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Screening e Mortalità da cancro prostatico in un Studio Randomizzato Europeo

Numero 1 – Articolo 1. Aprile 2009
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Titolo Originale: Screening and Prostate-Cancer Mortality in a Randomized European Study
Autori: Fritz H. Schröder, Jonas Hugosson, Monique J. Roobol, Teuvo L.J. Tammela, Stefano Ciatto, Vera Nelen, Maciej Kwiatkowski, Marcos Lujan, Hans Lilja, Marco Zappa, Louis J. Denis, Franz Recker, Antonio Berenguer, Liisa Määttänen, Chris H. Bangma, Gunnar Aus, Arnauld Villers, Xavier Rebillard, Theodorus van der Kwast, Bert G. Blijenberg, Sue M. Moss, Harry J. de Koning, Anssi Auvinen
Rivista e Riferimenti di pubblicazione: NEJM 2009;360:1320-1328
Recensione a cura di: Salvatore Campo
Introduzione
Il dosaggio dell’antigene prostatico specifico (PSA) si è dimostrato utile per la diagnosi precoce del carcinoma prostatico, tuttavia non sono ancora chiari gli effetti di uno screening del carcinoma prostatico (CaP) basato sul dosaggio del PSA. L’European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer (ERSPC) ha preso il via nel 1990 per verificare se uno screening del CaP, basato sul dosaggio del PSA, può portare ad una diminuzione della mortalità del 25%.
Metodi
Disegno dello studio
E’ uno studio randomizzato, multicentrico sullo screening del CaP, il cui outcome primario era il calcolo della mortalità da CaP. In sette paesi europei (Finlandia, Svezia, Italia, Paesi Bassi, Belgio, Svizzera e Spagna), con tipologia di randomizzazione differenziata, sono stati arruolati 182.000 maschi tra 50 e 74 anni (Figura 1).
Figura 1. Disegno dello studio

Test di Screening e indicazioni alla biopsia
La maggior parte dei centri coinvolti hanno adottato un cut-off del PSA di 3,0 ng/ml, come indicazione alla biopsia. In Finlandia 4 ng/ml e i soggetti con PSA tra 3,0 e 3,9 ng/ml erano sottoposti a test ancillari (esplorazione rettale e rapporto PSA free/PSA totale) che se probanti per CaP ponevano indicazione alla biopsia. In Italia il cut-off era di 4,0 ng/ml e gli uomini con PSA tra 2,5 e 3,9 ng/ml erano sottoposti a test ancillari (esplorazione rettale ed ecografia prostatica trans-rettale) per decidere o meno di effettuare la biopsia. La randomizzazione prevedeva un gruppo screening a cui veniva proposto il test del PSA in media una volta ogni 4 anni e un gruppo controllo a cui non veniva proposto lo screening ma poteva essere sottoposto al dosaggio del PSA per motivi clinici.

Valutazioni patologiche
Una prima valutazione dei reperti bioptici o delle prostatectomie radicali era effettuata dall’anatomopatologo locale. Una commissione internazionale di patologi ha coordinato la standardizzazione delle procedure.

Strategie di trattamento
Il trattamento del CaP era effettuato in accordo con le tendenze locali e le linee guida. Sono stati valutati, nei due gruppi, i diversi trattamenti ricevuti in funzione anche dello stadio, del grading e dell’età.

Follow-up
Il follow-up per la mortalità è stato effettuato nella stessa maniera per i due gruppi. In alcuni Centri sono stati valutati gli aspetti legati alla qualità della vita.

Analisi statistica
L’analisi statistica è stata effettuata su un core age group che includeva maschi da 55 a 69 anni alla randomizzazione e secondo il principio intention-to-screen. L’analisi di regressione di Poisson è stata usata per stimare il rapporto di mortalità nei gruppi intervento e controllo. Il metodo di Nelsen–Aalen è stato usato per il calcolo del rischio cumulativo. Il numero di soggetti da sottoporre a screening per prevenire una morte da CaP è stato calcolato come l’inverso della differenza assoluta nella mortalità cumulativa per CaP nei due gruppi. Lo studio aveva una potenza dell’86% di dimostrare una differenza statisticamente significativa del 25% o più nella mortalità per CaP, con un P di 0,05, tra i maschi che si sottoponevano a screening.

Risultati
Soggetti
Un totale di 162.387 uomini nel core age group sono stati sottoposti a randomizzazione, 72.952 assegnati al gruppo screening e 89.435 al gruppo controllo. L’età media alla randomizzazione era 60,8 anni. Nel corso del trial, sono stati eseguiti 126.462 test con il PSA, con una media di 2,1 per soggetto sottoposto allo screening. In tutto, 16,2% di tutti i test sono stati positivi. La media della compliance alla biopsia raccomandata è stata dell’85,8%. Nei maschi sottoposti a biopsia per un PSA elevato, i falsi positivi erano il 75,9%. Sono stati diagnosticati 5.990 CaP nel gruppo screening e 4.307 nel gruppo controllo, corrispondenti ad una incidenza cumulativa dell’8.2% e del 4.8%, rispettivamente. Il valore predittivo positivo della biopsia (numero di tumori diagnosticati con lo screening diviso per il numero delle biopsie, espresso in percentuale) era in media il 24,1%. L’incidenza cumulativa di tumori localizzati era più alta nel gruppo screening piuttosto che nel gruppo controllo. La percentuale di maschi con Gleason score di 6 o inferiore era del 72,2% nel gruppo screening e del 54,8% nel gruppo controllo; la percentuale con Gleason score di 7 o maggiore era del 27,8% nel gruppo screening e del 45,2% nel gruppo controllo (Tabella 1).

Mortalità tumore-correlata
Al 31 dicembre del 2006, con un follow-up medio di 8,8 e 9,0 anni nei gruppi screening e controllo rispettivamente, vi erano 214 morti tumore-correlate nel gruppo screening e 326 nel gruppo controllo nel core age group. Le morti associate agli interventi per CaP venivano incluse nelle morti per CaP. Il rate ratio per la mortalità per CaP era di 0,80 (95% CI, 0,65 a 0,98; P=0,04). Nei due gruppi la mortalità cominciava a divergere dopo 7-8 anni (Figura 2).

Figura 2. Andamento della mortalità nei gruppi screening e controllo.

Nell’analisi intention-to-screen analysis, la differenza assoluta tra il gruppo screening e quello controllo era di 0,71 morti CaP-correlate per 1.000 maschi. Questo significa che per prevenire una morte CaP-correlata bisogna sottoporre a screening 1410 maschi (95% CI, 1142 a 1721), con una media di 1,7 visite screening per soggetto per la durata di 9 anni. I CaP in più, rispetto al gruppo conrollo, diagnosticati con lo screening avevano un’incidenza cumulativa di 34 per 1000 maschi, che vuol dire che bisogna trattare 48 soggetti (1410÷1000×34) per prevenire un caso di morte da CaP.

Effetto dell’età sulla mortalità
Nell’analisi della mortalità riferita ai diversi gruppi d’età non è stata evidenziata eterogeneità tra i gruppi (talella 2).


Eterogeneità dei Rate Ratios
In un’analisi esplorativa sulla eterogenicità dei risultati non è stata evidenziata una differenza significativa nella mortalità rilevata nei diversi Centri (Tabella 3).


Eventi avversi.
Relativamente alle procedure di screening, sono state descritte complicazioni che non hanno dato luogo ad alcun caso di mortalità.

Discussione
In un’analisi intention-to-screen sui dati di tutti e sette i centri Europei, lo screening con il PSA era associato ad una significativa riduzione assoluta del rischio di morte per CaP dello 0,71 per 1000 maschi, dopo un follow-up medio di 8,8 anni. Questo dato corrisponde ad una riduzione relativa di mortalità del 20% negli uomini con età tra i 55 e i 69 anni all’ingresso nello studio, con un intervallo di screening di 4 anni ed una percentuale di compliance dell’82%. Per prevenire una morte da CaP, 1.410 maschi dovrebbero essere sottoposti a screening e ulteriori 48 maschi dovrebbero essere trattati. L’alto numero di maschi che dovrebbero essere trattati può essere attenuato evitando la diagnosi e il trattamento di tumori indolenti nel corso dello screening o migliorando il trattamento nei rimanenti maschi con tumore. Il number needed to screen nel nostro studio è simile a quello riportato negli studi sullo screening mammografico per il cancro della mammella r e sullo screening con il sangue occulto nelle feci per il cancro del colon-retto. Le nostre analisi dimostrano risultati similari in tutti i Centri partecipanti allo studio (Tabella 3). Per la variabilità del reclutamento, la stima della riduzione della mortalità per CaP del 20% non rappresenta l’effetto del programma di screening a livello della popolazione o l’effetto sul singolo individuo ma invece è espressione dell’insieme di tali valutazioni. Il beneficio dello screening era limitato al core age group d’età tra i 55 e i 69 anni alla randomizzazione. I risultati relativi agli altri gruppi d’età sono preliminari e non definitivi. Questi dati sono i primi risultati del trial e il follow-up che continua ne potrà dare degli altri. Altre analisi saranno effettuate tenendo conto della noncompliance e della contaminazione dei dati. Il rapporto di overdiagnosis del CaP (definito come la diagnosi in maschi che non avrebbero avuto sintomi clinici nel corso della loro vita) è stata stimata del 50% nel gruppo screening. Le valutazioni di overdiagnosis (un terzo dei tumori diagnosticati con lo screening) sono state ottenute anche identificando CaP potenzialmente indolenti sulla base dei dati clinici e patologici. L’overdiagnosis e l’overtreatment sono probabilmente i più importanti effetti avversi dello screening del CaP e sono notevolmente più comuni di quelli dello screening oncologico della mammella, del colon-retto e della cervice uterina. Sebbene i risultati del nostro trial indicano una riduzione della mortalità associata allo screening del CaP con il PSA, l’introduzione di uno screening di popolazione deve tener conto della copertura della popolazione, dell’overdiagnosis, dell’overtreatment, della qualità di vita, dei costi e del rapporto costo-efficacia. Il rapporto rischio-beneficio, ottenibile con una soglia di PSA più bassa rispetto a quella da noi adottata, non è noto. Sono necessarie ulteriori analisi per determinare l’intervallo di screening ottimale in relazione al valore del PSA al primo screening e ad una precedente biopsia negativa.
Implicazioni per la Medicina Generale
I risultati di questo trial e di quello derivato dal PLCO sono attesi da anni per la possibilità di poter fornire indicazioni utili a fare maggiore chiarezza sullo screening del CaP con il PSA, una problematica che da anni coinvolge il cittadino e il medico. Da circa 10 anni e dopo alcuni anni dall’introduzione del test PSA nella clinica, il suo uso come strumento di diagnosi precoce ha determinato un’impennata dell’incidenza e della prevalenza del CaP, mentre una mortalità tumore-correlata pressoché stabile ha fatto porre interrogativi sulla reale utilità della diagnosi precoce con il PSA. Questa problematica ha accompagnato il MMG nelle scelte da operare nella sua attività quotidiana.

Limiti dello studio
Gli Autori dichiarano la variabilità del cut-off del PSA e dell’algoritmo decisionale per pervenire alla biopsia nei diversi Centri, per il gruppo screening. Per il gruppo controllo, non sono noti i dati sul numero di test con il PSA eseguiti e la frequenza media di esecuzione, né quelli sulle biopsie.

Considerazioni del revisore
Lo studio ha dimostrato, nel gruppo screening, una riduzione della mortalità del 20% negli uomini con età tra i 55 e i 69 anni all’ingresso nello studio. L’analisi statistica ha dimostrato che per prevenire una morte da CaP, dovrebbero essere sottoposti a screening 1.410 maschi e 48 tumori dovrebbero essere trattati. In un follow-up mediano di 9 anni, l’incidenza cumulativa di CaP è stata dell’8.2% nel gruppo screening e del 4.8% nel gruppo controllo. Gli Autori sottolineano che il number needed to screen dello studio è simile a quello riportato negli studi sullo screening per il cancro della mammella, del colon-retto e della cervice uterina. Invece, altri aspetti allontanano la diagnosi precoce del CaP con il PSA da quelle dei tumori per i quali c’è oggi consenso per l’esecuzione dello screening. In particolare, non appare vantaggioso il number needed to treat (48), anche in considerazione che, per effetto dell’overdiagnosis (50%), si perviene ad un’overtreatment in 24 pazienti; overdiagnosis ed overtreatment assumono il significato di effetti avversi pesanti per la qualità di vita in 24 pazienti, contro il vantaggio di una vita di maggior durata di circa 10-15 anni in un solo paziente. Quando gli Autori affermano che, nonostante la riduzione di mortalità dimostrata dallo studio, “lo screening di popolazione deve tener conto della copertura della popolazione, dell’overdiagnosis, dell’overtreatment, della qualità di vita, dei costi e del rapporto costo-efficacia” non fanno altro che invitare alla estrema prudenza e a non incoraggiare uno screening del CaP con il PSA. I dati successivi che proverranno dal trial, verosimilmente, ci aiuteranno ad orientare i nostri passi. Il rischio reale è che i risultati di questo trial siano interpretati in maniera parziale o per l’entusiasmo per la riduzione di mortalità (via libera allo screening) o per la sola valutazione dell’overdiagnosis-overtreatment (chiusura all’uso clinico del PSA). I MMG che operano in un setting in cui il rapporto avviene con il singolo individuo, pur non ricevendo da questo studio una spinta vigorosa allo screening o al dosaggio del PSA per “tutti” i maschi over-50, debbono saper decidere quando sia opportuno favorire la diagnosi precoce del CaP con il PSA sulla base delle caratteristiche peculiari del singolo paziente e dei suoi fattori di rischio.
Lo screening del CaP col PSA è proponibile nel caso di maschi di razza nera e nel caso di familiarità di primo grado (padre-figlio) perché il rischio relativo per la malattia è di circa 2 volte e diventa di circa 5 ed 11 volte nel caso di due o tre parenti di primo grado affetti da CaP. In tali categorie di persone, inoltre, la neoplasia insorge in un’età più precoce rispetto al resto della popolazione e con caratteristiche istologiche meno favorevoli, per cui il dosaggio del PSA può essere iniziato dai 45 anni. Nel paziente sintomatico, tenuto conto che i sintomi del basso tratto urinario sono aspecifici, un ruolo è riconosciuto al PSA-velocity maggiore di 0,35 ng/ml per anno, quale fattore predittivo di un verosimile futuro tumore aggressivo. Permane la validità del PSA quale strumento per monitorare l’efficacia della terapia medica del CaP o per sorvegliare l’eventuale ripresa biochimica ed istologica dopo interventi ad intento radicale.

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