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Lo studio Asteroid: Commento

Numero 1 - Articolo 4. Aprile 2006
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Titolo Originale: Effect of Very High-Intensity Statin Therapy on Regression of Coronary Atherosclerosis
Autori: Nissen SE, Nicholls SJ, Sipahi I, Libby P, Raichlen JS, Ballantyne CM, Davignon J, Erbel R, Fruchart JC, Tardif JC, Schoenhagen P, Crowe T, Cain V, Wolski K, Goormastic M, Tuzcu EM
Rivista e Riferimenti di pubblicazione: JAMA 2006; 295
Recensione a cura di: Italo Paolini
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Introduzione

Può il processo aterosclerotico essere reversibile? Lo studio ASTEROID, presentato da S. Nissen al congresso cardiologico di Atlanta ha sollevato, in Italia, clamori giornalistici e radiotelevisivi per la dimostrazione della parziale reversibilità delle lesioni aterosclerotiche in seguito a terapia aggressica con alte dosi di rosuvastatina. A parte i riflessi commerciali alla base di tanto clamore la comunicazione preliminare, pubblicata su JAMA 14/03/06, consente una valutazione di questo trial.

Il Trial Asteroid
In questo studio sono stati sottoposti a screening 1183 pazienti e di questi 676 sono stati esclusi dalla applicazione dei parametri previsti nel protocollo.
In sintesi lo studio includeva:

 

 

  • Pazienti con almeno 18 anni di età con indicazione clinica alla angiografia coronarica, ovvero: dolore anginoso tipico, di tipo stabile o instabile, oppure test da sforzo con risultato patologico;
  • In questi pazienti, sottoposti ad esame angiografico, dimostrazione di almeno un’ostruzione coronarica superioire al 20% del lume vasale, ma non superiore al 50%;
  • I pazienti non dovevano aver ricevuto statine per più di 3 mesi durante l’anno e dovavano effettuare wash-out di 4 settimane prima della valutazione dei parametri lipidici basali;
  • Esclusi i pazienti con trigliceridi > di 500 mg/dl o diabete scompensato con glicata > 10%.

 

I soggetti selezionati, in base a questi criteri, hanno ricevuto 40 mg. di rosuvastatina per 2 anni. Il farmaco è stato somministrato “in aperto” senza gruppo di controllo con placebo o statina a dosaggi inferiori. Il metodo di valutazione usato per l’analisi della evoluzione delle lesioni aterosclerotiche coronariche è stato l’ultrasonografia intravascolare (IVUS). Questa metodica consente di ottenere maggiori informazioni sull’anatomia della parete vasale coronarica. L’angiografia non fornisce infatti informazioni sul processo patologico della parete vasale, l’imaging ecografico intravascolare consente la valutazione del processo aterosclerotico e il monitoraggio delle modificazioni di parete indotte dagli interventi terapeutici offrendo informazioni complementari all’angiografia. L’ecografia endocoronarica permette una visualizzazione diretta del lume, delle strutture parietali con alta risoluzione, fornendo informazioni continue per una caratterizzazione e misurazione della placca e del vaso. Le misurazioni più frequentemente utilizzate sono:

 

 

  • Diametro del lume e del vaso
  • Diametro percentuale di stenosi
  • Area del lume
  • Area percentuale di stenosi.

 

Questo esame, su vaso singolo, non trattato con angioplastica, è stato eseguito all’inizio dello studio e dopo 2 anni e, per compensare la mancanza di un gruppo di controllo nello studio, il laboratorio (Cleveland Clinic Foundation) non conosceva quale fosse l’immagine basale e quella di follow-up. Gli end point dello studio non hanno riguardato mortalità o morbidità cardiovascolare, ma i principali end-point surrogati erano la percentuale mdi volume dell’ateroma (PAV), la riduzione del volume totale dell’ateroma (TAV) ed il volume della placca nel sottosegmento di 10 mm di vaso arterioso con le lesioni più gravi. Tra i controlli clinici programmati durante lo studio vi era la rilevazione dei parametri lipidici ogni 3 mesi. Il numero iniziale dei pazienti arruolati era 507 e di questi 125 (In percentuale quasi il 26%) hanno sospeso il protocollo prima del termine. I 382 pazienti che hanno completato il trial hanno effettuato la IVUS di controllo e per 30 di essi la ultrasonografia è stata giudicata non rispondente ai criteri tecnici fissati( valutazione non adeguata del subsegmento di 10 mm. Con lesioni più gravi; non disponibilità di 8 sezioni consecutive del lume arterioso). L’età media dei pazienti che hanno completato lo studio era di 58,5 anni e di questi il 70% erano di sesso maschile. La tollerabilità del trattamento con 40 mg. di rosuvastatina è stata, secondo gli autori, sovrapponibile a quanto riscontrato in altri trial con dosi massimali di statine. In particolare non si sono riscontrati casi di rabdomiolisi.
Non vi è conferma degli effetti favorevoli delle proteine di soia sui livelli di colesterolo LDL e sugli altri fattori di rischio CV. Al momento, in base alle evidenze scientifiche, le proteine di soia, possono essere consigliate, come vantaggiose, non per vantaggi intrinseci, ma solo come sostituzione di cibi di origine animale, ricchi di grassi saturi e colesterolo.

 

Risultati
La media dei valori di LDL colesterolo dopo i due anni di trattamento è stata di 60,8 mg./dl (la media dei valori iniziali era di 130 mg./dl) ed il target di 70 mg./dl è stato raggiunto dal 75% dei partecipanti al trial. Parallelamente il valore medio dell’HDL colesterolo è passato da 43,1 mg./dl a 49 mg./dl con una variazione statisticamente significativa (p < 0,001). L’analisi degli end-point legati all’indagine ultrasonografica ha mostrato:

 

 

  • Riduzione % del volume della placca ateromatosa nel 63,6% dei soggetti. Progressione della placca nel 36,4% dei casi.
    La media della riduzione percentuale del volume dell’ateroma è stata dello 0,98%, la mediana 0,79% (p<0,001);
  • Il volume della placca nei 10 mm. con lesioni più gravi (alla valutazione basale) si è ridotto mediamente di 6,1 mm cubici (p<0,001). La riduzione si è avuta nel 78,1% dei pazienti;
  • Il volume totale della placca ha presentato un decremento medio di 14,7 mm cubici (p<0,001)

 

Commento
La particolarità dello studio è sicuramente da individuare nel metodo usato per la valutazione della patologia aterosclerotica coronarica. Come riportato dall’articolo, in precedenza, due piccoli studi, di 40 e 25 pazienti, avevano usato la stessa tecnica ultrasonografica intravasale per valutare i risultati di terapia intensiva con alte dosi di statine (rispettivamente simvastatina ed atrovastatina), ma con valutazione tecnica diversa. La brevità dei segmenti coronarici studiati ed i piccoli numeri delle casistiche rendono inadeguato il confronto con il trial ASTEROID. Anche lo studio REVERSAL ( The Reversal of Atherosclerosis with Aggressive Lipid Lowering), ha usato la IVUS per valutare le lesioni aterosclerotiche coronariche dopo 18 mesi di terapia con pravastatina 40 mg. o atorvastatina 80 mg. ed ha evidenziato, in questo gruppo con terapia più aggressiva un blocco nella progressione di malattia. Accuratezza e sensibilità dello strumento usato per valutare la regressione della m. aterosclerotica sono quindi innovativi e interessanti. La assenza di un gruppo di controllo appare come un limite dello studio, ma è giustificata, dagli stessi autori, dalla non eticità di sottoporre questa tipologia di pazienti alla assunzione di placebo o di statina a più bassi dosaggi. Sicuramente interessante sarebbe un confronto peer to peer con un’altra statina a dosaggi elevati (simvastatina o atorvastatina). Il problema più ampio e da chiarire L’elemento che ha suscitato il maggior clamore, in particolare sulla stampa non scientifica, ovvero la regressione della m. aterosclerotica con terapia ipolipemizzante non è invece una novità assoluta. Altri trial, in passato, con metodiche diverse, avevano evidenziato la reversibilità di lesioni aterosclerotiche. Tra questi il trial STARS (St. Thomas Atherosclerosis Regression Study), lo studio CAAR (Canadian Coronary Atherosclerosis Intervention Trial); il trial MAAS (Multicentric Anti-Atheroma Study); il Lifestyle Hearth Study. Oltre al gia citato trial REVERSAL, anche il recente studio HATS (Hdl-Atherosclerosis Treatment Study) riguardante simvastatina e niacina, ha mostrato, angiograficamente, regressione del processo ateroclerotico e riduzione di eventi. La assenza di valutazione di end-point di mortalità o morbilità cardiovascolare rappresenta un altro elemento da evidenziare nella valutazione dello studio e dela sua importanza. Elemento di sicuro interesse è l’azione combinata della riduzione del LDL-colesterolo e l’aumento significativo del HDL-colesterolo.

 

Dallo studio alla pratica del MMG
Lo stesso Nissen concorda sul fatto che questo studio non è sufficiente per modificare linee guida di riferimento ed abbassare ai livelli dell’ASTEROID il colesterolo LDL. Necessitano ulteriori analisi e soprattutto la evidenza di risultati su end point clinici di mortalità e morbilità cardiovascolare con valutazione del rapporto rischio-beneficio e costo-beneficio. Anche la scelta del farmaco e del relativo dosaggio necessita di ulteriori valutazioni e confronti alla luce del passaggio alla categoria dei generici di diverse statine (tra cui la simvastatina) con netta riduzione dei costi terapeutici.
La domanda importante, cui studi presenti e futuri dovranno dare risposta, è: l’effetto delle statine è legato al dosaggio o vi sono specificità di azioni legate alle singole molecole della classe?
La popolazione dello studio ASTEROID presentava, inoltre, anche un’età relativamente giovane e il trasferire dosaggi elevati di statine a popolazioni più anziane o con comorbidità più complesse (e le relative terapie farmacologiche croniche), quali quelle osservabili nella pratica della medicina generale, può modificare il profilo di tollerabilità del farmaco rispetto a quanto osservato nel trial. Rimane l’interesse per una metodica di valutazione che ci dà informazioni dirette sull’aterosclerosi e sull’efficacia di terapia aggressiva con rosuvastatina, accanto alla sgradevole sensazione di un can can pubblicitario che vuole andare al di la’ di intenzioni ed osservazioni degli autori dell’articolo di presentazione del trial ASTEROID.

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