto il meccanismo delle prostaglandine.

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