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L’uso appropriato degli oppioidi nel trattamento della sindrome delle gambe senza riposo refrattaria

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Titolo Originale: The Appropriate Use of Opioids in the Treatment of Refractory Restless Legs Syndrome
Autori: - M.H. Siber, P.M. Becker; M.J. Buchfuhrer,;C.J. Earley; W.G. Ondo; A.S. Walters,J.W. Winkelman;, Mayo Clinic, Rochester USA
Rivista e Riferimenti di pubblicazione: Mayo Clin Proc. 2018 Jan;93(1):59-67
Recensione a cura di: Marzia Cerasa

Sintesi

La sindrome delle gambe senza riposo (RLS) è un disordine distinto, che differisce dal dolore cronico in molti modi. La RLS refrattaria è caratterizzata dalla non responsività agli agonisti della dopamina o ai ligandi alfa-2-delta per efficacia inadeguata, peggioramento o effetti collaterali. Ciò potrebbe determinare una qualità della vita severamente alterata, insonnia grave e depressione suicida. L a terapia oppioide è il perno nella gestione di questi pazienti. Questo articolo sintetizza le basi scientifiche e le evidenze cliniche in supporto del loro utilizzo, compreso il risultato positivo di un largo studio multicentrico controllato su 306 soggetti, e delinea un approccio al loro uso nella pratica clinica. Motivazioni trattabili per la refrattarietà della RLS, come bassi depositi di ferro, ed altre opzioni terapeutiche, come una terapia combinata, dovrebbero essere prese in considerazione prima di prescrivere oppioidi. Le sostanze più comunemente usate sono l’ossicodone e il metadone, ma possono essere considerate anche il tramadolo, la codeina, la morfina e l’idrocodone. Farmaci a rilascio controllato dovrebbero essere usati per dosaggi serali e farmaci a breve durata d’azione, se necessari, durante il giorno. Le dosi efficaci sono notevolmente più basse di quelle usate per il dolore cronico (ossicodone 10-30 mg al giorno; metadone 5-20 mg al giorno) ed il rischio di abuso di oppioidi è relativamente basso. Ad ogni modo, si dovrebbero prendere precauzioni razionali, come una valutazione del rischio oppioide con questionari standard, un contratto di utilizzo degli oppioidi, l’uso di test tossicologici nelle urine, programmi di monitoraggio dello stato di prescrizione dei farmaci, e frequenti rivalutazioni di efficacia ed effetti collaterali. L’uso degli oppioidi in pazienti selezionati con RLS refrattaria potrebbe migliorare la qualità di vita con un rapporto rischio/benefici favorevole.

Introduzione

La RLS è un disturbo comune che affligge circa il 2% della popolazione con sintomi almeno 2 volte/settimana e che determina un distress moderato o severo. Molti pazienti ottengono un sollievo almeno iniziale con agenti di prima linea, quali agonisti della dopamina (pramipexolo, ropinirolo,cerotti di rotigotina) e α2ɗ ligandi (gabapentin, gabapentin enacarbil, pregabalin). Comunque, gli effetti collaterali ostacolano il loro uso in alcuni pazienti e l’effetto terapeutico può svanire nel tempo. Cosa importante, in circa il 50-70% dei pazienti l’uso di agonisti della dopamina sviluppa un peggioramento farmaco-indotto in 10 anni, caratterizzato da precoce insorgenza dei sintomi, coinvolgimento di braccia e tronco, e più breve durata del sollievo dal trattamento. Quando la RLS diventa non responsiva alla monoterapia con agenti di prima linea di entrambe le classi per efficacia inadeguata, peggioramento o effetti collaterali, è da considerarsi refrattaria al trattamento. Il peggioramento diffuso della prescrizione e l’abuso illecito degli oppioidi ha reso vari caregiver diffidenti nei confronti della prescrizione degli oppioidi. L’attuale consenso è che gli oppioidi abbiano solo un ruolo limitato nella gestione del dolore cronico, in assenza di malignità o cure di fine vita. Al contrario, significativi trial clinici pubblicati e serie di casi dimostrano la notevole efficacia degli oppioidi nel trattamento della RLS refrattaria, un disturbo distinto con differente eziologia, patofisiologia ed epidemiologia rispetto alla sindrome da dolore cronico. Le caratteristiche di differenziazione dei disturbi includono l’identificazione di diversi fattori ereditari da studi genomici di associazione, deficit cerebrali di ferro, ed anomalie nel sistema della dopamina. Nonostante ciò, i pazienti con RLS spesso riferiscono difficoltà nell’ottenere prescrizioni di oppioidi dagli erogatori.

Lo scopo di questo articolo è riassumere le basi scientifiche e le evidenze cliniche a supporto dell’uso degli oppioidi nel trattamento della RLS refrattaria e delineare un approccio responsabile al loro uso. E’ nostra opinione che il rapporto rischio/beneficio dell’uso degli oppioidi nei pazienti con RLS selezionati in base alle nostre linee guida è positivo e che il rischio può essere minimizzato fintanto che vengano seguite precauzioni ragionevoli.

Bisogno clinico

La RLS refrattaria è un comune problema clinico. Il seguente ipotetico caso illustra un tipico paziente con RLS refrattaria alla prima linea di terapia che è un ottimo candidato alla terapia oppioide. Una donna di 59 anni con storia familiare di RLS nel padre e nel fratello si è presentata con peggioramento dei sintomi di RLS da 25 anni. Le è stato prescritto pramipexolo 15 anni prima quando i suoi sintomi si manifestavano solo a letto, ritardando l’addormentamento di un’ora. Inizialmente la dose di 0,25 mg due ore prima di andare a letto dava pieno sollievo. Con il passare del tempo, i sintomi iniziavano più presto nel giorno ed infine iniziavano ogni volta che si sedeva dopo le 13:00, anche a livello delle braccia. La dose di pramipexolo è stata aumentata a 1 mg/die. Il pramipexolo è stato interrotto un anno prima dell’esposizione ed è stato sostituito da cerotti di rigotina a 3 mg/die. Inizialmente questo cambiamento è stato efficace ma dopo diversi mesi l’effetto è svanito con ricorrenza di sintomi durante il giorno e la notte, persistendo dopo la sospensione del farmaco. Trecento mg di pregabalin alla sera non hanno controllato adeguatamente i sintomi e causato depressione. La signora non russava e non era obesa. I livelli sierici di ferritina erano di 135 µg e la saturazione della transferrina era 27%. Al momento della presentazione, la paziente dormiva solo 3 ore a notte e non poteva sedersi senza avere sintomi dopo le 13:00.

Studi preclinici: patofisiologia degli oppioidi nella RLS

I farmaci oppioidi stimolano la proteina G-linked µ, ƙ, ɗ e i recettori oppioidi like-1 receptor, che sono stati trovati nel sistema nervoso, soprattutto nel midollo spinale, cervello e talamo. Sono stati conservati nell’evoluzione ed hanno altri scopi oltre il loro evidente ruolo clinico nell’uomo nell’analgesia, La patofisiologia della RLS non è completa e probabilmente multifattoriale. I maggiori indizi comprendono le risposte terapeutiche, più precisamente con dopaminergici, ferro e oppioidi. Altre linee di ricerca hanno dimostrato anomalie in ferro, dopamina, ipocretine, oppioidi e sistemi glutaminergici e nell’elaborazione sensoriale del nervo periferico. In uno studio post-mortem che valutava la patologia degli oppioidi, 5 cervelli di pazienti con RLS e 6 cervelli di controlli senza altre patologie neurologiche sono stati colorati con anticorpi per β-endorfine, metencefaline e leuencefaline, e sono state contate il numero di cellule in maniera cieca. Nel talamo, le cellule positive alle β-endorfine erano ridotte del 37,5% (P= .006: effetto dimensione, 2,16) e le cellule positive alla metencefalina del 26,4% (P= .028, effetto dimensione, 1,58) nei pazienti con RLS rispetto ai controlli ma non c’erano differenze nelle cellule positive alla leuencefalina. Nella sostanza nera, non c’erano differenze in β-endorfine, metencefaline o leuencefaline. L’idrossilasi della tirosina che colora le cellule con dopamina era normale. La patologia della RLS nel talamo è stata coinvolta anche in studi di RM voxel basata, che mostra in maniera non significativa aumentate dimensioni del pulvinar, ridotta emissione a singolo fotone TAC di N-acetil-aspartato: il rapporto di creatina e le concentrazioni di N-acetil-aspartato nel talamo mediale, e studi di RM funzionale, che mostrano aumentata attività in talamo e cervelletto quando sono presenti sintomi di RLS. Sebbene questi studi non coinvolgano specificamente il sistema oppioide, i recettori oppioidi sono molto abbondanti nel talamo. L’imaging tomografico a emissione di positroni diurno che utilizza il ligando non specifico per oppioidi [11 C] diprenofina non differenzia tra RLS umana e controlli. Sono state, comunque, trovate correlazioni tra recettori µ-leganti potenziali in amigdala, talamo mediale, cingolo anteriore e corteccia orbifrontale e i pazienti con RLS riferivano severità come riportato dalla scala di severità dell’International RLS Study Group. Queste quattro aree hanno dimostrato diversi gradi di interconnessione e sono associate non solo con emozione e gratificazione nel prendere decisioni ma anche con dipendenza, impulsività e ansia. Una diminuzione dei ligandi suggerisce un aumento dell’occupazione del recettore endogeno oppioide o downregulation/internalizzazione dei recettori.

Ci sono evidenze a supporto delle interazioni oppioidi con i sistemi dopaminergici sulla base dei dati in vitro e clinici. La stimolazione dei recettori oppioidi, soprattutto i recettori µ, che sono fortemente associati con i recettori della dopamina come dimostrato da studi di microdialisi sul topo e da imaging funzionale dell’occupazione del recettore della dopamina sull’uomo. Cosa importante, il pretrattamento della RLS con un antagonista della dopamina annullerà ogni beneficio degli oppioidi, suggerendo anche che gli oppioidi interagiscono o lavorano attraverso il sistema dopaminergico per trattare la RLS. Se il naloxone, un antagonista oppioide, è somministrato a pazienti con RLS non trattati, non si verifica un effetto evidente, ma se somministrato in doppio cieco ai pazienti con RLS trattati con oppioidi, segni e sintomi di RLS ricompaiono, suggerendo che il naloxone blocchi gli effetti benefici degli agonisti oppioidi. Ad ogni modo, il naloxone non blocca gli effetti benefici degli agonisti della dopamina, suggerendo che la risposta dopaminergica non è mediata da un meccanismo oppioide.

Studi clinici

Indipendentemente da quanto tempo siano stati usati i farmaci oppioidi, ci sono pochi studi di alta qualità, placebo-controllati a sostegno del loro uso. Uno studio parallel-group ha randomizzato 306 pazienti, con RLS da moderato a severo ed un precedente trattamento fallito, nel ricevere ossicodone/naloxone RP dosato in maniera flessibile o placebo. Dopo 12 settimane, l’associazione ossicodone/naloxone determina una riduzione dei sintomi maggiore rispetto al placebo secondo l’International Restless Legs Syndrome Scale (-8.15; 95% CI, -10.85 to -5,46) con una dose media di ossicodone di 21,9 ± 15.0 mg e di naloxone di 11.0 ± 7,5 mg. La Clinical Global Impression responder rate è stata significativamente più alta nel gruppo ossicodone/naloxone (67%) rispetto al gruppo placebo (35%). L’adeguatezza e la quantità del sonno, misurate dalla Medical Outcome Studies sleep subscales, erano migliori nel gruppo ossicodone/naloxone rispetto al gruppo placebo. La sonnolenza diurna non era diversa tra i 2 gruppi. Durante le 40 settimane seguenti la fase open-label che coinvolgeva 197 soggetti, l’ossicodone/naloxone è stato titolato da 5 mg di ossicodone 2 volte al giorno fino a un massimo di 40 mg 2 volte al giorno. Quaranta soggetti hanno interrotto la terapia: 6 per mancanza di effetto terapeutico, 21 per eventi avversi. Alla fine delle 40 settimane, la dose media giornaliera di ossicodone era di 18,1 ± 10,5 mg. L’efficacia era mantenuta con una riduzione del punteggio dell’International Restless Legs Syndrome Scale dall’inizio della fase open-label. La scomparsa dei sintomi dovuta ai farmaci si è verificata solo in 3 pazienti su 176. L’ossicodone/naloxone RP è approvato per il trattamento della RLS in più di 20 Paesi Europei, compresi UK, Francia e Germania.

Un piccolo studio di cross-over in doppio cieco ha randomizzato 11 pazienti con RLS da moderata a severa per ricevere ossicodone in dosi suddivise (2 ore prima e prima di dormire) o placebo. Su scale autosomministrate da 0 a 4, l’ossicodone (dose media di 15,9 mg/d) migliorava i sintomi di irrequietezza motoria e parestesie delle gambe legati a RLS, meglio del placebo. Uno studio retrospettivo a lungo termine su vari oppioidi nella RLS refrattaria ha mostrato che 20 di 36 pazienti hanno continuato la monoterapia con oppioidi (in media, 5 anni e 11 mesi) e solo un paziente l’ha interrotta per sviluppo di tolleranza e dipendenza. Due studi open-label sostengono l’efficacia dell’uso cronico di metadone per la RLS refrattaria. Uno studio ha valutato 27 soggetti che avevano fallito in media 5 o + precedenti trattamenti per RLS. Diciassette sono rimasti con metadone per 23 ± 12 mesi alla dose di 15,5 ± 7,7 mg (range, 5-40 mg) ed hanno riferito benefici e tolleranza continui. La maggior parte dei pazienti che hanno interrotto il metadone lo hanno fatto nel primo mese di terapia. Un altro studio longitudinale ha riportato una serie consecutiva di 76 pazienti in metadone con RLS primaria e dati completi dal 1997 al 2007. Diversamente dal trattamento con agonisti della dopamina, la tollerabilità a lungo termine era eccellente, senza alcuna evidenza di peggioramento. La dose giornaliera mediana dopo 6 mesi di trattamento era 10 mg. Questa non è aumentata nei primi 3 anni di utilizzo ma è aumentata di una mediana di 5 mg e un massimo di 10 mg in quei pazienti che sono stati seguiti da 4 a 7 anni. Nessuno che abbia assunto metadone per almeno un anno successivamente lo ha interrotto. Il metadone è spesso usato per trattare la dipendenza da narcotici perchè determina meno abuso potenziale rispetto ad altri narcotici. Contrariamente a morfina e diversi altri narcotici, il suo utilizzo non causa accumulo di adenosina monofosfato ciclico forskolin-stimolato intracellulare, un meccanismo che contribuisce alla tolleranza oppioide. Inoltre il metadone antagonizza univocamente i recettori N-metil-D-aspartato nel midollo spinale, un’area intensamente coinvolta nella genesi dei sintomi di RLS. Pertanto, sebbene non ci siano paragoni clinici sull’uomo di diversi farmaci oppioidi, esiste un razionale scientifico che supporta specificamente l’uso del metadone, soprattutto quando è richiesto un trattamento a lungo termine.

USO DEGLI OPPIOIDI PER IL TRATTAMENTO DELLA RLS

Indicazioni

La sindrome delle gambe senza riposo è considerata refrattaria al trattamento quando non risponde alla monoterapia con dosi tollerabili di farmaci di prima linea di entrambi le classi (agonisti della dopamna e α2ɗ-ligandi) per efficacia inadeguata, peggioramento o effetti collaterali. Le dosi di agonisti della dopamina in generale non dovrebbero eccedere quelle raccomandate per prevenire lo sviluppo del peggioramento. Prima di prendere in considerazione la terapia oppioide, i medici dovrebbero tenere conto di altri approcci alternativi.

  • Esistono evidenze di un basso deposito sistemico di ferro (concentrazione sierica della ferritina < 75 µg/ml)? La terapia marziale per os o ev potrebbe risolvere i sintomi senza necessità di altri farmaci
  • Sono stati considerati altri fattori che potrebbero esacerbare la RLS, quali l’uso di farmaci che possono peggiorare i sintomi, tra cui antistaminici, antidepressivi serotoninergici, antagonisti della dopamina o la presenza di altri disturbi del sonno come le OSAS?
  • E’ stata considerata una terapia di combinazione, usando le dosi più basse di agenti di diverse classi? Nei pazienti con sintomi severi ciò potrebbe non essere appropriato e in alcuni pazienti con RLS grave associata a peggioramento da agonisti della dopamina, potrebbero essere indicati gli oppioidi
  • Nel caso di peggioramento con agonisti della dopamina, un periodo di washout di 10 gg, senza sostituzione immediata con un oppioide, deve essere considerato? Sebbene ciò permetterebbe la definizione dei sintomi al baseline senza alcun farmaco, molto frequentemente durante il periodo di washout si sviluppa un’esacerbazione della RLS con grave insonnia e questo approccio è appropriato solo per alcuni pazienti accuratamente selezionati.

Non tutte queste opzioni sono significative o appropriate in ogni paziente. L’inizio della terapia oppioide dipende da tanti fattori, compresi la severità dei sintomi e il loro effetto su sonno e qualità di vita. Sebbene benefici e rischi dovrebbero essere attentamente ponderati, pazienti appropriati non dovrebbero essere privati della terapia oppioide semplicemente per timore dell’abuso di oppioidi.

Precauzioni

I medici sono sempre più riluttanti nel prescrivere oppioidi a lungo termine per la recente aumentata sorveglianza da parte degli agenti regolatori e le aumentate preoccupazioni riguardo l’alta frequenza di dipendenza ed overdose recentemente pubblicato da organizzazioni quali i Centres for Disease Control and Prevention. Ad ogni modo, finchè vengono prese precauzioni, ciò non deve scoraggiare i medici dal prescrivere farmaci necessari per la salute dei loro pazienti. La RLS refrattaria può essere una condizione devastante, che si manifesta con grave insonnia, depressione suicida e qualità della vita gravemente compromessa. Tuttavia, i prescrittori devono agire responsabilmente conoscendo l’epidemia oppioide che affligge gli Stati Uniti e i requisiti legali dei singoli stati. Seguendo semplici pratiche standardizzate di sicurezza si riduce il rischio per i pazienti, permettendo l’uso efficace di questi farmaci.

Sono state pubblicate diverse linee guida sull’uso di oppioidi nel dolore con evidenze in supporto delle raccomandazioni, tra cui esempi di questionari per i pazienti e contratti.

Prima di iniziare una terapia oppioide, bisognerebbe chiedere ai pazienti se hanno una storia personale o familiare di abuso di alcool o droghe (compresi farmaci prescritti) e se hanno o hanno avuto patologie psichiatriche. Questi fattori aumentano il rischio di dipendenza da oppioidi, che è maggiore negli uomini e nei pazienti più giovani. Questionari di screening per depressione ed ansia possono essere di aiuto, e sono disponibili strumenti validati per stratificare il rischio come l’Opioid Risk Tool e il rivisitato Screener and Opioid Assessment for Patients with Pain. Gli oppioidi non necessariamente devono essere negati nei pazienti a rischio maggiore ma bisogna monitorarli più intensamente. Si devono discutere con il paziente terapie alternative ed i motivi per la prescrizione di oppioidi devono essere documentati in registri medici. Gli scopi del trattamento dovrebbero essere specificati e personalizzati in base ai sintomi legati a RLS lamentati dal paziente, come incapacità di iniziare a dormire la notte. Bisogna enfatizzare che una remissione completa dei sintomi non è un obiettivo realistico a lungo termine in molti pazienti. L’obiettivo deve essere quello di ridurre i sintomi a livello di permettere un miglioramento duraturo nel sonno e nella qualità di vita in generale. I potenziali effetti collaterali devono essere descritti, compresi nausea, costipazione, prurito, mioclono, sonnolenza e deficit cognitivo. Dovrebbero essere considerati la possibilità di precipitare o esacerbare apnee ostruttive o centrali, o la conversione di apnee ostruttive trattate in apnee del sonno centrali. Gli oppioidi non devono essere presi insieme ad alcool e preferibilmente non insieme a benzodiazepine. Bisogna effettuare un ECG per valutare l’intervallo QT prima di prescrivere il metadone e lo si dovrebbe ripetere dopo l’inizio del farmaco, soprattutto se in associazione ad altri farmaci che possono causare un prolungamento del QT.

Un contratto per gli oppioidi dovrebbe essere firmato da ogni paziente. Ciò dovrebbe includere la comprensione del rischio di abuso di oppioidi, il fatto che i farmaci dovrebbero essere ottenuti da un solo fornitore e una singola farmacia, che una riprescrizione precoce non deve essere richiesta anche se il farmaco è stato preso, che la dose non dovrebbe essere cambiata dal paziente senza parlarne con il medico prescrittore e che il farmaco non deve essere condiviso con nessuno. Il paziente deve essere informato che programmi di monitoraggio lo interrogheranno sullo stato della prescrizione farmacologica. Un test tossicologico sulle urine può essere eseguito prima di iniziare la terapia, soprattutto se si sospetta un esistente uso di narcotici. I pazienti devono essere rivalutati a intervalli regolari e in genere ogni 3-6 mesi, per definire efficacia, effetti collaterali ed ogni evidenza di abuso di oppioidi. In particolare, i medici di medicina generale dovrebbero considerare se i pazienti con varie comorbidità possano già avere oppioidi prescritti in passato per altre patologie.

I dati del programma di monitoraggio della prescrizione di farmaci dovrebbero essere riportati ad ogni visita e un test tossicologico random delle urine dovrebbe essere considerato almeno una volta/anno, soprattutto nei pazienti a rischio più alto.

L’obiettivo del test tossicologico sulle urine è determinare se il paziente sta assumendo qualsiasi altra sostanza narcotica inattesa e dimostrare che il paziente stia assumendo l’oppioide prescritto e non diverga. I test differiscono nella lista dei farmaci da testare e i medici dovrebbero familiarizzare con essi riguardo a quali farmaci sono inclusi negli specifici test prescritti. In particolare, la valutazione di tramadolo o metadone dev’essere richiesto appositamente. L’interpretazione del test tossicologico è complesso e i risultati inattesi devono essere discussi con il tossicologo o con il laboratorio che ha fatto il test prima di arrivare a conclusioni. Alla visita di controllo, i pazienti dovrebbero essere rivalutati per lo sviluppo di depressione e ansia ed appropriatamente trattati o indirizzati.

Farmaci e dosi

Molti studi pubblicati sugli oppioidi nella RLS hanno utilizzato ossicodone o metadone. Ci sono state tante esperienze con altri agenti ma non sono stati riportati studi comparativi. Sebbene farmaci a potenza più bassa come la codeina o il tramadolo possono essere provati, molti pazienti con sintomi refrattari richiederanno l’uso di farmaci ad elevata potenza. Un tentativo di risposta iniziale con oppioidi short-acting potrebbe essere un’opzione iniziale ragionevole ma in generale sono preferiti farmaci ad azione più lunga e a rilascio prolungato. Questo può essere particolarmente importante la notte, perchè oppioidi short-acting potrebbero non dare un’adeguata durata di copertura e potrebbero essere associati a rebound di fine dose dei sintomi di RLS. Comunque, i farmaci short-acting potrebbero essere appropriati durante il giorno quando i sintomi possono essere meno severi, quindi possono essere usate dosi più basse. La scelta di un farmaco specifico dipende dal singolo prescrittore e da fattori legati al paziente, compreso il costo dei farmaci. Inizialmente bisogna dare basse dosi con titolazione fino alle dosi efficaci consuete in base ad efficacia ed effetti collaterali. La tempistica delle dosi dipende dai sintomi: il primo obiettivo deve essere il sollievo notturno ma alcuni pazienti richiedono dosi giornaliere addizionali. L’obiettivo deve essere di migliorare la qualità di vita del paziente e non necessariamente eliminare tutti i sintomi di RLS. Le dosi giornaliere intere elencate in tabella a volte sono necessarie, ma il rapporto rischio-beneficio dev’essere attentamente valutato perchè tali dosi hanno un rischio significativamente aumentato di morte per overdose in studi su pazienti con dolore cronico non oncologico.

In un tentativo di semplificare le scelte disponibili, questo articolo restringerà la discussione solo a pochi dei più comuni agenti utilizzati.

Il metadone è classicamente considerato il più efficace oppioide per la RLS, ma ha una farmacocinetica ed una farmacodinamica variabili, è a lunga durata d’azione, può determinare un allungamento dell’intervallo QT all’ECG ad alte dosi, e riduce i livelli di testosterone. I medici di medicina generale nel prescrivere il metadone devono conoscere queste particolari caratteristiche.

L’ossicodone a rilascio prolungato è spesso usato, farmaci simili comprendono la morfina a rilascio controllato. Il tramadolo comporta un rischio di crisi epilettiche soprattutto quando il paziente assume anche antidepressivi. C’è un’evidenza aneddotica che il tramadolo potrebbe causare peggioramento. La tabella elenca i range di dose iniziale raccomandate e solitamente efficace ma bisogna tener presente che una minoranza dei pazienti potrebbe richiedere dosi più alte di quelle elencate per ottenere sollievo dai sintomi. Queste dosi sono ricavate da studi limitati pubblicati, esperienze ed equivalenza approssimativa nella potenza tra i diversi agenti. E’ importante enfatizzare che le dosi di oppioidi usate per la RLS refrattaria sono ben lontane da quelle usate per il trattamento della sindrome da dolore cronico. Queste dosi più basse riducono notevolmente il rischio di abuso di oppioidi. In uno studio a livello nazionale US di reclami medici e farmaceutici alle compagnie assicurative Blue Cross e Blue Shield nel 2015, la frequenza dell’abuso di oppioidi nei pazienti che assumevano basse dosi di oppioidi per più di 90 giorni era 6/1000 pazienti, paragonati con 40/1000 pazienti che usavano alte dosi di oppioidi, una frequenza di almeno 7 volte inferiore. Basse dosi di oppioidi sono definite come minore di 100 mg di morfina o equivalente al giorno, un limite di gran lunga superiore a quello raccomandato per la RLS, suggerendo che la frequenza di abuso di oppioidi nei pazienti con RLS può essere molto inferiore.

Tabella. Dosi suggerite per l’uso di oppioidi nella RLS

Farmaco Dose giornaliera iniziale totale Dose giornaliera efficace abituale totale
Tramadolo (immediato o RP) 50 mg (100 mg ER) 100-200 mg
Codeina 30 mg 60-180 mg
Morfina CR 7.5-15 mg 15-45 mg
Ossicodone (immediato o RP) 5-10 mg 10-30 mg
Idrocodone (immediato o RP) 10-15 mg 20-45 mg
Metadone 2.5-5 mg 5-20 mg

CR= rilascio controllato, RP=rilascio prolungato

Questioni cliniche irrisolte

Ulteriori studi di ricerca ben disegnati sono necessari per risolvere un certo numero di questioni cliniche. L’efficacia comparativa e gli effetti collaterali dei diversi oppioidi nei pazienti con RLS refrattaria devono essere determinati. Sono necessari studi per confermare l’effetto clinico per cui il mantenimento di basse dosi di agonisti della dopamina o α2ɗ-ligandi potrebbe permettere di usare una dose più bassa di oppioide. Ulteriori studi a lungo termine su sicurezza ed efficacia sono necessari. In particolare, bisogna intraprendere studi più ampi per valutare il rischio dell’intensificazione della dose e dell’abuso di oppioidi prescritti nella RLS.

Non c’è consenso su come convertire pazienti con RLS refrattaria dagli agonisti della dopamina o α2ɗ-ligandi agli oppioidi. Una delle scelte è titolare l’oppioide fino a livello terapeutico e poi lentamente divezzare e interrompere il farmaco precedente. Ad ogni modo, nei pazienti con grave peggioramento, un approccio alternativo è per prima cosa scalare il farmaco precedente prima di introdurre un oppioide. Ciò permette una valutazione dei sintomi al baseline senza terapia ma spesso conduce transitoriamente a sintomi di RLS estremamente severi durante il periodo di washout. Questi diversi approcci necessitano di essere sistematicamente confrontati.

CONCLUSIONI

In sintesi, un numero di farmaci oppioidi a bassa dose sembra efficace nella RLS refrattaria. I rischi di uso di oppioide sono relativamente bassi, tenendo conto delle dosi molto più basse usate nella RLS paragonate con quelle utilizzate nei pazienti con sindromi dolorose croniche. Finchè saranno prese precauzioni, il rapporto rischio/beneficio è accettabile e gli oppioidi non dovrebbero essere negati a questi pazienti inadeguatamente.

Commento del traduttore

Gli Autori descrivono molto bene la RLS refrattaria ed i problemi connessi alla terapia, soprattutto la necessità per il paziente di migliorare la propria qualità di vita, che può diventare davvero scadente. Le evidenze scientifiche a nostra disposizione non sono tantissime purtroppo e spesso il “fantasma” dell’abuso ci induce qualche tentennamento nell’utilizzo di tali farmaci, seppure a bassi dosaggi. Sono d’accordo con gli Autori dell’articolo nel sottolineare la necessità, da parte del MMG, di conoscere i farmaci oppioidi nelle loro caratteristiche peculiari, farmacocinetiche e farmacodinamiche, di approfondire le interazioni con la restante terapia effettuata dal paziente e, non meno importante, comunicare al paziente tutti gli eventuali effetti collaterali, compreso il rischio di abuso, seppure relativamente basso per la RLS. Assume fondamentale importanza in questo ambito proprio la corretta comunicazione con il paziente, nel senso non solo di un’accurata anamnesi che approfondisca anche gli aspetti psicologici e psicoattitudinali, ma anche la preparazione del paziente ad una serie di controlli futuri (quali questionari, contratti, test tossicologici, etc) atti a verificare l’aderenza alla terapia.

Sarebbe auspicabile intraprendere studi più specificamente mirati sull’uso di oppioidi nella RLS, in modo da avere dati ed indicazioni più precisi che possano evitare di negare questa categoria farmacologica anche a classi di pazienti a rischio.

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