05
NOV
2007
Area Pneumologica

Riacutizzazione della BPCO: cause e prevenzione [Numero 1 – Ottobre 2007]


Titolo originale: COPD exacerbations: defining their cause and prevention
Autori: Jadwiga A Wedzicha, Terence A R Seemungal
Rivista e Riferimenti di pubblicazione: Lancet 2007; 370: 786–96
Recensione a cura di: Carlo Fedele Marulli
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Sintesi
Le riacutizzazioni della BPCO sono caratterizzate da un peggioramento dei sintomi che comportano un aumento della morbosità e della mortalità. Sono scatenate da virus respiratori e batteri. Alcuni pazienti sono particolarmente suscettibili alle infezioni e mostrano un peggioramento dello stato di salute ed una più rapida progressione della malattia rispetto ai pazienti che riacutizzato meno frequentemente. La somministrazione di steroidi inalatori, broncodilatatori a lunga durata di azione e una combinazione di essi risultano efficaci nel ridurre la frequenza e la gravità delle riacutizzazioni. Altri interventi come la riabilitazione polmonare, l’automedicazione e l’uso di ventilatori domiciliari stanno diventando sempre più importanti anche se devono ancora essere verificati in studi controllati. Il futuro nella prevenzione delle riacutizzazioni è rappresentato da un mix di misure farmacologiche e non, che comporteranno un miglioramento dello stato di salute, ed una riduzione dei ricoveri ospedalieri e della mortalità per BPCO

 

Introduzione
Le riacutizzazioni delle BPCO costituiscono in UK la più comune causa di ricovero ospedaliero comportando una spesa per il servizio sanitario britannico di 235£ milioni/anno. Sebbene nel 50% dei casi i sintomi regrediscano nel corso di 7 giorni, in alcuni studi il 14% dei pazienti presentava sintomi anche dopo 35 giorni (1). Un audit sulle diagnosi di ricovero ospedalieri evidenziò che circa il 30% dei pazienti con segni di riacutizzazione entro 8 settimane potevano essere di nuovo ricoverati per un nuovo episodio o per una non completa guarigione del primo.

 

Definizione di riacutizzazione
Le Linee Guida (LG) del WHO del US National Heart Lung e del Blood Institute Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) (2) definiscono una riacutizzazione come un cambiamento della dispnea, della tosse, o dell’espettorazione di entità maggiore rispetto alla variabilità giornaliera, ad inizio acuto che richiede un cambiamento della terapia usuale in un paziente con BPCO. Sono di solito degli eventi infiammatori che comportano un aumento dei markers delle infiammazioni di cui il più selettivo ma anche il meno sensibile e specifico era la PCR.

 

Cambiamenti fisiopatologici
Le riacutizzazioni sono caratterizzate da un peggioramento dello stato infiammatorio sia sistemico che delle vie aeree superiori ed inferiori. Nelle forme stabili di BPCO c’è un aumento dei linfociti CD8+ e dei macrofagi nella mucosa bronchiale ma quando la malattia peggiora prevalgono i neutrofili. Un fattore chiave nell’infiammazione della mucosa è esercitato dallo stress ossidativo come dimostrato dall’aumento di alcuni markers come il perossido di idrogeno e l’8 isoprostano. Durante una riacutizzazione l’infiammazione sistemica peggiora e probabilmente vi è un riversamento di mediatori dai polmoni; alcuni di questi come il fibrinogeno e la PCR sono correlati, come le infezioni, con un rischio cardiovascolare aumentato, per cui una riacutizzazione della BPCO, specialmente se di natura infettiva ,comporta un aumento del rischio cardiovascolare. La risposta infiammatoria delle vie aeree provoca edema, broncospasmo ed un incremento dell’espettorazione che peggiorano il flusso aereo e provocano una iperinsufflazione dinamica che è la causa principale della dispnea. In genere più grave è lo stato della malattia sottostante, peggiore è la riduzione del flusso e più probabile la comparsa di insufficienza respiratoria. La riduzione del flusso nelle vie aeree comporta variazione del picco di flusso ma dai dati disponibili queste sono troppo modeste per essere utili nella valutazione del singolo paziente, il motivo potrebbe essere che il picco di flusso misura soprattutto una riduzione del flusso nelle vie aeree di grosso calibro, mentre nella BPCO l’ostruzione riguarda principalmente le piccole vie aeree.

 

Cause di riacutizzazione
Le riacutizzazioni sono un evento eterogeneo in cui intervengono fattori legati al paziente, virus respiratori, batteri, polluzioni ambientali (vedi box 1)

 

 

Le riacutizzazioni sono di solito scatenate da infezioni delle vie aeree inferiori di solito più frequenti nei mesi invernali quando sono più frequenti le infezioni virali comunitarie; in questi casi il peggioramento dello stato di salute è più marcato ed i periodi di ricovero più lunghi. I virus più frequentemente isolati sono i virus respiratori sinciziali, quelli dell’influenza, parainfluenza ed adenovirus. Il virus dell’influenza da quando è stata introdotta la vaccinazione è diventato meno frequente come causa di riacutizzazione. Il ruolo del virus respiratorio sinciziale non è chiaro in quanto è stato isolato anche nelle forme stabili. Con le tecniche PCR i rhinovirus vengono isolati più frequentemente nello sputo che nelle secrezioni nasali suggerendo che essi possono essere una causa importante di riacutizzazione.

 

Infezioni batteriche
Il ruolo dei batteri non è chiaro dato che i ceppi più frequenti Haemophilus Influenzae, Streptococcus Pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa vengono isolati anche nelle forme stabili. La presenza di un espettorato purulento è ritenuto un segno di infezione batterica dato che da esso si ottengono più frequentemente coltura batteriche positive. L’importanza dei batteri nelle riacutizzazioni è dimostrato da studi condotti sull’utilizzo degli antibiotici, dato che essi rappresentano la terapia di primo impiego quando sono presenti aumento e purulenza dell’espettorato. I pazienti con BPCO lieve ottengono meno benefici dall’uso degli antibiotici rispetto ai pazienti più gravi. (3). Sethi e coll. hanno dimostrato che l’isolamento di nuovi ceppi, in pazienti con BPCO a cui erano effettuate regolarmente colture batteriche, era associato ad un maggior rischio di riacutizzazioni. Quando si ha la coinfezione di virus e batteri la riacutizzazione è più grave ed anche i tempi di ricovero si allungano

 

Polluzioni atmosferiche
Con l’aumento delle polluzioni atmosferiche i pazienti con BPCO possono avere delle riacutizzazioni più gravi. Nello studio APHEA condotto in 6 città europee Anderson e coll. (4) dimostrarono una correlazione significativa tra livelli di polluzioni atmosferiche e ricoveri ospedalieri: i comuni inquinanti come ad es. l’ossido nitrico e i particolati possono interagire con i virus e pare che questo meccanismo già ben accertato per l’asma possa verificarsi anche nella BPCO.

 

Effetti
Di solito le riacutizzazioni diventano più frequenti e gravi tanto più grave è la BPCO sottostante, anche se pazienti con lo stesso stadio di malattia possono avere un numero annuale di recidive diverso. Non vi è accordo sulla definizione del paziente che recidiva frequentemente anche se in alcuni studi essi sono definiti come quelli che presentano un numero di riacutizzazioni superiore alla mediana osservata. I pazienti che riacutizzano frequentemente hanno una peggiore qualità di vita, vengono ricoverati più frequentemente ed hanno una maggiore mortalità. Le riacutizzazioni peggiorano la funzionalità polmonare di circa il 25%; un audit condotto in ospedale ha dimostrato che circa il 30% dei pazienti visti per una riacutizzazione subiva un altro ricovero entro 8 settimane.(5) Perché alcuni pazienti recidivino più frequentemente non è chiaro forse essi hanno una maggiore suscettibilità alle infezioni virali. Le riacutizzazioni aumentano la debolezza muscolare tanto che i pazienti che non sono in grado di aumentare la distanza di marcia dopo un mese dalla recidiva hanno un maggior rischio di essere ricoverati. Anche l’attività fisica all’esterno si riduce dopo una riacutizzazione per cui i pazienti che ne fanno molte tendono più facilmente a diventare sedentari rappresentando quindi una popolazione più bisognosa di adeguati programmi di riabilitazione. La BPCO si associa ad altre malattie: è più frequente in questo gruppo di pazienti la comparsa di Cardiopatia ischemica, polmoniti e Diabete. Nei pazienti che recidivano frequentemente sono state segnalate con maggiore frequenza trombosi venose profonde (TVP) ed embolia polmonare (6-7) in quanto le infezioni ne facilitano la comparsa . Vi possono essere delle difficoltà di diagnosi differenziale in quanto sia la riacutizzazione di BPCO sia l’embolia si possono presentare esclusivamente con dispnea, tuttavia un recente studio ha dimostrato che l’embolia polmonare è un evento infrequente nella BPCO stabilizzata.

 

Prevenzione

 

Terapia farmacologica
Alcuni studi hanno dimostrato che ridurre la frequenza delle riacutizzazione migliora la qualità di vita; sono stati indagate diverse classi di farmaci: vaccini, estratti batterici, steroidi inalatori, broncodilatori, inbitori delle fosfodiesterasi e mucolitici.

 

 

  • Vaccini ed immunostimolanti
    Uno studio sulla valutazione degli esiti della vaccinazione influenzale, raccomandata in tutti i pazienti con BPCO, in una coorte di pazienti anziani con malattia polmonare cronica ha dimostrato che questa è associata con un minor numero di visite domiciliare, un minore numero di ricoveri ospedalieri ed una ridotta mortalità.(8) Una revisione del database Cochrane ha fornito 4 studi che non hanno dimostrato alcun beneficio del vaccino antipneumococcico (9) tuttavia un altro studio condotto utilizzando un vaccino costituito dai polisaccardi di 23 sierotipi di pneumococco ha evidenziato una riduzione delle polmoniti di comunità nei pazienti di età inferiore a 65 anni senza però comportare riduzione della mortalità. Sono necessari studi di maggiori dimensioni per valutarne l’efficacia negli anziani di età maggiore a 65 anni. Per gli immunostimolanti una revisione sistematica di 13 trials che ha interessati 2066 pazienti non ha dimostrato alcuna utilità per nessuno dei preparati in commercio attualmente in Europa (10); sono necessari ulteriori studi per conoscerne il meccanismo di azione prima che il loro ruolo nella BPCO possa essere definito.
  • Cortisonici inalatori e Broncodilatatori a lunga durata d’azione
    Il successo dei cortisonici per os nelle riacutizzazioni ha suscitato molto interesse anche per l’uso degli steroidi inalatori. Uno dei primi studi l’Isolde (Inhaled Steroid in Obstructive Lung Disease in Europe) (11) mostrò che la frequenza delle riacutizzazioni poteva essere ridotta del 25% con l’uso degli steroidi inalatori, gli effetti benefici risultavano più importanti nei malati più gravi suggerendo che questo gruppo potesse trarre il maggior beneficio dal loro uso; anche un altro studio condotto in USA (The Lung Health Study) ha fornito analoghi risultati. I beta 2 agonisti a lunga durata di azione hanno ridotto di poco le riacutizzazioni anche se gli studi erano di breve durata, non più di 12 settimane, Nel Torch un grande studio (12) in cui erano coinvolti 6112 pazienti con BPCO la somministrazione di salmeterolo riduceva rispetto al placebo la frequenza di riacutizzazioni; in un altro studio Rossi e coll. hanno confrontato formeterolo rispetto a placebo o teofillina orale verificando la sua superiorità in termini di recidive evitate (13). Il bilancio è favorevole ai beta 2 agonisti a lunga durata d’azione il cui effetto favorevole potrebbe dipendere dagli effetti inibitori dei recettori beta agonisti sia sull’essudazione plasmatica sia sulla migrazione cellulare. Tutti gli studi in cui sono stati usati contemporaneamente beta agonisti e steroidi inalatori sono stati concordi nell’affermare la loro superiorità nel ridurre le recidive rispetto al loro uso singolarmente tuttavia questi studi sono stati condotti tutti su pazienti con FEV1 <60% del predetto e quindi non è chiaro se gli stessi effetti benefici si possono attendere anche su malati con patologia meno grave.


    Anche la somministrazione di tiotropio riduce la frequenza delle riacutizzazioni di un 24% rispetto all’ipratropio.( 14,15) il suo effetto sembra lagato alla riduzione dell’iperinsufflazione che è la causa principale della dispnea. Nello studio Optimal (16) è stato valutato l’effetto combinato della somministrazione di tiotropio beta agonisti long acting e steroidi inalatori che ha comportato una riduzione dei ricoveri per riacutizzazioni ed una riduzione di esse non significativa sia per le dimensioni troppo piccole dello studio sia per il numero elevato di dropout. In conclusione la tripla terapia potrebbe essere più efficace della duplice ma sono necessari ulteriori studi

  • Inibitori della fosfodiesterasi ed altri agenti antiinfiamatori
    Gli studi sula teofillina hanno dimostrato che essa produce una piccola riduzione delle recidive anche se sono necessari nuovi studi per verificare gli effetti di basse dosi del farmaco (95-103). Sono allo studio due nuove molecole di questa classe il cilomilast ed il roflumilast che appaiono promettenti anche se i risultati del roflumilast negli stadi avanzati della malattia Gold III e IV hanno deluse le aspettative.
  • Mucolitici
    Il trial Broncus (17) in cui fu usata l’Acetilcisteina non ha evidenziato alcuna riduzione di riacutizzazione, mentre in una metanalisi di 26 trial sull’uso dei mucolitici nella BPCO è stata dimostrata una riduzione del 26% delle riacutizzazioni ed un maggior numero di pazienti senza recidive nel gruppo che assumeva mucolitici , tuttavia il consenso generale è che tale categoria di farmaci non sia utile nel prevenire le recidive, peraltro anche le linee guida Gold sostengono questo pensiero.
  • Uso di antibiotici a lungo termine
    Questa scelta terapeutica è frequente nella pratica clinica specialmente per quei pazienti che recidivano frequentemente; vi è comunque il rischio di far emergere ceppi batterici resistenti e comunque anche questa pratica risulta scarsamente efficace.

 

Terapia non farmacologica

 

 

  • Riabilitazione polmonare ed automedicazione
    Si tratta di una opzione ormai di riconosciuta utilità nella cura della BPCO anche se i suoi effetti nel prevenire le riacutizzazioni non sono chiari. In un trial randomizzato nel Galles i pazienti che venivano trattati con un programma di riabilitazione, che comprendeva esercizi ed educazione sanitaria rimaneva ricoverati per periodi più brevi e richiedevano anche un minore numero di visite domiciliari; questo potrebbe suggerire che la riabilitazione riduca la gravità della riacutizzazione.(18). In un altro studio è stato dimostrato che i pazienti che i pazienti con alti livelli di attività fisica correvano un rischio minore di riammissione in ospedale. (19). Anche in Canada un programma di autoriabilitazione ha ridotto la frequenza di ricoveri, mentre una revisione sistematica di interventi riabilitativi guidati da infermieri non ha dimostrato effetti benefici. I pazienti con BPCO sono in genere anziani spesso con un certo grado di deterioramento intellettivo, per cui potrebbero avere difficoltà nell’automedicazione durante le riacutizzazioni
  • Ossigenoterapia domiciliare e ventilazione assistita
    L’ossigenoterapia a lungo termine ha degli effetti benefici in termini di riduzione della mortalità dell’ansia e della depressione nei pazienti bronchitici cronici, che sono cronicamente ipossiemici, inoltre in diversi studi è stato dimostrato che la somministrazione di ossigeno riduceva la frequenza dei ricoveri ospedalieri. Gli studi controllati sulla ossigenoterapia domiciliare sono difficile a causa dei problemi etici che si creerebbero a seguito della non somministrazione dell’ossigeno. Le prime osservazione sugli effetti della ventilazione non invasiva nei pazienti con BPCO sono state positive anche se non si hanno dati sulle recidive e quindi sono necessari ulteriori studi su questo aspetto.

 

Conclusioni del revisore
A fronte di una serie di rimedi di comprovata utilità ed efficacia e di altri di cui si dichiara l’inutilità e l’inefficacia dalla review emergono una serie di preziosi suggerimenti riguardanti sia le cause delle riacutizzazioni che le procedure terapeutiche. In particolare si ridimensiona il ruolo dei batteri affermando che molti di essi sono presenti anche nelle forme stabili attribuendo maggiore importanza all’etiologia virale e alle polluzioni atmosferiche. Interessante e condivisibile mi è parsa la considerazione che le forme di riacutizzazione più gravi vedano presenti contemporaneamente sia virus che batteri. In termini di terapia si fa giustizia di mucolitici ed immunostimolanti si aprono spiragli per i nuovi inibitori della fosfodiesterasi e si conferma l’utilità di steroidi inalatori, beta 2 a lunga durata e tiotropio meglio se insieme però nelle forme gravi. Assolutamente da sostenere e da incentivare presso i nostri pazienti i consigli di aumentare l’attività fisica e dove possibile iniziare un programma di riabilitazione.

 

Implicazioni per la pratica clinica
A differenza di quello che qui, come in numerose linee guida, viene sconsigliato, nella pratica clinica si adottano alcune procedure, soprattutto terapeutiche, che non sono sostenute da consistenti prove di efficacia come ad esempio l’utilizzo degli antibiotici a lungo termine il cui uso facilita anzi la comparsa di ceppi resistenti o la somministrazione di immunostimolanti che di ampio consumo nel lavoro quotidiano nella review vengono considerati inutili. Un pensiero, cosa che non sempre accade, almeno per quello che mi riguarda, dovremmo dedicare al rischio di comorbilità che presentano questi pazienti in particolare di TVP e di embolia polmonare ma anche di diabete e di cardiopatia ischemica.

 

Bibliografia

 

 

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Ultimo aggiornamento di questa pagina: 05-nov-07
Articolo originariamente inserito il: 05-nov-07
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