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L’uso di farmaci antipsicotici è associato ad aumento di mortalità in pazienti con malattia di Parkinson.

Numero 4. Aprile 2016
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Titolo Originale: Association of antipsychotic use with mortality risk in patients with parkinson disease
Autori: D. Weintraub, C. Chiang, H.M. Kim, J Wilkinson, C. Marras, B. Stanislawski, E. Mamikonyan, H.C. Kales
Rivista e Riferimenti di pubblicazione: JAMA Neurol. 2016 doi:10.1001/jamaneurol.2016.0031
Recensione a cura di: Domenico Italiano

Introduzione

Psicosi e demenza sono frequentemente riscontrate in corso di malattia di Parkinson (MP), essendo presenti rispettivamente nel 60% e nell’80% dei pazienti in fase avanzata di malattia. L’uso di farmaci antipsicotici (AP) in pazienti con MP è molto comune; uno studio ha evidenziato che circa la metà dei pazienti con MP assume AP e tale uso correla strettamente con la presenza di demenza associata. Studi precedenti hanno già dimostrato che l’impiego degli AP, sia di prima che di seconda generazione, in pazienti con demenza è associato ad aumentata mortalità. Alcune caratteristiche cliniche della MP (disturbi dell’equilibrio e della stazione eretta, ipotensione ortostatica, disfagia e alterazioni del sistema nervoso autonomo) possono predisporre il paziente ad un rischio di mortalità e morbilità addirittura superiore a quello del paziente con demenza semplice. Ad esempio i pazienti con MP hanno un rischio tre volte superiore di frattura dell’anca. Questo studio si propone di analizzare il rischio di mortalità associato all’uso di AP in pazienti con MP, confrontando il rischio tra pazienti esposti e non esposti a questi farmaci, ed analizzando anche il ruolo dei possibili fattori confondenti.

Metodi

Questo studio è stato condotto su database amministrativi statunitensi. Sono stati considerati i pazienti con MP che nel periodo 1999-2010 hanno assunto AP. Per ogni paziente incluso, è stato anche selezionato come controllo un individuo con caratteristiche demografico-cliniche e profilo di rischio analogo, ma che non assumeva AP. Si è inoltre tenuto conto dei farmaci assunti, della presenza di demenza, dei giorni di ospedalizzazione, di eventuali altre diagnosi psichiatriche o altre comorbilità. E’ stato quindi calcolato il tasso di sopravvivenza ed il rischio di mortalità in soggetti esposti e non esposti a farmaci AP. Il modello di regressione di Cox è stato usato per stimare il tasso di sopravvivenza.

Risultati

In totale sono stati analizzati 7877 tra pazienti e relativi controlli, con età media di 76.3 anni.

Tra i pazienti, solo 422 (5.4%) avevano ricevuto un AP di prima generazione, che nella maggior parte dei casi era l’aloperidolo (282 pazienti, 3.6%). Tra gli AP di seconda generazione, il più prescritto era di gran lunga la quetiapina (5270 pazienti, 66.9%), seguita da risperidone (1155 pazienti, 14.7%), e olanzapina (837 pazienti, 10.6%). Gli altri AP di seconda generazione totalizzavano insieme solo il 2.5%. I pazienti che assumevano AP avevano un tasso di mortalità nei 180 gg successivi all’assunzione due volte superiore rispetto ai non esposti. Il rischio era significativamente più alto in pazienti che avevano usato AP tipici piuttosto che atipici (HR 1.54; CI, 1.24-1.91; P<0.001). Poiché teoricamente potrebbero essere stati prescritti AP soprattutto ai pazienti più gravi o terminali, non sono stati considerati quei pazienti deceduti entro 4 settimane dall’inizio della terapia. Tuttavia anche con questo correttivo si confermava l’aumentata mortalità in pazienti che assumevano AP. Tra i pazienti esposti ad AP, il maggior tasso annuo di mortalità/100 persone si osservava in soggetti che assumevano aloperidolo, seguito in ordine decrescente da altri AP tipici, risperidone, olanzapina e quetiapina. La principale causa di morte in pazienti esposti ad AP era la MP stessa (443 su 832, 53.2%) che invece figurava solo nel 38.6% dei pazienti non esposti ad AP. Le altre cause di morte più comuni nel gruppo esposti rispetto ai non esposti erano influenza (15.3% vs 13.3%) e polmonite (10.2% vs 6.8%).

Discussione

Questo articolo conferma i risultati di studi precedenti che indicano un aumento della mortalità in pazienti che assumono AP, riscontrando tale aumento anche in pazienti con MP. Inoltre è stato evidenziato un differente profilo di rischio tra AP tipici ed atipici e tra i diversi farmaci atipici. L’aumento di mortalità non sembra correlato alla demenza, poiché meno del 10% dei pazienti analizzati presentava sindromi dementigene. Il rischio di mortalità associato ad uso di AP era 2.35 (95%CI, 2.08-2.66), con un tasso di mortalità del 135% più alto in soggetti esposti a AP rispetto ai non esposti. Inoltre pazienti trattati con AP tipici presentavano un rischio del 62% più elevato di quelli trattati con AP atipici. Poiché i 2/3 dei pazienti trattati con AP tipici in questa popolazione assumevano aloperidolo, si può pensare che i farmaci con maggiore affinità per il recettore dopaminergico D2 espongano a maggior rischio in caso di MP. In totale circa il 30% dei pazienti trattati assumevano un antagonista dopaminergico ad alta potenza (risperidone, olanzapina o aloperidolo). Questi farmaci, bloccando la trasmissione dopaminergica, hanno maggiore probabilità di peggiorare il parkinsonismo ed aumentare la mortalità in pazienti con MP. A conferma di questa ipotesi, in questo studio i tassi di mortalità erano superiori con questi farmaci piuttosto che con la quetiapina, dotato di minor potere bloccante dopaminergico.

La quetiapina rappresentava da sola il 70% di tuti gli AP prescritti in questa popolazione.

Tuttavia nessuno studio scientifico ha dimostrato un’efficacia superiore di questo farmaco nel trattamento delle psicosi in pazienti con MP, e i medici che lo utilizzano lo fanno unicamente sulla base dell’esperienza pratica e dell’impressione clinica di maggiore efficacia e tollerabilità. In realtà l’unico AP approvato per questa indicazione sarebbe la clozapina, ma la complessità di gestione ne limita l’utilizzo nella pratica clinica. Tuttavia questa presunta migliore tollerabilità della quetiapina è supportata dai risultati di questo studio, ove è associata a minor tasso di mortalità rispetto agli altri AP, come già osservato in pazienti con demenza. Il fatto che la MP sia la principale causa di morte riscontrata nei pazienti esposti ad AP e che rispetto ai non esposti essi abbiano il 38% di probabilità in più di avere la MP come causa di decesso, fa pensare che la più elevata mortalità connessa all’uso di questi farmaci possa essere dovuta ad un peggioramento della sintomatologia parkinsoniana e delle condizioni cliniche generali, dovuti a effetti collaterali farmaco-indotti.

Commenti del relatore-importanza per la Medicina Generale

Negli ultimi anni il consumo di antipsicotici di seconda generazione in pazienti con demenza o MP è cresciuto in maniera esponenziale. Tali farmaci vengono infatti ampiamente utilizzati per la gestione dei disturbi comportamentali e delle allucinazioni correlati a queste due condizioni. Come confermato anche dai dati di questo studio, la quetiapina è il farmaco che da solo costituisce la grande maggioranza degli AP impiegati; questo è dovuto alla sua buona tollerabilità ed alla marcata azione sedativa, che soddisfa le celate esigenze di contenzione da parte di parenti e care-givers. Tuttavia dietro questo straordinario successo commerciale si nasconde un ampio uso off-label, in cui questi farmaci sono utilizzati non tanto in virtu’ di un’azione specifica sulla malattia, quanto come sedativi o ipnoinducenti. In verità non vi sono sufficienti evidenze che gli AP, tanto di prima quanto di seconda generazione, agiscano su uno specifico circuito neuronale, ma sembra piuttosto che la loro azione sia dovuta ad una riduzione globale dell’attività cerebrale di tipo sedativo, che solo secondariamente ed incidentalmente riduca i sintomi della patologia psichica. Alcuni studi più recenti hanno anche messo in dubbio la superiore efficacia e tollerabilità degli AP di seconda generazione; in sintesi, tali farmaci non migliorerebbero la qualità di vita dei pazienti, esponendoli invece ad importanti effetti collaterali. E’ accertato infatti che l’uso di AP atipici in pazienti con demenza è associato a maggior rischio di ictus cerebri e inoltre peggiora il quadro metabolico, predisponendo a obesità e diabete. Questo studio fornisce un’ulteriore conferma dell’aumento di mortalità connesso all’uso degli AP. Pertanto l’uso off-label andrebbe fortemente scoraggiato, riservando questi farmaci ai pazienti che presentano realmente allucinazioni o deliri. Poiché inoltre gli AP di seconda generazione possiedono un diverso profilo di tollerabilità esso dovrebbe essere tenuto in considerazione al momento della scelta del farmaco, evitando i farmaci che andrebbero probabilmente a peggiorare un rischio preesistente. Ad esempio, la clozapina è il farmaco meno indicato negli epilettici per la sua capacita di abbassare la soglia delle crisi, ma anche in pazienti con discrasie ematiche per il rischio di agranulocitosi, invece l’olanzapina sarebbe da evitare in pazienti in sovrappeso o rischio di diabete. Particolarmente rischioso appare l’utilizzo di AP nei parkinsoniani, in virtu’ della loro azione antagonista dopaminergica. Gli AP infatti possono potenzialmente peggiorare la malattia di base, creando un circolo vizioso che porta all’aumento di mortalità per peggioramento dei sintomi parkinsoniani o per effetti collaterali legati al trattamento. Si ricorda che le psicosi ed allucinazioni in pazienti con MP sono in realtà secondarie a terapia dopaminergica prolungata o ad alto dosaggio. Pertanto questi effetti iatrogeni possono spesso essere controllati tramite strategie alternative (formulazioni di L-dopa a rilascio graduale, amantadina, inibitori delle COMT o delle MAO-B).

Consapevole dei rischi connessi all’uso degli AP e delle limitate evidenze di efficacia, il MMG dovrebbe analizzare criticamente, sulla base del rapporto rischio/beneficio per quel singolo paziente, l’opportunità di iniziare una terapia con AP. Il MMG infatti è l’unica figura professionale che può avere il quadro completo del rischio metabolico, cardio- e cerebro-vascolare del proprio paziente, cosa che può invece facilmente sfuggire allo specialista psichiatra. Pertanto sarebbe auspicabile una gestione integrata della terapia tra MMG e psichiatra. Il MMG non dovrebbe esitare a contattare il collega nel caso ravvisasse che il farmaco prescritto espone il proprio paziente ad un rischio immotivato.

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