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Efficacia della supplementazione di acido folico sul rischio cardiovascolare. Una meta-analisi di studi randomizzati e controllati

Numero 10 - Articolo 2. Gennaio 2007
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Titolo Originale: Effect of Folic Acid Supplementation on Risk of Cardiovascular Diseases A Meta-analysis of Randomized Controlled Trials
Autori: Lydia A. Bazzano, MD, PhD, Kristi Reynolds, PhD, Kevin N. Holder, MD, Jiang He, MD, PhD
Rivista e Riferimenti di pubblicazione: JAMA. 2006;296:2720-2726
Recensione a cura di: Gaetano D'Ambrosio

 

 

Fin dal 1969 è stato ipotizzato che i livelli plasmatici di omocisteina fossero correlati positivamente con l’incidenza di eventi cardiovascolari. Studi epidemiologici di tipo osservazionale hanno evidenziato come l’assunzione di acido folico, vitamina capace di ridurre la concentrazione plasmatica di omocisteina, sia inversamente correlata con il rischio cardiovascolare. Sono, pertanto, stati condotti degli studi di intervento, randomizzati e controllati, finalizzati a dimostrare, con il miglior livello di evidenza possibile, un nesso causale tra assunzione di acido folico e riduzione della incidenza di eventi cardio-vascolari. Tali studi sono stati condotti su pazienti con vasculopatia in atto (prevenzione secondaria) ed hanno fornito generalmente risultati non conclusivi, non confermando, quindi, l’efficacia preventiva della supplementazione di acido folico che gli studi epidemiologici avevano ipotizzato. Per questo, gli Autori hanno condotto una meta-analisi degli studi di intervento, con l’obiettivo di valutare se, su di un pool di dati di ampie dimensioni, fosse possibile documentare l’efficacia del trattamento con acido folico che i singoli studi non erano stati in grado di dimostrare.

 

Metodi
E’ stata effettuata una interrogazione del database di MEDLINE (da gennaio 1966 a luglio 2006) per ricercare i trias clinici randomizzati e controllati, effettuati sull’uomo, riguardanti l’utilizzo dell’acido folico nei soggetti con vasculopatie coronariche o cerebrali. Sono stati selezionati soltanto gli studi che:

 

 

a) fossero randomizzati e controllati;

 

b) riportassero il numero degli eventi (cardio- o cerebro-vascolari) e dei decessi sia per il braccio di intervento che per il braccio di controllo;

 

c) comportassero la supplementazione di acido folico;

 

d) avessero una durata dell’intervento di almeno 6 mesi.

 

 

Solo 12 dei 165 studi emersi dalla interrogazione del database di MEDLINE, hanno superato la selezione. Essi corrispondono ad una popolazione complessiva di 16.958 soggetti, tutti affetti da pregressa malattia cardiovascolare o renale. L’analisi dei dati ha compreso tests statistici finalizzati a valutare la possibilità di un bias di pubblicazione (tendenza a non pubblicare i risultati degli studi negativi) e la possibilità che uno o più studi da soli fossero responsabili del risultato osservato sulla casistica complessiva (analisi di sensibilità).

 

Risultati
Gli studi considerati sono stati condotti negli Stati uniti (2), in Australia e Nuova Zelanda (1), in Canada (1) ed in Europa (8). Le loro principali caratteristiche sono illustrate nella seguente tabella:

Sebbene tutti gli studi abbiano documentato una riduzione del tasso plasmatico di omocisteina, l’entità della riduzione non ha mostrato una correlazione con la variazione del rischio relativo di eventi cardio-cerebrovascolari e mortalità per tutte le cause. L’analisi dei dati complessivi della meta-analisi non ha permesso di documentare una riduzione significativa del rischio relativo per nessuno degli esiti clinici, come dimostrato dagli intervalli di confidenza (I.C.) che includono invariabilmente il valore 1.

 

 

 


Conclusioni

Gli autori concludono affermando che la meta-analisi non evidenzia un effetto significativo della supplementazione di acido folico sul rischio di malattia cardiovascolare, coronaropatia, stroke e mortalità per tutte le cause in soggetti in prevenzione secondaria. Bisognerà, quindi, attendere i risultati dei trials tuttora in corso, effettuati su campioni molto più ampi.

 

Rilevanza per la Medicina Generale
Il controllo del rischio cardiovascolare globale è uno dei compiti di maggiore rilievo del Medico di Medicina Generale. Se l’importanza dell’iperomocisteinemia come fattore di rischio e, soprattutto, l’efficacia della supplementazione di acido folico fossero documentate, avremmo definito un nuovo fattore di rischio modificabile che ci consentirebbe di effettuare una prevenzione cardiovascolare più incisiva, utilizzando strumenti diagnostici ed interventi farmacologici a basso costo e sostanzialmente privi di rischi per il paziente.

 

Limiti dello Studio
La valutazione cumulativa dei dati, rappresentata dalla meta-analisi, può consentire di superare i limiti derivanti dalla numerosità limitata dei campioni, ovvero dalla limitata potenza dei singoli studi. Non può, tuttavia, superare i limiti connessi con altre caratteristiche delle ricerche. Nel nostro caso, i trials esaminati riguardavano esclusivamente soggetti con malattia cardiovascolare conclamata ed è possibile che la supplementazione di acido folico abbia efficacia differente in prevenzione primaria e secondaria. Inoltre, la durata del follow-up di alcuni degli studi esaminati è stata troppo breve (inferiore a 2 anni) per documentare un effetto sulla incidenza degli eventi.

 

Considerazioni del revisore
Non vi è dubbio che gli studi di intervento attualmente disponibili sulla efficacia della supplementazione di acido folico nella prevenzione cardiovascolare siano del tutto insufficienti perché l’intervento sui livelli plasmatici di omocisteina venga introdotto nella pratica clinica. Pertanto, non sono attualmente giustificati né lo screening dei pazienti con omocisteinemia elevata, neanche in prevenzione secondaria, né la supplementazione di folati, anche se si tratta di un intervento a basso costo e virtualmente privo di effetti collaterali. E’ interessante notare che numerosi studi osservazionali hanno in passato dimostrato una associazione tra omocisteinemia ed eventi cardiovascolari che fa corrispondere a livelli di omocisteina più bassi del 25% (circa 3 ?mol/L) una incidenza più bassa di circa il 10% degli eventi cardiovascolari e di circa il 20% dello stroke. La discrepanza tra tali osservazioni ed i risultati degli studi di intervento potrebbe essere dovuta alla scarsa “potenza statistica” di questi ultimi ma anche al fatto che negli studi osservazionali non sempre è possibile correggere completamente tutti i fattori confondenti, quali, per esempio, l’apporto dietetico di acido folico o lo stile di vita.

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