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Terapia Ormonale Sostitutiva in Menopausa (TOS)

Numero 1 - Luglio 2007
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Recensione a cura di: Alessandro Battaggia e Raffaella Michieli
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Introduzione
Il dibattito sulla terapia ormonale sostitutiva in menopausa (TOS) è tuttora in corso. A partire dagli anni ’60 la TOS viene correntemente usata nelle donne in menopausa per alleviarne i sintomi principali. Ci sono stati in questi anni in seguito ai promettenti risultati di studi osservazionali (principalmente : il Nurses’ Health Study) periodi di grande entusiasmo per l’efficacia della TOS, al punto da estenderne le indicazioni non solo alla risoluzione dei sintomi ma anche alla prevenzione delle patologie che tipicamente peggiorano nella donna in post menopausa, come le malattie cardiovascolari e l’osteoporosi. Sono poi seguiti tempi in cui, alla luce di ricerche contrassegnate da un disegno più solido e che hanno fornito risultati in aperto contrasto con quelli forniti dai precedenti studi, la comunità scientifica si è fatta più attenta agli effetti indesiderati della TOS stessa. Infatti la pubblicazione dei risultati dello studio WHI 1998 ha completamente stravolto le conclusioni del Nurses’ Health Study. Questa situazione di alternanza ha reso da sempre difficile l’atteggiamento sia del medici di medicina generale che degli specialisti nei confronti della TOS, ed ancor più ha confuso l’opinione pubblica e le donne allarmate dai messaggi mediatici spesso contraddittori. Abbiamo sentito l’esigenza come medici della SIMG, da sempre particolarmente attenti all?uso dei farmaci, al rapporto con le pazienti, al benessere e alla salute delle donne, di mettere la parola “fine” alle opinioni sui pregi e sui difetti della TOS a tutt’oggi, valutandone con accuratezza, attraverso un critical appraisal, la miglior letteratura sull’argomento. Scopo di questo articolo infatti ? trovare e analizzare la miglior letteratura sulla TOS per cercare di offrire al lettore alcune informazioni essenziali alla pratica prescrittiva.

 

Materiali e Metodi
La nostra ricerca bibliografica è stata indirizzata verso la letteratura metanalitica. Database consultati: Cochrane Library In particolare la nostra ricerca è stata limitata al Cochrane Database of Systematic Review (CDSR), che contiene revisioni sistematiche elaborate dagli stessi esperti Cochrane. Publication type: metanalisi di studi randomizzati e controllati pubblicate tra il 2004 e il 2007 Partecipanti: donne in menopausa spontanea o chirurgica, sane o affette da patologia cardiovascolare Interventi: TOS a base di estrogeni da soli o associati a progestinici in terapie continuative o sequenziali confrontate con placebo Outcome: tutti quelli considerati dalle metanalisi Abbiamo valutato formalmente la qualità delle metanalisi utilizzando la check list validata di Oxman.

 

Risultati
Il risultato della nostra ricerca è costituito da cinque metanalisi che obbedivano ai nostri criteri di inclusione.
In appendice pubblichamo la nostra revisione critica di queste revisioni.

 

 

  • Età delle pazienti arruolate
    Appare importante sottolineare la mancanza di sufficienti informazioni sull’ incidenza di outcome cardiovascolari in donne in menopausa sottoposte a TOS in età relativamente giovane.
  • TOS e mortalità
    La terapia sostitutiva ormonale in menopausa non aumenta la mortalità generale , non aumenta la mortalità cardiovascolare e non aumenta la mortalità da cancro.
  • TOS ed eventi cardiovascolari (tromboembolie escluse)
    La terapia ormonale sostitutiva in menopausa può aumentare l’ incidenza di stroke e di eventi coronarici.
  • TOS ed eventi tromboembolici
    La TOS basata sulla somministrazione di soli estrogeni non sembra comportare un significativo rischio di episodi tromboembolici ma la TOS basata sulla somministrazione di estrogeni associati a progestinici in formulazioni continue aumenta significativamente l’ incidenza di questi episodi. Le TOS basata sulla somministrazione di terapie estroprogestiniche sequenziali non ha dimostrato un aumento del rischio di tromboembolia , ma ciò può essere correlato alla scarsa potenza statistica dei confronti vs placebo giustificata dal basso numero di pazienti arruolati.
  • TOS e funzione cognitiva
    La TOS può peggiorare la funzione cognitiva; ciò appare associato in modo più evidente alle terapie ormonali caratterizzate da formulazioni estro-progestiniche.
  • TOS e cancro
    Gli estrogeni da soli non sembrano comportare un aumentato rischio di cancro al seno ma le formulazioni estro-progestiniche sì. La terapia ormonale sostitutiva può ridurre l’ incidenza di cancro al colon, almeno per le formulazioni estro-progestiniche. La terapia ormonale sostitutiva in qualsiasi formulazione non aumenta il rischio di cancro all’ endometrio. La terapia ormonale sostitutiva non modifica significativamente l’ incidenza di cancro ovarico, ma il trend sembra a sfavore del trattamento ormonale.
  • TOS e fratture
    L’ incidenza di fratture del femore risulta significativamente ridotta dagli estrogeni non associati; per i trattamenti estroprogestinici i risultati sono eterogenei. L’ incidenza di fratture vertebrali risulta significativamente ridotta dagli estrogeni non associati; per i trattamenti estroprogestinici i risultati sono eterogenei. L’ incidenza di fratture di ogni tipo risulta significativamente ridotta dagli estrogeni non associati; per i trattamenti estroprogestinici i risultati sono eterogenei.
  • TOS e colelitiasi
    L’ incidenza di colelitiasi risulta significativamente aumentata dagli estrogeni non associati; per le associazioni estroprogestiniche i dati sono eterogenei.
  • TOS e iperplasia endometriale
    L’ incidenza di iperplasia endometriale risulta significativamente aumentata dagli estrogeni non associati. L’ aggiunta di preparati progestinici somministrati sia continuativamente che per via sequenziale è risultata associata a minor incidenza di iperplasia e a maggior compliance.
  • TOS, sintomi da menopausa e qualità di vita
    La terapia sostitutiva ormonale somministrata per os risulta molto efficace nell’ alleviare i sintomi vasomotori associati alla menopausa; è comunque degna di nota l’ elevata risposta al placebo. Resta da stabilire in studi tarati ad hoc l’ importanza di trattamenti diversi in termine di dose, tipologia di prodotto o schema di trattamento. Alcuni parametri di qualità della vita possono essere migliorati dalla TOS, in genere in modo temporaneo.

 

Conclusioni

 

 

  • Qualità della letteratura recensita
    La qualità dei cinque lavori Cochrane recensiti appare variabile (Oxman score da 4 a 6, vedi www.progettoasco.it), ma sufficiente (un punteggio inferiore a 4 esprime importanti problemi di metodo ). Le maggiori difficoltà interpretative dei risultati degli studi sulla terapia ormonale sostitutiva in menopausa appaiono correlate principalmente alla difficolta è di trasferire i risultati a popolazioni diverse da quelle studiate in quanto queste ricerche risultano spesso eterogenee relativamente a tipologia dell’ intervento ,via di somministrazione utilizzata , durata del follow-up, tipologia degli outcome prescelti (più o meno correlati a modifiche importanti dello stato di salute).
  • Come decidere una terapia ormonale sostitutiva in menopausa?
    Attualmente le evidenze indicano che la terapia ormonale sostitutiva non deve essere utilizzata allo scopo di prevenire eventi cardiovascolari. Appare sensato, in donne particolarmente sintomatiche, per periodi brevi e dopo aver discusso con la paziente il rapporto rischio/beneficio, somministrare terapie ormonali allo scopo di alleviare i sintomi collegati alla menopausa, anche se la letteratura recensita rivela che l’ effetto placebo è molto alto e che i possibili benefici in termini di miglioramento della QoL sono molto transitori.
  • I limiti della nostra ricerca bibliografica
    La nostra ricerca bibliografica è limitata alle evidenze pubblicate in Cochrane Library nel database CSDR (Cochrane Database of Systematic Review). La nostra è stata però una scelta precisa. La Cochrane Library rappresenta un fonte di evidenze universalmente accreditata, e in particolare una sua sezione , il CSDR, contiene revisioni sistematiche di buona qualità direttamente preparate dagli esperti Cochrane.N onostante alcuni limiti dimetodo (vedi il nostro critical appraisal in appendice) le metanalisi da noi recensite rappresentano molto probabilmente il miglior materiale EBM disponibile su questo argomento.
  • I limiti connessi alla trasferibilità dei risultati dello studio WHI Le principali informazioni tratte da studi randomizzati e controllati sugli effetti della TOS in donne relativamente sane proviene dai dati dello studio WHI , che ha pesantemente influenzato i risultati relativi ai principali outcome riportati dalle metanalisi. Purtroppo vi è una grave carenza di dati provenienti da studi randomizzati e controllati riferiti a pazienti di età più giovane e/o trattate con le formulazioni estrogeniche o etroprogestiniche maggiormente utilizzate in Italia. I risultati dello studio WHI potrebbero quindi essere potenzialmente poco trasferibili a donne di età diverse (per esempio: più giovani) e/o trattate con formulazioni ormonali diverse da quelle orali. Pertanto l’ analisi dei risultati dello studio WHI potrebbe comportare una sovrastima del rischio collegato alla TOS inducendo erroneamente i medici a escludere da una terapia potenzialmente vantaggiosa donne diverse da quelle WHI per età, comorbidità e cotrattamenti. Probabilmente queste nuove conoscenze dei rischi associati alla TOS potrebbe non aver condotto i medici ad una maggiore selezione dei casi da trattare, ma piuttosto potrebbe aver incoraggiato un uso massivo di terapie alternative di cui non vi sono documentazioni di efficacia rispetto al placebo (l’unico dato finora certo è il loro costo). Ma d’ altra parte nonostante sia giusto riconoscere che i risultati dello studio WHI potrebbero essere poco trasferibili a donne di età diverse -per esempio: più giovani e/o trattate con formulazioni ormonali diverse- non appare tuttavia corretto applicare la proprietà transitiva sostenendo che donne diverse -per esempio più giovani e sane e/o trattate con formulazioni ormonali di altro tipo- debbano per forza reagire in modo diverso dalle donne reclutate nello studio WHI, in assenza di dimostrazioni scientifiche.

 


 

 

 

 

Limiti della Tabella
Le informazioni ricavabili dagli NNT (calcolati con i rispettivi limiti di confidenza) sono solo indicative. Il NNT esprime il numero di pazienti da trattare per ottenere un outcome in un paziente. NNT (Number Needed To Treat) si chiama anche NNH (Number Needed To Harm) quando esprime il numero di soggetti da trattare per produrre un evento indesiderato in un paziente. Nella tabella è utilizzato solo il termine generale NNT. La stima puntuale è quella ricavabile dai dati estratti dal singolo trial La stima intervallare (intervalli di confidenza) esprime la precisione della stima puntuale : con una attendibilità del 95% il valore vero , ossia quello della popolazione di donne che ha generato il campione del trial, si trova tra il limite inferiore e il limite superiore dell’ intervallo di confidenza. Il calcolo dell’ NNT, basato su una analisi dei dati crudi (= numero di eventi registrati e totale dei pazienti reclutati nei singoli bracci) non fornisce alcuna informazione sull’ andamento temporale di un fenomeno; vale a dire non è in grado di dire in quale periodo del follow-up il fenomeno sia pi? o meno rilevante.
I vari NNT sono stati aggiustati per un follow-up <comune> di 5 anni. L’ aggiustamento permette al lettore di confrontare gli NNT ricavabili dai vari trial al fine di formulare un grossolano giudizio sul rapporto rischio/efficacia. L’ aggiustamento può però produrre informazioni ancora meno precise per i trial caratterizzati da un follow-up inferiore a 5 anni

 

Modalità di calcolo dell’NNT aggiustato a 5 anni

 

 

  1. l’ NNT è calcolabile dalla formula generale
    NNT = 1/ARR
  2. l’ ARR è calcolabile dalla formula generale
    ARR = ARc – ARi
  3. ARc = rischio assoluto dei controlli = n.eventi/n.pazienti assegnati al braccio di controllo
    ARi = rischio assoluto del braccio di intervento = n.eventi/n.pazienti assegnati al braccio di intervento
  4. gli intervalli di confidenza di NNT sono stati ricavati dagli intervalli di confidenza di ARR secondo la formula riportata al punto 1
  5. gli intervalli di confidenza di ARR sono stati calcolati dalla formula generale
    Limite inferiore IC 95% ARR = ARR-1.96*radq((ARc*(1-ARc)/n.controlli)+ (ARi*(1- ARi)/n.intervento))
    Limite superiore IC 95% ARR = ARR+1.96*radq((ARc*(1-ARc)/n.controlli)+ (ARi*(1- ARi)/n.intervento))
  6. l’ aggiustamento a 5 anni di NNT è dato da adj-NNT = NNT*(anni follow-up trial/5)

 


APPENDICE: Critical Appraisal delle cinque metanalisi

[1] Hormone replacement therapy for cognitive function in postmenopausal womenE Hogervorst, K Yaffe, M Richards, F HuppertYear: 2002

 

 

  • Breve sintesi
    Obiettivo: valutare l’ efficacia degli estrogeni da soli o in associazione nelle funzioni cognitive delle donne in menopausa. Risultati della metanalisi: gli autori dichiarano di non aver trovato convincenti evidenze a sostegno di una qualche efficacia della terapia estrogenica sulle funzioni cognitive di donne in menopausa in buone condizioni di salute .
  • Critical appraisal
    La ricerca delle evidenze è stata eseguita attraverso ricerca elettronica su 12 database di referenze di articoli pubblicati dal 1887 in poi (che gli autori descrivono nei dettagli). Sono stati ricercati tutti gli articoli pertinenti l’ oggetto della revisione pubblicati prima del 16 Marzo 2002. Gli autori non riportano di aver eseguito anche una ricerca manuale degli articoli (cinque volte più efficace di una ricerca eletronica) nè di aver contattato personalmente i singoli autori alla ricerca di dati non pubblicati. Non riportano inoltre di aver adottato tecniche rivolte alla presenza di un eventuale publication bias. Per i dettagli della strategia di ricerca elettronica il lettore viene rimandato alla metodologia pubblicizzata dal Cochrane Dementia and Cognitive Improvement Group sul sito Cochrane. I criteri di inclusione della metanalisi sono specificati con chiarezza. Un eventuale bias di selezione è stato prevenuto attraverso una selezione indipendente degli articoli da parte di due revisori e da una valutazione indipendente della qualità delle singole ricerche operata da altri due revisori. L’ analisi della qualità degli studi è stata utilizzata come criterio di inclusione. Gli autori hanno utilizzato per il poling una tecnica metanalitica basata sul random effect model (che fornisce risultati più conservativi cioè caratterizzati da intervalli di confidenza larghi ) e che viene di solito adottata in presenza di significativa eterogeneità dei risultati delle ricerche. La scelta del modello random è stata giustificata dal presupposto che gli studi sottoposti a metanalisi fossero potenzialmente caratterizzate da importanti differenze tra i partecipanti arruolati e gli interventi studiati. La qualità della revisione appare elevata (punteggio di Oxman 6); la ricerca bibliografica è stata eseguita solo attraverso motore elettronico ma su una grande varietà di data base e su un vastissimo arco di pubblicazione. E’ da notare che gli autori hanno utilizzato una tecnica di pooling basata sul random effect model anche in presenza di omogeneità entro il pool; una sensitivity analysis eseguita da chi scrive utiizzando il modello fixed effect based non ha però modificato -quando presente- la non significatività dei singoli confronti.

 

[2] Hormone replacement therapy for preventing cardiovascular disease in post-menopausal women R Gabriel-Sànchez, L Carmona, M Roque, LM Sànchez-Gòmez, X BonfillYear: 2005

 

 

  • Breve sintesi
    Obiettivo della revisione era valutare l’ efficacia della terapia estrogenica nella prevenzione cardiovascolare primaria e secondaria nelle donne in menopausa. Viene concluso che in base alle evidenze raccolte non sembra ammissibile consigliare l’ utilizzo della terapia estrogenica per prevenire eventi cardiovascolari in donne in menopausa già affette o non affette da danno cardiovascolare. Le donne a rischio tromboembolico in terapia estrogenica per altre ragioni (per esempio: per i sintomi da menopausa) dovrebbero essere in particolar modo scoraggiate dall’ utilizzo di terapie ormonali sostitutive
  • Critical appraisal
    Gli autori hanno ricercato trial pubblicati tra il 1998 e il dicembre 2002 utilizzando le referenze bibliografiche reperite in diversi dadabase ( Medline, Embase, CCTR, National Research Register , Clinical Trials.gov, Spanish Clinical Trials). La ricerca è stata estesa alle referenze bibliografiche degli articoli reperiti. La strategia di ricerca è stata riportata dagli autori nei minimi dettagli. Non viene specificato se siano state adottate tecniche rivolte a indagare sull’ esistenza di publication bias; non viene specificato se siano state adottate tecniche di handesarching (la ricerca manuale è in genere cinque volte più efficace della ricerca attaverso motori elettronici); non viene specificato se gli autori abbiano contattato individualmente i ricercatori alla ricerca di dati non pubblicati. In base a queste considerazioni non può essere totalmente escluso che la esaustività della ricerca possa essere insufficiente. I criteri di inclusione sono ben specificati. Sono stati inclusi nella revisione sia i trial in cui la randomizzazione era esplicitamente dichiarata dagli autori sia quelli in cui l’ esistenza della randomizzazione poteva essere dedotta dalla lettura dell’ articolo. Ciò potrebbe avere inficiato la qualità delle ricerche recensite (es: per l’ inclusione di trial ‘quasi randomizzati’ di bassa valisità interna) ma ciò non sembra confermato dalla valutazione di qualità eseguita dai revisori (vedi oltre). Due revisori hanno stablito in modo indipendente per ogni trial il soddisfacimento meno dei criteri di inclusione e tre revisori indipendenti hanno estratto i dati dagli articoli ; la probabilità di bias di selezione appare pertanto bassa. La qualità delle pubblicazioni recensite è stata valutata attraverso lo score di Jadad (range: da 0 a 5) e la qualità degli studi inclusi è risultata elevata ( punteggio: 5 per tutti i trial eccezion fatta per due ricerche per cui lo score era 4) La metanalisi ha considerato solo outcome dicotomici (studi di eventi) . Gli autori hanno utilizzato per il pooling il modello metanalitico ‘fixed” in quanto l’ eterogeneità (espressa da un Q test P >0.10) era risultata assente per tutti i confronti esaminati. I risultati di efficacia sono stati espressi in parte come pooled Odds ratio, in parte come pooled RR. Le tecniche statistiche utilizzate appaiono pertanto corrette. Conclusioni: la revisione appare di discreta qualit? (score di Oxman: 5). I limiti maggiori sono costituiti da una possibile non esaustività della ricerca, e da una povertà del commento dei risultati.

 

[3] Lethaby A, Suckling J, Barlow D, Farquhar CM, Jepson RG, Roberts H. Hormone replacement therapy in postmenopausal women: endometrial hyperplasia and irregular bleeding. Cochrane Database of Systematic Reviews 2004, Issue 3.

 

 

  • Breve sintesi
    Obiettivo: stabilire quale tipo di terapia ormonale sostitutiva in menopausa risulta associata ad una mimor incidenza di iperplasia endometriale e/o di carcinoma dell’ endometrio e a una minor incidenza di sanguinamenti vaginali indesiderati. Conclusioni : la terapia estrogenica non associata a progestinico a dosi moderate o alte risulta associata ad un aumentata incidenza di iperplasia endometriale, sanguinamenti irregolari e ridotta compliance al trattamento. L’ aggiunta di preparati progestinici somministrati sia continuativamente che per via sequenziale è risultata associata a minor incidenza di iperplasia e a maggior compliance.
  • Critical appraisal
    Gli autori hanno esplorato nove database esplicitatando la strategia di ricerca nei dettagli ; hanno eseguito anche una ricerca manuale degli articoli (le ricerche manuali sono cinque volte più efficaci di quelle elettroniche) , e hanno esteso la ricerca di RCT alle referenze bibliografiche degli articoli reperiti. Attraverso personal communication coni ricercatori hanno anche cercato dati non pubblicati. L’ intervallo temporale della ricerca è stato riportato. Gli autori non riportano di aver indagato sulla presenza di publication bias. I criteri di inclusione della revisione sono esplicitati con chiarezza. La selezione dei trial e la valutazione della qualità degli studi è stata eseguita da più revisori, a garanzia della mancanza di bias di selezione. Gli autori hanno esplorato la qualità metodologica degli studi sottoposti a revisione descrivendo il metodo nei dettagli e hanno utilizzato questa valutazione della qualità in sensitivity analysis rivolte ad indagare sulle cause di eterogeneità riscontrate nei diversi pooling. L’ eterogeneità è stata indagata attraverso metodiche formali (statistica Q e statistica I2 ). Parte della eterogeneità riscontrata nella metanalisi era spiegata da diversa qualità dei trial sottoposti a revisione. A giudizio di chi scrive la metanalisi non è stata effettuata utilizzando statistiche adeguate. Gli autori hanno infatti utilizzato il Peto Pooloed Odds ratio , utilizzando questa tecnica metanalitica anche nei confronti caratterizzati da alti livelli di eterogeneità , quando sarebbe stata più indicata la tecnica di Der Simonian Laird . Molti dei confronti studiati erano inoltre caratterizzati da sbilanciamenti consistenti nella numerosità dei due bracci , situazione che dovrebbe controindicare l’ utilizzo del Peto Odds Ratio. In terza istanza la dimensione dell’ effetto è risultata generalmente per numerosi confronti , altra circostanza che rende poco adatta la tecnica di pooling adottata. Infine è per lo più mancata l’ unica caratteristica che avrebbe giustificato a buon titolo l’ utilizzo del Peto Odds ratio, ossia una bassa frequenza degli outcome studiati. In conclusione: la revisione appare di qualità medio – bassa (punteggio di Oxman: 4-5), essenzialmente per la tecnica di pooling adottata.

 

[4] Farquhar CM, Marjoribanks J, Lethaby A, Lamberts Q, Suckling JA and the Cochrane HT Study Group. Long term hormone therapy for perimenopausal and postmenopausal women. Cochrane Database of Systematic Reviews 2005, Issue 3. Art. No.: CD004143. DOI:10.1002/14651858.CD004143.pub2.

 

 

  • Breve sintesi:
    Obiettivo: valutare gli effetti a lungo termine della terapia ormonale sostitutiva sulla mortalità, sulla incidenza di cardiopatia, tromboembolia, stroke, TIA, cancro al seno, cancro al colon, cancro ovarico, cancro endometriale, calcoli colecistici, funzione cognitiva, demenza, fratture e qualità della vita. La terapia continuativa combinata (estrogeni più progestinici) in donne in discrete condizioni di salute ha dimostrato di aumentare significativamente il rischio di malattia tromboembolica, CHD , stroke , cancro al seno (dopo cinque anni di trattamento); calcoli alla cistifellea e (in donne ultrasessantacinquenni) il rischio di demenza . La terapia comtinuativa a base di soli estrogeni ha dimostrato di aumentare significativamente il rischio di stroke e di calcoli alla cistifellea. Gli unici effetti favorevoli collegati alla terapia ormonale sostitutiva nell’ utilizzo a lungo termine sono rappresentati da una riduzione dell’ incidenza di fratture e di cancro al colon . In donne affette da malattie cardiovascolari la terapia continuativa combinata (estrogeni più progestinici) ha aumentato significativamente il rischio di malattia tromboembolica.
  • Critical appraisal
    La selezione degli articoli è stata eseguita da un solo revisore, che ha consultato un secondo revisore quando si trovava in situazioni di incertezza. Sono stati cercati in 5 database di notevoli dimensioni [the Cochrane Menstrual Disorders and Subfertility Group Trials Register, Cochrane Central Register of Controlled Trials (CCTR), MEDLINE, EMBASE, Biological Abstracts] trial pubblicati fino a novembre 2004 e senza limitazioni di linguaggio. Gli autori hanno indagato sulla presenza di dati non pubblicati consultando registri di ricerche in fieri e contattando industrie farmaceutiche. La ricerca elettronica è stata integrata attraverso l’ analisi delle referenze bibliografiche dei trial recuperati. Sono state esplorate anche fonti di letteratura grigia (conference abstracts). Gli autori non descrivono di aver adottato tecniche formali per la ricerca di publication bias. Gli autori non descrivono di aver adottato tecniche di handsearching. Gli autori hanno volutamente evitato di sottoporre a metanalisi pool di trial caratterizzati da eccessiva eterogenetità. Infatti gli studi recensiti erano estremamente polimorfi riguardo : a. tipo di terapia sostitutiva ormonale (estrogeni , estroprogestinici in formulazioni continuative, estroprogestinici in formulazioni sequenziali) b. durata del trattamento, c. dosaggi utilizzati. La valutazione della qualità è stata eseguita in doppio da due rivisori. L’ analisi della qualità è stata utilizzata in tecniche sensitivity analysis rivolte a saggiare la robustezza delle conclusioni. Gli outcome espressi in scala categorica sono stati metanalizzati utilizzando un Pooling RR; gli autori riportano di aver eseguito l’ analisi sia attraverso un fixed effect model che attraverso un random effect model ma nei grafici pubblicati i risultati sono stati riportati utizzando solo il primo modello (utile in assenza di eterogeneità). Esiste una incongruenza con quanto dichiarato nel testo circa la misura di efficacia adottata per la metanalisi dei dati categorici (riportano infatti di aver utilizzato per il il Peto Pooled Odds Ratio, mentre nei grafici i risultati sono espressi in Relative Risk). Per gli outcome espressi in scala intervallare il pooling à stato eseguito utilizzando la Pooled Weighted Mean Difference. Gli autori hanno escluso dai calcoli metanalitici i trial in cui poteva essere messo in discussione il presupposto di una distribuzione gaussiana dei dati grezzi (media/ds<1.65). Gli autori hanno analizzato la eterogeneità presente entro il pool utilizzando la statistica I2 , il cui risultato esprime la percentuale di varianza totale spiegata dalla eterogeneità esistente nel pool . E’ comunque da ribadire che per esplicita scelta di metodo gli autori hanno evitato di sottoporre a pooling i risultati di trial caratterizzati da eccessiva eterogeneità clinica (eccessiva diversità nella tipologia dei partecipanti, degli interventi, degli outcome studiati). Concludendo, la metanalisi appare di buona qualità metodologica (score di Oxman: 6). La non adozione di tecniche rivolte ad indagare sull’ esistenza di publication bias sembra ragionevolmente compensata dal numero di database esplorati e dalla ricerca di informazioni estranee ai canali ufficiali (letteratura grigia, personal communication) . Gli autori hanno adottato una rigida politica di selezione rifiutando di sottoporre a metanalisi trial caratterizzati da eccessiva eterogeneit? clinica , per cui le conclusioni sono rigidamente applicabili a popolazioni caratterizzate da identica tipologia di intervento.

 

[5] MacLennan AH, Broadbent JL, Lester S, Moore V. Oral oestrogen and combined oestrogen/progestogen therapy versus placebo for hot ushes. Cochrane Database of Systematic Reviews 2004, Issue 4. Art. No.: CD002978. DOI: 10.1002/14651858.CD002978.pub2.

 

 

  • Breve sintesi
    Obiettivo: esaminare l’ efficacia della terapia sostitutiva ormonale rispetto al placebo sui sintomi vasomotori e sul rischio di effetti collaterali precoci La metanalisi ha considerato donne in menopausa spontanea o chirurgica, in condizioni di salute altrimenti buone . L’ outcome principale della metanalisi era rappresentato da qualsiasi sensazione di flush/sudorazione anomala sperimentato dalla donna . per os risulta molto efficace nell’ alleviare i sintomi vasomotori associati alla menopausa. E’ comunque degna di nota anche l’ elevata risposta al placebo. Resta da stabilire in studi tarati ad hoc l’ importanza di trattamenti diversi in termine di dose, tipologia di prodotto o schema di trattamento.
  • Critical appraisal
    I trial obbedienti ai criteri di inclusione sono stati selezionati da un revisore; in condizioni di incertezza è stato consultato un secondo revisore. Per i dettagli della strategia di ricerca gli autori rimandano al rispettivo CDR. I criteri di inclusione erano ben definiti. La ricerca di trial pubblicati fino al 10 maggio 2002 è stata eseguita (a) sul <The Menstrual Disorders and Subfertility Group’s trials register> contenente citazioni bibliografiche tratte da MEDLINE, EMBASE, CINAHL, The Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL), PsycINFO, e contenente il prodotto di ricerche manuali eseguite su 20 riviste importanti , conference proceedings, e varie fonti di letteratura grigia (=non rintracciabile attraverso i comuni canali informativi) (b) sulle citazioni bibliografiche dei trial recensiti , di vari review articles, e di altri importanti articoli (c) attraverso personal communication con ricercatori dell’ Industria farmaceutica al fine di rintracciare dati non pubblicati (d) attraverso i servizi editoriali del < Journal of the International Menopause Society, Climacteric > e attraverso le newsletter pubblicate dai suoi membri. Gli autori non riportano di aver utilizzato tecniche rivolte a rilevare la presenza di opublication bias. La valutazione della qualità degli studi recensiti è s
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