15
FEB
2017
Area Dolore – Cure Palliative

L’attualità della ricerca sulle terapie farmacologiche e rigenerative per l’osteoartrite [Numero 115. Febbraio 2017]


Titolo originale: Current research on pharmacologic and regenerative therapies for osteoarthritis
Autori: Wei Zhang,Hongwei Ouyang,Crispin R Dass,and Jiake Xu. - Zhejiang University, Hangzhou, China
Rivista e Riferimenti di pubblicazione: Bone Research 2016; 4: 15040
Recensione a cura di: Vanni Mascheroni, trad.di Maria Mascheroni
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INTRODUZIONE

L’osteoartrite (OA), nota anche come malattia articolare degenerativa, è caratterizzata dalla degenerazione della cartilagine e dalla crescita ossea eccessiva. Ad oggi OA è di comune riscontro nella pratica clinica. L’incidenza di OA aumenta con l’età ed è una delle malattie più prevalenti tra le persone anziane. Solo negli Stati Uniti, il 10% degli uomini e il 13% delle donne di età pari o superiore a 60 anni hanno una diagnosi di OA del ginocchio. I sintomi di OA includono dolori articolari, gonfiore, indolenzimento, rigidità e talvolta blocco, che possono portare a invalidità e influenzare pesantemente la qualità di vita dei pazienti. A causa dell’incapacità di autorigenerarsi della cartilagine articolare, OA è tra le malattie articolari più impegnative e non vi è attualmente alcuna cura per essa. L’obiettivo del trattamento di OA è quello di ridurre il dolore e migliorare la funzionalità dell’articolazione interessata. Normalmente, la terapia farmacologica è efficace nel ridurre il dolore, ma presenta frequentemente effetti collaterali. Negli ultimi anni, la terapia rigenerativa emergente ha guadagnato una maggiore attenzione, dato che può efficacemente promuovere la riparazione e la rigenerazione dei tessuti. Questa review si concentra principalmente sugli approcci terapeutici farmacologici e rigenerativi attualmente disponibili per OA. Sono comprese le terapie clinicamente efficaci e usate già da decenni e le terapie che la ricerca preclinica definisce promettenti e che potenzialmente potranno essere usate nella pratica clinica in futuro. Si ha quindi una visione d’insieme del progresso nel trattamento di OA in relazione al progresso della terapia farmacologica e rigenerativa.

CARTILAGINE E OA

La cartilagine articolare è una tipica cartilagine ialina che copre le estremità delle ossa che compongono le articolazioni del corpo. Essa mantiene il movimento fluido e senza attrito e dissipa lo stress nell’articolazione. La cartilagine articolare non è vascolarizzata e non ha terminazioni nervose; è costituita principalmente da condrociti e da matrice extracellulare che comprende collagene di tipo 2 e proteoglicani, i quali trasmettono i carichi, stabilizzano la matrice e mantengono sano il microambiente cartilagineo. A causa della sua funzione portante, la cartilagine è altamente suscettibile di danneggiamento durante le attività sportive e di usura e rottura nel tempo. Sin dalla prima scoperta da parte di Hunter nel 1742, si sa che i danneggiamenti della cartilagine non possono guarire spontaneamente. I ricercatori ritengono che la scarsa capacità di auto-guarigione della cartilagine sia dovuta probabilmente alla scarsa irrorazione sanguigna e alla bassa attività metabolica nella cartilagine. Se la cartilagine danneggiata non viene curata, essa peggiora, viene coinvolto il tessuto circostante e degenera in OA.

Microscopicamente, la cartilagine in OA è caratterizzata dalla perdita di collagene e proteoglicani, turbando così la struttura della matrice extracellulare e compromettendone le proprietà biomeccaniche. I condrociti vicino allo strato superficiale formano degli agglomerati, mentre negli strati profondi e calcificati, subiscono l’apoptosi. I condrociti sono indotti a proliferare, ma non possono resistere all’attività catabolica predominante. Durante la progressione di OA, i condrociti producono enzimi che degradano la matrice, tra cui metalloproteasi 13 della matrice (MMP13), che degrada il collagene; disintegrina A; metalloproteasi ADAMTS-5 (metalloproteinase with thrombospondin motifs 5) che attacca l’aggrecano, il più importante proteoglicano. La sintesi di enzimi catabolici aggrava ulteriormente la decomposizione della cartilagine articolare. I cambiamenti biomeccanici e biochimici insieme distruggono l’omeostasi cartilaginea e contribuiscono alla patogenesi di OA, che porta all’assottigliamento della cartilagine articolare, alla distruzione dolorosa e alla perdita di funzionalità della cartilagine.

A parte la degenerazione della cartilagine, OA di solito colpisce tutte le strutture della sinovia. L’ipertrofia aberrante e le calcificazioni sono riportati in diversi casi di OA, come accade nel processo di differenziazione terminale durante l’ossificazione endocondrale. Spesso si formano ai margini subcondrali delle escrescenze ossee chiamate osteofiti. Si può verificare anche la sclerosi ossea subcondrale, la lesione del menisco e la sua estrusione e l’infiammazione della membrana sinoviale (sinovite), a causa dei cambiamenti meccanici nella cartilagine in OA, rendendo la patologia ancora più debilitante (Figura 1).

Fig.1: Cartilagine in OA (osteoartrite). (a) Cambiamenti della struttura articolare durante la progressione di OA. (b) Reazioni delle cellule della cartilagine in OA.

PANORAMICA DEL TRATTAMENTO DI OA

Secondo la Società Internazionale di Ricerca dell’Osteoartrite (OARSI) e la Scuola Americana dei Chirurghi Ortopedici (AAOS), il pilastro dei trattamenti di OA comprende misure fisiche, terapia farmacologica e chirurgia. La terapia fisica è un trattamento aggiuntivo semplice e quotidiano. La perdita di peso può regolare le sollecitazioni meccaniche squilibrate, diminuire il dolore articolare e ridurre i rischi per OA. L’esercizio fisico moderato contribuisce a rafforzare i muscoli e può ritardare la progressione di OA. Trattamenti alternativi come spa, massaggi e agopuntura sono anch’essi utili, ma mancano a riguardo sufficienti prove di efficacia. Si opta per la chirurgia solo nei casi gravi quando la terapia conservativa è inefficace, a causa del trauma invasivo e dei rischi più elevati che essa comporta. L’irrigazione artroscopica e la pulizia del tessuto forniscono un certo grado di sollievo dal dolore, ma non sostengono il recupero dalla patologia nel lungo termine. Le tecniche di perforazione e microfrattura mirano a penetrare il piatto subcondrale per indurre le cellule stromali del midollo osseo alla riparazione spontanea, ma il tessuto riparato è di qualità inferiore ed è costituito da una fibrocartilagine meno durevole. La sostituzione completa dell’articolazione o l’artroplastica sono la miglior forma di chirurgia ortopedica per OA avanzata. Essa può potenzialmente ridurre il dolore e migliorare la funzionalità articolare. L’artroplastica non è però raccomandata nei pazienti giovani, perché l’impianto artificiale ha una durata limitata, di solito 10-15 anni. Inoltre, gli esiti a lungo termine dell’artroplastica differiscono significativamente. La terapia farmaceutica è l’opzione di trattamento più comunemente usata, destinata principalmente al sollievo dal dolore e dall’infiammazione. I farmaci tradizionali sono limitati al controllo dei sintomi di OA, ma nessuno può invertire il danno articolare. È alta però l’incidenza di effetti collaterali. Sono in corso studi su nuovi farmaci per OA (principalmente farmaci biologici) con maggiore efficacia e minori effetti collaterali. Inoltre, la terapia rigenerativa apporta la possibilità di riparare e rigenerare i tessuti danneggiati o persi al fine di ripristinare la struttura e la funzionalità originali. Infatti è già stata applicata in clinica ortopedica da diversi decenni e sono stati raggiunti risultati promettenti. Negli ultimi anni, gli studi clinici pilota, anche se pochi, mostrano l’utilità della terapia rigenerativa nel trattamento di OA, suggerendo che possa essere usato realmente nella pratica clinica. La review mette a fuoco le attuali terapie farmaceutiche e rigenerative che sono state indagate nella pratica clinica e che mostrano sicurezza ed efficacia nella gestione di OA.

TERAPIA FARMACOLOGICA

Farmaci tradizionali

Ad oggi esistono principalmente cinque tipi di farmaci comunemente usati nel trattamento clinico di OA: paracetamolo, farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS), analgesici oppioidi, inibitori della ricaptazione di serotonina-noradrenalina (SNRI) e iniezioni intra-articolari. Di seguito è presentata una breve panoramica dei numerosi studi presenti in letteratura riguardo i farmaci tradizionali. In Tabella 1 sono riassunte le raccomandazioni di AAOS, OARSI e del Collegio Americano di Reumatologia (ACR).

Tabella 1. Terapie attualmente raccomandate per OA nelle linee guida di AAOS, ACR, OARSI.

ACR, Collegio Americano di Reumatologia; AAOS, Accademia Americana dei Chirurghi Ortopedici; FANS, farmaci antinfiammatori non steroidei; OA, osteoartrite; OARSI, Società Internazionale di Ricerca su Osteoartrite; SNRI, Inibitori del Riassorbimento di Serotonina e Noradrenalina.

Paracetamolo

Il Paracetamolo è un farmaco essenziale come riconosciuto dall’Organizzazione Mondiale della Sanità, ed è comunemente utilizzato per ridurre la febbre e alleviare i dolori come mal di testa, dolori muscolari, mal di schiena e mal di denti. Grazie alla sua relativa sicurezza ed efficacia, il paracetamolo è raccomandato come analgesico orale di prima linea per OA da lieve a moderata dalla maggior parte delle linee guida. Secondo le linee guida ACR e OARSI, un trattamento iniziale con paracetamolo fino a 4.000mg per OA lieve/moderata di anca o ginocchio è efficace. Il sovradosaggio di paracetamolo può essere tossico per il fegato. A causa del rischio di danni al fegato, il 13 gennaio 2011, l’americana Food and Drug Administration (FDA) ha limitato la quantità di paracetamolo nei prodotti in combinazione prescrivibili non oltre 325mg per unità di dosaggio. Coerentemente con la modifica di FDA, nel 2013 la linea guida AAOS ha abbassato il livello di raccomandazione del paracetamolo a inconcludente e ha ridotto il dosaggio giornaliero da 4.000 a 3.000 mg. Per i pazienti con sintomi gravi o che non rispondono al paracetamolo, occorre considerare farmaci più potenti come i FANS.

FANS

I FANS hanno effetti antinfiammatori e analgesici e sono stati a lungo utilizzati come un importante rimedio per OA da moderata a grave. Il paracetamolo non è considerato un FANS in quanto ha un ridotto effetto antinfiammatorio. Alcuni studi hanno adottato meta-analisi per confrontare la sicurezza e l’efficacia tra paracetamolo e FANS. L’analisi di otto studi clinici randomizzati controllati (RCT) ha mostrato che i FANS sono complessivamente migliori rispetto al paracetamolo in termini di sollievo dal dolore. Sebbene l’efficacia dei FANS per il trattamento di OA sia stata ben documentata, i problemi di salute limitano notevolmente la loro vasta applicazione. Si stima che l’incidenza di effetti collaterali è di circa il 30% tra le persone che assumono FANS. Un totale di 1-2% di persone che utilizzano FANS sviluppano complicazioni gastrointestinali in un anno, percentuale molto superiore rispetto a chi non usa FANS. Anche se gli inibitori selettivi di COX-2 appaiono più sicuri rispetto ai FANS tradizionali, diversi di questi farmaci in commercio sono stati messi sotto esame o ritirati da FDA. Il primo inibitore COX-2 approvato Celecoxib ha ricevuto un avviso da parte di FDA per il potenziale rischio di gravi eventi avversi cardiovascolari. Rofecoxib e Valdecoxib sono stati ritirati dal mercato per i rischi cardiovascolari associati e per altri effetti collaterali. Occorre, pertanto, valutare il rapporto rischio/beneficio qualora si scelga di usare i FANS. OARSI raccomanda che i FANS siano utilizzati alla dose efficace minima e di evitarne il più possibile l’uso prolungato.

Analgesici oppioidi

Gli analgesici oppioidi sono utilizzati nella gestione del dolore moderato/grave quando FANS e paracetamolo sono inefficaci o controindicati. C’è stato un aumento dell’uso di oppioidi nel trattamento di OA (dal 31% di oppioidi prescritti nel 2003 al 40% nel 2009), tuttavia, i frequenti effetti collaterali associati agli oppioidi, tra cui nausea, vomito, vertigini, costipazione, sonnolenza, stanchezza e mal di testa, possono superare i benefici rispetto alla remissione del dolore. L’abuso è un altro potenziale rischio associato all’uso di questi farmaci. Va evitato l’uso routinario e si raccomanda la dose minima tollerata ed efficace.

SNRI

Gli SNRI sono utilizzati principalmente nel trattamento della depressione e di altri disturbi dell’umore. Nel 2010, la FDA ha approvato duloxetina, un SNRI selettivo, per la gestione del dolore cronico compreso quello legato ad OA. Il trattamento di OA con duloxetina è stato considerato accettabile e favorevole sulla base dei risultati provenienti da due RCT in doppio cieco con placebo di controllo. Ne deriva un’alternativa promettente ed efficace per alleviare il dolore in OA per i pazienti che non possono assumere le terapie comunemente in uso. L’approvazione da parte di FDA e la raccomandazione da parte di ACR ne confermano il valore d’uso clinico. Tuttavia, AAOS e OARSI non hanno incluso nelle linee guida di gestione di OA duloxetina, perché devono prima essere eseguiti studi longitudinali di larga scala per valutarne l’efficacia e la sicurezza nel trattamento di OA.

Iniezioni intra-articolari

Le iniezioni intra-articolari di corticosteroidi o acido ialuronico vengono selettivamente utilizzate nel trattamento di OA. OARSI raccomanda l’iniezione di corticosteroidi nei pazienti con dolore da moderato a grave che non rispondono all’uso di analgesici o antinfiammatori. ACR e AAOS raccomandano l’uso di corticosteroidi solo in determinate condizioni per OA di ginocchio e/o anca. L’acido ialuronico è un componente del liquido articolare presente in situazione di normalità e di OA. OARSI raccomanda l’iniezione intra-articolare di acido ialuronico come opzione terapeutica in caso di OA di ginocchio o anca. Tuttavia, l’efficacia dell’iniezione di acido ialuronico è variabile. L’edizione del 2013 della linea guida di AAOS ha declassato la raccomandazione di acido ialuronico da un livello “inconcludente” ad un livello “non confermato” dopo aver escluso le evidenze scientifiche di minore forza.

Nuovi farmaci per OA

Gli effetti insoddisfacenti e gli effetti collaterali inaccettabili associati ai farmaci tradizionali per OA richiamano ad una costante ricerca di potenziali nuovi farmaci. Anche se solo alcuni di essi hanno ricevuto l’approvazione legislativa per l’uso nella pratica clinica, numerosi nuovi farmaci hanno mostrato risultati promettenti negli studi clinici (Tabella 2). Sulla base dei potenziali bersagli terapeutici, questi farmaci possono essere classificati come: induttori della condrogenesi, inibitori dell’osteogenesi, inibitori della degradazione della matrice, inibitori dell’apoptosi e citochine antinfiammatorie.

Tabella2. Nuovi farmaci per OA e farmaci emergenti inseriti in studi clinici valutativi (*) e in studi pre-clinici sugli animali.

NGF-β, fattore di crescita del nervo β; BMP-7, proteina morfogenica dell’osso 7; OP-1, proteina osteogenica 1; Dkk-1, proteina correlata a dickkopf 1; FGF, fattore di crescita dei fibroblasti; HSA, albumina sierica umana; PTH, ormone paratiroideo; PTHrP, proteina correlato all’ormone paratiroideo; rhBMP-7, BMP-7 umano ricombinante; rhFGF, FGF umano ricombinante; rhPTHrP, PTHrP umano ricombinante; MMP13, metalloproteasi della matrice 13; OA, osteoartrite; PRP, plasma arricchito di piastrine; TGF-β, fattore di crescita trasformante β.

Proteina morfogenetica-7 dell’osso

Proteina dell’osso umana ricombinante morfogenetica-7 (BMP-7), detta anche proteina osteogenica-1 (OP-1), è un farmaco biologico approvato da FDA per il trattamento di pseudoartrosi ossee e fusioni ossee del rachide. Uno studio di fase 1 di sicurezza e tollerabilità ha per primo riportato l’uso di BMP-7 nel caso di OA sintomatica al ginocchio. I 33 pazienti con OA (età media 60 anni) hanno ricevuto quattro iniezioni per via intra-articolare di BMP-7 o di placebo. I partecipanti che hanno ricevuto 0,1mg e 0,3 mg di BMP-7 hanno mostrato un miglioramento sintomatico maggiore e un superiore tasso di risposta OARSI. Non è stata riscontrata alcuna tossicità legata al dosaggio. In futuro verrà effettuato uno studio di fase 2 di coorte con dosi di 0,1mg e 0,3 mg di BPM-7.

Interleuchina-1β

Due studi randomizzati, in doppio cieco, con placebo di controllo hanno testato un inibitore di interleuchina (IL) -1β per il trattamento di OA del ginocchio. In uno studio è stato somministrato un antagonista del recettore di IL-1β per via intra-articolare in 160 pazienti; mentre nel secondo è stato somministrato AMG108, un anticorpo del recettore di IL-1β, per via sottocutanea ed endovenosa in 159 pazienti. Sebbene i farmaci siano stati entrambi ben tollerati, non sono stati riportati significativi miglioramenti clinici rispetto al placebo in entrambi gli studi.

Fattore di crescita β del nervo

È stato testato nella pratica clinica Tanezumab, un anticorpo monoclonale del fattore di crescita β del nervo, nella terapia di OA. È stato eseguito uno studio di dimostrazione di efficacia di tanezumab su 450 pazienti con OA del ginocchio contro placebo. Il trattamento con tanezumab ha ridotto significativamente il dolore al ginocchio nella camminata e ha migliorato la valutazione globale del paziente. Però, il 68% dei pazienti trattati con tanezumab ha avuto effetti collaterali. Sedici soggetti hanno subito un rapido peggioramento di OA e di conseguenza la sostituzione completa dell’articolazione. FDA ha quindi richiesto la sospensione dei trial su tanezumab. Tuttavia, da valutazioni successive, il rischio di una rapida OA progressiva in seguito al trattamento con tanezumab era inferiore rispetto alla combinazione tanezumab e FANS, e la percentuale di sostituzione dell’articolazione non era dissimile tra la monoterapia con tanezumab e il placebo. Pertanto, FDA ha permesso di continuare gli studi clinici su tanezumab per il trattamento di OA, richiedendo però un adeguato monitoraggio della sicurezza.

Fattore di crescita dei fibroblasti

Gli agenti biologici ideali per il trattamento di OA dovrebbero alleviare il dolore e la sintomatologia e ripristinare la normale struttura articolare, ma ad oggi, non ne è stato ancora approvato alcuno. È stato condotto uno studio che dimostri l’efficacia e la sicurezza di Sprifermin (fattore di crescita ricombinate dei fibroblasti umani 18) somministrato per via intra-articolare nel trattamento sintomatico di OA del ginocchio su 180 pazienti. Il trattamento con Sprifermin ha ridotto significativamente la perdita di volume e spessore della cartilagine totale e laterale femoro-tibiale, così come la riduzione dello spessore articolare nel comparto femoro-tibiale laterale in maniera dose-dipendente. Non c’è stata differenza riguardo agli eventi avversi registrati nei due gruppi trattati. Sono necessari ulteriori studi per approfondire la conoscenza di questo nuovo farmaco biologico.

Plasma arricchito di piastrine

In letteratura si trovano relativamente numerosi studi riguardo il plasma arricchito di piastrine (PRP), che contiene diversi tipi di fattori di crescita, tra cui il fattore di crescita trasformante 1-β (TGF-β1), il fattore di crescita derivato dalle piastrine, il fattore di crescita vascolare endoteliale, il fattore di crescita insulino-simile 1 e il fattore di crescita degli epatociti. In uno studio di Wang-Saegusa et al. 312 pazienti con OA sono stati trattati con tre iniezioni intra-articolari di plasma autologo arricchito di fattori di crescita. Dopo 6 mesi, sono state osservate differenze statisticamente significative nei seguenti strumenti di valutazione: scala analogica visiva (VAS), SF-36, Indice di Artrite delle Università Occidentale dell’Ontario e McMaster (WOMAC) e Indice Lequesne. Nessun effetto collaterale è stato registrato. Altri studi hanno riportato le tendenze positive e il profilo di sicurezza di PRP facendone un potenziale trattamento per OA da approfondire.

Albumina umana

Ampion, un ultrafiltrato di meno di 5kDa di albumina sierica umana, è attualmente in fase di sviluppo da parte di Ampio Pharmaceuticals (Englewood, FL, USA) in forma di iniezione intra-articolare per il trattamento di OA del ginocchio. Esso agisce sulla soppressione della produzione di citochine pro-infiammatorie nei linfociti T. Nel 2014, Ampio Pharmaceuticals ha completato la fase 3 dello studio clinico su Ampion e ha raggiunto un miglioramento par o superiore al 40% nei valori della scala WOMAC per dolore e funzionalità rispetto al placebo di controllo a 20 settimane. Un successivo studio con multiple iniezioni di Ampion in soggetti con grave OA del ginocchio è stato completato nel 2015 e ha confermato che le iniezioni multiple di Ampion erano sicure ed efficaci. In futuro si potrà quindi avere un potenziale trattamento per OA.

Metotrexato

Metotrexato, un farmaco chemioterapico normalmente usato per trattare l’artrite reumatoide, è attualmente testato nel trattamento di OA. Il primo studio pilota open-label è stato condotto nel 2011 su 30 pazienti trattati con metotrexato per via orale e ne ha evidenziato un’efficacia analgesica in OA del ginocchio. Tredici partecipanti su 30 (43%) hanno raggiunto una riduzione pari o superiore al 30% nel punteggio VAS del dolore e nei criteri OARSI. Un pragmatico RCT di fase 3 anticipatorio è stato condotto su 160 pazienti dallo stesso gruppo tra il 2014 e il 2015. Anche se lo studio è stato completato, la reale efficacia non è ancora stata determinata, perché non sono stati pubblicati gli esiti dello studio. Un altro gruppo egiziano ha eseguito uno studio randomizzato con placebo di controllo con 144 pazienti per valutare l’efficacia di metotrexato nel trattamento di OA sintomatica del ginocchio. Dopo 28 settimane di trattamento, i pazienti che hanno ricevuto metotrexato per via orale hanno presentato una significativamente maggiore riduzione del dolore e della sinovite clinica rispetto al gruppo trattato con placebo. Metotrexato può quindi essere considerato un efficace chemioterapico, ma anche un efficace nuovo farmaco per OA.

TERAPIA RIGENERATIVA

Terapia cellulare

La terapia a base di cellule viene utilizzata dagli anni 1980 per la riparazione della cartilagine e si è rapidamente sviluppata nel corso degli ultimi 30 anni. Essa offre una soluzione a lungo termine per la riparazione e la rigenerazione della cartilagine, per alleviare i sintomi e ritardare infine la progressione di OA. Attualmente, la terapia cellulare è applicabile sia alle cellule mature sia alle cellule staminali.

Condrociti

Per la prima volta descritto da Brittberg et al., l’impianto/trapianto di condrociti autologhi (ACI/ACT) è ampiamente utilizzato nella pratica clinica e più di 15000 pazienti hanno ricevuto questo trattamento a livello mondiale. ACI comprende principalmente tre passaggi. Primo, una piccola massa di tessuto cartilagineo (circa 150-300mg) sono raccolti da un’area sana e con basso carico portante durante una procedura artroscopica di biopsia. Poi, viene rimossa la matrice extracellulare per via enzimatica e i condrociti sono isolati e coltivati in vitro per ottenere abbastanza cellule da reimpiantare. Infine, i condrociti sono impiantati nell’area danneggiata della cartilagine articolare con una seconda procedura a ginocchio aperto. Sulla base dei vari metodi di impianto, sono state sviluppate negli ultimi 20 anni tre generazioni di ACI. La prima generazione utilizza un frammento di periostio suturato all’area malata preparata e che viene preso dalla tibia del paziente. Poi, la sospensione di condrociti viene iniettata sotto il periostio, dove forma una camera per consentire la crescita e la maturazione cellulare. Le limitazioni della prima generazione consistono nella de-laminazione periostale e nell’ipertrofia, che hanno portato allo sviluppo della seconda generazione di ACI che utilizza una membrana a doppio strato di collagene. Questa membrana viene suturata all’area malata e la sospensione di condrociti viene ugualmente iniettata. L’avanzamento dell’ingegneria dei tessuti ha contribuito concretamente alla terza generazione. Una coltura di condrociti viene pre-seminata su una piattaforma tridimensionale e tagliata per adattarsi alle dimensioni dell’area malata. Il composto in toto viene poi impiantato sull’area malata e fissato con una colla di fibrina. Non vengono utilizzati periostio o suture. Pertanto, la terza generazione di ACI è anche chiamata impianto/trapianto di condrociti autologhi indotti da matrice (MACI/MACT). MACI mostra evidenti vantaggi rispetto alla classica ACI in quanto riduce il tempo chirurgico, minimizza l’invasione del fissaggio e garantisce anche e lungo termine il mantenimento delle cellule. Maggiori informazioni sulla piattaforma utilizzata in MACI vengono forniti nella successiva sezione ‘tessuti di ingegneria’. I risultati clinici di ACI sono stati ben documentati nelle riparazioni di carenze a tutto spessore e osteocondrali. Nel 1994, Brittberg et al. hanno per primi applicato una ACI classica su 23 pazienti con carenze della cartilagine a tutto spessore. L’88% dei pazienti con difetti del condilo femorale ha fatto registrare risultati buoni o eccellenti dopo il trapianto a 2 anni, ma solo il 28,6% dei pazienti con lesioni della rotula ha avuto un esito soddisfacente al follow-up di 3 anni. L’artroscopia postoperatoria ha fatto rilevare in 11 su 15 biopsie una cartilagine ialina. Il gruppo ha registrato gli esiti a diversi follow-up fino a 10 anni. Il trattamento di carenze isolate nel condilo femorale e di lesioni osteocondritiche ha raggiunto risultati in circa il 90% dei casi da buoni a eccellenti. Inoltre, gruppi di pazienti con lesioni molteplici e patellari hanno mostrato in più del 65% dei casi esiti buoni. Sono stati registrati eventi avversi in 52 pazienti su 101. Le complicanze più comuni sono state l’ipertrofia del periostio (26 pazienti) e le aderenze intra-articolari (10 pazienti). Complessivamente, ACI può essere considerata un ragionevole trattamento per le carenze della cartilagine profonde. Il prodotto commerciale Carticel (condrociti autologhi in coltura, produttore: Genzyme Biosurgery, Cambridge, MA, USA) è stato inizialmente approvato da FDA nel 1997, per la riparazione di difetti della cartilagine sintomatici del condilo femorale causati da traumi acuti o ripetitivi. Tuttavia, i danni della cartilagine da OA generalizzata era ritenuto un criterio di esclusione per il trattamento nello studio. Questo perché ACI è applicabile a difetti della cartilagine localizzati circondati da cartilagine sana. Tuttavia, in OA, spesso, la patologia colpisce le aree adiacenti e disturba l’omeostasi dell’intera cavità articolare. In questo microambiente degenerante, i condrociti impiantati possono andare incontro a differenziazioni indesiderate o all’apoptosi, quindi minare l’efficacia del trattamento. Negli ultimi anni, in due studi è stata testata la prima generazione di ACI su OA. Minas et al. hanno eseguito una ACI classica su 153 pazienti con alterazioni da OA del ginocchio precoci con una età media di 37.3 anni e lesioni di dimensioni medie di 4,9 cm2. In una media di 5 anni di follow-up, il fallimento del trattamento si è verificato in 12 pazienti che hanno subito l’artroplastica. Tra i pazienti che hanno mantenuto il trattamento, il 92% ha sperimentato miglioramenti funzionali, in particolare nella scala WOMAC del dolore e della funzionalità. Gli autori hanno concluso che ACI ha fornito un trattamento plausibile per i giovani pazienti con OA e ha ritardato l’intervento di artroplastica. Rosenberger et al. hanno coinvolto 56 pazienti di età superiore ai 45 anni, tra cui 32 pazienti a cui è stata diagnosticata una alterazione degenerativa iniziale del ginocchio (dimensione media del difetto 11,7 cm2). All’ultimo follow-up disponibile, il 72% dei pazienti con difetti da tutte le categorie e 81% dei pazienti con OA hanno sperimentato miglioramenti clinici buoni o eccellenti. Tre pazienti su 32 con OA hanno avuto un fallimento terapeutico. I risultati positivi fanno considerare ACI classica una terapia per pazienti in età avanzata.

Cellule staminali mesenchimali

Anche se non sono stati associati alla tecnica ACI gravi problemi clinici di sicurezza, esistono ancora alcuni problemi tra cui la limitata disponibilità cellulare, le numerose procedure chirurgiche coinvolte, la differenziazione alterata dei condrociti in vitro e la morbidità del sito donatore causata dalla coltura cartilaginea. Le cellule staminali mesenchimali (MSC) sono considerate una potenziale fonte cellulare poiché possono essere facilmente raccolte da vari tessuti come il midollo osseo, il tessuto adiposo, la membrana sinoviale e altri e hanno un tasso elevato di proliferazione, capacità di differenziarsi in condrociti e attività immunosoppressiva. Le cellule staminali derivate dalla matrice ossea (BM-MSC) generano una fortissima attrattiva per gli studi di medicina rigenerativa e sono stati fatti diversi tentativi per sfruttarle nel trattamento di OA. Nel 2011, Davatchi et al. hanno pubblicato un report preliminare su quattro pazienti con OA moderata-grave del ginocchio. Sono state coltivate per 4-5 settimane cellule autologhe BM-MSC e sono state iniettate nell’articolazione del ginocchio 8-9 mln di cellule. Dopo 1 anno al follow-up, il dolore durante la deambulazione risultava ridotto in tre pazienti. Il numero di scalini che provoca dolore sulla scala VAS erano migliorati in tutti e quattro i pazienti. Dato che i parametri fisici erano leggermente migliorati, i risultati sono stati considerati incoraggianti, ma non ideali. In un altro studio, Orozco et al. hanno eseguito una terapia MSC su 12 pazienti con una diagnosi di OA del ginocchio di grado da II a IV sulla scala Kellgren-Lawrence. Sono state iniettate per via intra-articolare 40 mln di cellule BM-MSC. Al follow-up di un anno, è stato registrato un marcato miglioramento degli indici di dolore VAS (69%), Lequesne (65%) e WOMAC (78%). La qualità della cartilagine era notevolmente migliorata in 11 dei 12 pazienti, come evidenziato nella mappatura T2 di quantificazione. Il gruppo di Choi ha cercato di utilizzare cellule staminali mesenchimali derivate dal tessuto adiposo (AD-MSC) per il trattamento di OA. Loro hanno proposto che AD-MSC aveva un vantaggio rispetto a BM-MSC in quanto ottenere cellule dal midollo osseo è difficile e doloroso e ci sono rischi di complicazioni. Hanno raccolto le cellule dal cuscinetto adiposo a livello della rotula e le hanno preparate con PRP. Venticinque pazienti con OA del ginocchio hanno ricevuto l’iniezione intra-articolare, che ha prodotto risultati clinici migliorati al follow-up di un anno, come indicato dalle scale di attività Lysholm e Tegner, e dai punteggi VAS; ma nessuna differenza significativa è stata individuata tra i gruppi MSC e il controllo, che riceveva iniezioni di solo PRP. Al follow-up a due anni nel primo studio, i punteggi di dolore WOMAC, Lysholm e VAS erano anch’essi notevolmente migliorati rispetto allo stato preoperatorio. L’esame con risonanza magnetica (MRI) aveva ulteriormente confermato il miglioramento della cartilagine. Tuttavia, il confronto tra le terapie in esame e i trattamenti di controllo non è stato reso noto dagli autori. Così, non si può distinguere tra l’effetto di AD-MSC e quello di PRP e indagare con precisione l’efficacia di AD-MSC nel trattamento di OA. Nel complesso, i risultati preliminari hanno dimostrato che la terapia con MSC è incoraggiante nel ridurre il dolore e migliorare la funzionalità in OA. Sono necessari ulteriori RCT con un grande numero di pazienti e con un lungo periodo di follow-up prima del passaggio in clinica su larga scala.

Ingegneria dei tessuti

L’ingegneria dei tessuti comprende l’uso di cellule, piattaforme e fattori bioattivi per migliorare le proprietà meccaniche dei tessuti e promuovere la migrazione cellulare, l’adesione, la proliferazione e la differenziazione nel tipo cellulare desiderato. La terapia di ingegneria tissutale ha mostrato numerosi risultati promettenti nel trattamento dei difetti cartilaginei. Per quanto riguarda il trattamento di OA, solo pochi risultati sono stati riportati, anche se c’è speranza per il futuro.

Piattaforme cellulari

Il trattamento con piattaforme cellulari coinvolge il prelievo di tessuti e le procedure di espansione delle cellule che vengono utilizzate in ACI o altre forme di terapia cellulare. Le cellule vengono inizialmente seminate su piattaforme e il composto viene successivamente impiantato nell’area malata con o senza fissazione. La terza generazione di ACI (MACI) è una delle tecniche più ampiamente utilizzata per il trattamento clinico delle patologie cartilaginee. Sono stati approvati diversi prodotti commerciali per l’impianto di condrociti da piattaforme in oltre un decennio in Europa e Australia, come ad esempio Chondro-Gide (una piattaforma a doppio strato di collagene di tipo 1/3, prodotto da Geistlich Biomaterials, Wolhusen, Svizzera), HYAFF-11 (una piattaforma in acido ialuronico, prodotta da Fida Advanced Biopolymers, Abano Terme, Italia), e BioSeed-C (una piattaforma di polimero sintetico composto da fibrina, acido poliglicolico/polilattico e polidioxanone, prodotta da BioTissue, Zurigo, Svizzera). In uno studio pubblicato da Bauer et al., 18 pazienti giovani affetti da OA del ginocchio mediale (età media 47 anni) sono stati sottoposti ad osteotomia tibiale alta (HTO) combinata a MACI utilizzando una piattaforma di membrana di collagene (ACI-Maix Matricel GmbH, Herzogenrath, Germania). Al follow-up di 5 anni, il punteggio di infortunio al ginocchio e osteoartrite (KOOS) era significativamente migliorato. Gli esiti di MRI erano migliorati a 12 e 48 mesi, ma erano calati all’end-point dello studio (qualità dell’esito 33%). Non si sono verificate complicanze maggiori ma sono state riscontrate complicanze minori tra cui la tendinite rotulea. In un altro studio clinico, 79 pazienti con OA della cartilagine post-traumatica e focale sono stati trattati con una piattaforma di condrociti autologhi BioSeed-C. È stata eseguita una valutazione clinica su 40 pazienti con 2 follow-up divisi in 2 anni. I punteggi valutati, inclusi il Punteggio del Comitato Internazionale di Documentazione del Ginocchio (IKDC), il Punteggio Lysholm, il Punteggio del Ginocchio di Cincinnati e KOOS, erano tutti migliorati in modo statisticamente significativo rispetto ai valori pre-operatori. Gli esiti istologici hanno mostrato una buona integrazione dell’innesto con il neoformato tessuto cartilagineo. Al follow-up successivo a 4 anni con 19 pazienti della coorte, il Punteggio Lysholm, IKDC e KOOS risultavano ulteriormente migliorati. L’analisi con MRI ha rivelato che 16 pazienti su 19 hanno avuto un riempimento da moderato a completo dell’area difettata. Questi risultati hanno mostrato che BioSeed-C è un’opzione terapeutica potenziale per le patologie degenerative con un effetto stabile. Anche se in diversi studi la tecnica MACI ha dato risultati promettenti per il trattamento di OA, gli stessi ricercatori hanno dimostrato che MACI con piattaforma Hyaff-11 aveva effetti discutibili su OA del ginocchio, a causa dello scarso rendimento e l’alto tasso di fallimento. I 44 pazienti sono stati trattati con MACI come procedura di mantenimento. Al follow-up mediamente di 9 anni, il 27,3% dei soggetti riteneva di aver fallito la cura. Quasi la metà dei pazienti considerava la propria condizione non migliorata e il 39% non avrebbe scelto nuovamente la terapia, nonostante il significativo miglioramento di IKDC e del punteggio EQ-VAS. Questo studio con follow-up a lungo termine ha mostrato che l’impianto di cartilagine con ingegneria tissutale deve essere ancora pienamente indagato prima che lo si possa applicare come terapia di mantenimento per il trattamento di OA.

Piattaforme prive di cellule

Le piattaforme prive di cellule sono state sviluppate per tecniche di procedimento a uno stadio e può essere presente solo una piattaforma per attirare le cellule endogene o combinata con prodotti biologici, come il concentrato di midollo osseo o PRP. Dato che non sono trapiantate cellule esogene, si evitano i problemi del processo di coltura cellulare in vitro, come la crescita lenta e la differenziazione aberrante. Gli studi clinici con le piattaforme prive di cellule per il trattamento di OA sono pochi. Uno studio riporta il trattamento in un paziente atletico di 46 anni con lesioni dei condrociti degenerative di grado IV secondo la Società Internazionale per la Riparazione della Cartilagine (ICRS) con una piattaforma a 3 strati nano-strutturata biomimetica (prodotta da Fin-Ceramica, Faenza, Italia) insieme a HTO [46]. Al follow-up di 1 anno, il paziente era libero dal dolore ed era tornato ad un soddisfacente livello funzionale. L’analisi con MRI ha mostrato una cartilagine articolare tipo ialina ed edema sub-condrale non visibile. Un gruppo di studio italiano ha riportato miglioramenti clinici utilizzando una piattaforma con PRP arricchito di acido glicolico (PGA), e con acido ialuronico (chondrotissue, prodotto da BioTissue AG, Zurigo, Svizzera). Sono stati trattati 52 pazienti con difetti condrali degenerativi, di cui 47 presentavano OA di grado I-III. Il punteggio KOOS era significativamente migliorato e la colorazione istologica ha rivelato un tessuto cartilagineo di riparazione di tipo ialino al follow-up di un anno. Questi due studi pilota hanno confermato l’utilità delle piattaforme prive di cellule. Però, uno studio in vivo che ha utilizzato un modello di pecora con OA, ha dimostrato che il trattamento con questo tipo di piattaforma dava risultati inferiori rispetto a MACI dal punto di vista dell’esame istologico e macroscopico. Occorre quindi che la ricerca approfondisca l’uso di questa tecnica anche sull’uomo.

terapia genica

La terapia genica permette un controllo spazio-temporale e la sintesi continua di prodotti genici in siti bersaglio. Diversi studi preclinici ne hanno confermato la sicurezza e l’efficacia ed evidenziato le sue possibilità, ma per OA sono stati condotti pochi studi clinici e nessun prodotto genico è stato approvato per il trattamento. Allo stato attuale, solo la terapia genica con TGF-β è stato clinicamente studiato in USA e in Corea . Questa tecnica chiamata TissueGene-C utilizza i condrociti umani allogenici trasdotti con retrovirus che sovra-esprimono TGF-β1. Sono stati avviati gli studi di fase 1 e 2, anche se i risultati non sono ancora stati pubblicati. Dai risultati pubblicati di uno studio di fase 1 su 12 pazienti con OA avanzata, si evince che sono accadute solo alcune reazioni minori al sito di iniezione ed effetti collaterali non gravi al follow-up di un anno. I punteggi di valutazione del ginocchio hanno mostrato un miglioramento dei sintomi dose-dipendente. Gli esiti della fase 2 dello studio, disponibili solo in forma di riassunto, suggerivano un miglioramento significativo dei punteggi IKDC, WOMAC e VAS senza gravi eventi avversi al follow-up a 6 mesi. Lo studio di fase 3 controllato con placebo, in doppio cieco e randomizzato è stato appena completato nell’agosto del 2015 ma non sono ancora stati pubblicati gli esiti. Le suddette terapie rigenerative sono brevemente riassunte in Figura 2.

Fig.2: Terapia rigenerativa per il trattamento di OA (osteoartrite) al momento attuale.

CONCLUSIONI E PROSPETTIVE FUTURE

In questa revisione è stato presentato l’attuale stato di avanzamento della terapia farmacologica e rigenerativa per trattare OA. I farmaci tradizionali per OA sono efficaci nel ridurre il dolore e l’infiammazione, ma insufficienti per rallentare, arrestare o invertire il danno articolare e sono spesso associati ad effetti collaterali. I nuovi farmaci per OA come gli agenti biologici e i farmaci chemioterapici mostrano effetti più marcati e meno effetti collaterali e sembrano più promettenti rispetto ai farmaci tradizionali. La terapia rigenerativa è una nuova strategia terapeutica che ha il potenziale di ripristinare la normale struttura e funzionalità della cartilagine danneggiata. Attualmente, gli studi clinici sulla terapia rigenerativa iniziano solo ora ad essere compiuti e rilevano evidenze di successo relativamente rare e di basso livello. Ci si aspetta nei prossimi anni studi clinici su tale ambito più grandi, controllati con placebo, con suddivisione casuale dei partecipanti ai gruppi di terapia e con follow-up nel lungo periodo, per confermarne la sicurezza e l’efficacia. Sebbene le attuali terapie farmacologica e rigenerativa hanno un grande potenziale di successo, presentano ancora delle limitazioni. Le potenziali terapie devono essere sviluppate esplorando preferenzialmente i bersagli terapeutici e le metodiche. In Tabella 2 sono riassunti i bersagli terapeutici emergenti che sono stati confermati da studi pre-clinici sugli animali.

Inibizione della degradazione della matrice

Come accennato in precedenza, MMP13 e ADAMTS-5 sono i principali enzimi che degradano la matrice e giocano un ruolo chiave nello sviluppo di OA. In studi recenti, MMP13 e ADAMTS-5 sono stati identificati come geni bersaglio a valle del segnale coinvolti in entrambe le vie di segnale di β-catenina e TGF-β durante lo sviluppo di OA. Wang et al. hanno somministrato per via intra-peritoneale CL82198, un inibitore di MMP13, in un modello murino con lesioni OA indotte nel ginocchio e di fatto esso ha rallentato la progressione di OA, ha aumentato la produzione di matrice extracellulare e inibito l’apoptosi dei condrociti. In un altro studio eseguito da Chen et al. un inibitore di ADAMTS-5 (114810) e un idrogel di acido ialuronico sono stati combinati per trattare OA del ginocchio nel ratto e il trattamento ha significativamente impedito la progressione della degenerazione della cartilagine. Inoltre, è stato identificato Syndecan-4 come sostanza in grado di controllare l’attivazione di ADAMTS-5; pertanto, l’applicazione di un anticorpo specifico per Syndecan-4 potrebbe prevenire la perdita dei proteoglicani e la degenerazione della cartilagine in un modello murino di OA. Tuttavia, l’unico studio clinico riguardante un inibitore di MMP (PG-116800) per il trattamento di OA è stato interrotto a causa della sua tossicità muscolo-scheletrica senza evidente beneficio, suggerendo la necessità di più studi pre-clinici per valutare pienamente la sicurezza e l’efficacia di tali inibitori della degradazione della matrice ed eventualmente migliorarli.

Inibizione dell’ipertrofia e dell’ossificazione

I trattamenti di OA attuali mirano ad un tessuto cartilagineo ialino-simile. Tuttavia, il tessuto di riparazione è spesso accompagnato da una indesiderabile ipertrofia dei condrociti e da differenziazione alterata, che causa degradazione della matrice e quindi compromette la funzionalità del tessuto di riparazione. È stato ben identificato che la proteina legata all’ormone paratiroideo (PTHrP) agisce in combinazione alla proteina indian Hedgehog per inibire l’ipertrofia dei condrociti e regola l’ossificazione endo-condrale attraverso un circuito di feedback negativo. Un recente studio ha dimostrato che la somministrazione sistematica di PHT umano ricombinante (1-34; teriparatide, Forteo), l’omologo di PTHrP, potrebbe effettivamente inibire la degenerazione della cartilagine e la maturazione dei condrociti aberranti in un modello murino di OA indotta chirurgicamente. Gli autori di questa review hanno scoperto che l’iniezione intra-articolare di PTHrP umano ricombinante (1-40) a 4-6 settimane dopo la lesione insieme all’impianto di una piattaforma di collagene e seta sopprimeva in maniera significativa la differenziazione alterata dei condrociti e promuoveva la condrogenesi, migliorando di conseguenza la riparazione cartilaginea e la rigenerazione in un modello di coniglio con patologia osteo-condrale. Si segnalava inoltre che l’inibizione del segnale di hedgehog potrebbe bloccare la formazione di condrociti ipertrofici e migliorare la progressione di OA utilizzando piccoli inibitori molecolari.

Bersagliare l’osso sub-condrale

I bersagli terapeutici della maggior parte dell’attuale ricerca su OA si trovano nella stessa cartilagine articolare, è opportuno, quindi, ricercare e studiare nuovi bersagli nell’osso subcondrale, che in OA diventa marcatamente più spesso e interrompe la stabilità meccanica delle articolazioni. L’inibizione dell’attività di TGF-β nell’osso sub-condrale sembra essere promettente per il trattamento di OA. Cao et al. hanno rilevato nel 2013 che l’iniezione di un inibitore del recettore di TGF-β tipo I (SB-505.124) o l’impianto di un anticorpo anti TGF-β (1D11) in perle di alginato potrebbe attenuare la malattia in topi/ratti con OA ACLT-indotta . È stato dimostrato che la via di segnale Wnt/β-catenina è coinvolta nello sviluppo della cartilagine e dell’osso. La sovra-espressione della proteina Dickkopf-correlata tipo 1, uno degli antagonisti di Wnt, migliorava la gravità di OA nei topi tramite l’inattivazione del segnale Wnt/β-catenina nell’osso sub-condrale. Questi risultati hanno suggerito non solo un potenziale approccio terapeutico per OA, ma anche spostato il bersaglio del trattamento dalla superficie della cartilagine all’osso sub-condrale, considerando che OA è una patologia che riguarda l’articolazione in toto.

Cellule staminali pluripotenti

Per quanto riguarda la terapia cellulare, le cellule staminali pluripotenti presentano un illimitato auto-rinnovamento e la capacità di differenziazione condrogenica, offrendo una fonte di cellule ideale per la riparazione cartilaginea e il trattamento di OA rispetto a condrociti maturi o cellule staminali mesenchimali. Le cellule staminali embrionali (CSE) sono cellule staminali pluripotenti derivate da embrioni precoci di mammiferi. È possibile attivare la condrogenesi mettendo in una coltura di CSE in vitro determinati fattori di crescita. Studi riportano che CSE hanno migliorato la riparazione della cartilagine in modelli animali. Nel 2009, FDA ha approvato la prima sperimentazione clinica al mondo con CSE umane per il trattamento di lesioni del midollo spinale, rendendo possibile l’utilizzo futuro di CSE per il trattamento di OA. Le cellule staminali pluripotenti indotte (iPSC) sono un altro tipo di cellule staminali pluripotenti generate direttamente da cellule mature. Le iPSC sono più malleabili rispetto a CSE, in quanto possono essere ottenute da più tessuti donatori con minori rigetti e hanno minori controversie etiche. Le iPSC sono state indotte con successo a differenziarsi in vari tipi di cellule compresi i condrociti. In particolare, Wei et al. hanno ottenuto iPSC da condrociti umani in OA e poi le hanno indotte a differenziarsi in condrociti, suggerendo il potenziale dei condrociti stessi in situazione di OA per il trattamento della stessa patologia.

Homing delle cellule endogene

In termini di strategie di ingegneria tissutale, ulteriori studi stanno ora concentrandosi su approcci di homing delle cellule endogene. Esso mira a modificare un determinato microambiente per reclutare e mobilitare le cellule staminali dal sangue o da una nicchia di tessuto specifico per l’auto-riparazione. Tale metodo evita i costi, la complessità e i rischi coinvolti nell’espansione cellulare in vitro e nel procedimento di reimpianto ed è quindi considerato un’alternativa conveniente e tecnicamente più semplice al trapianto di cellule. I fattori chiave per un processo di homing cellulare di successo sono la nicchia di cellule preferenziale che può essere arricchita con ottime bio-piattaforme, le molecole di segnale e la tecnologia di rilascio delle sostanze attive. Gli autori della review hanno usato inizialmente una piattaforma di collagene di tipo 1 contenente il fattore di tipo 1 derivato da cellule stromali per creare un ambiente di matrice in situ. Questo microambiente induceva la migrazione e l’adesione di cellule MSC endogene, promuovendo in tal modo l’auto-riparazione dei danni parziali dello spessore cartilagineo in un modello di coniglio. Un altro interessante studio ha sviluppato una piattaforma osteocondrale con gene attivato in un plasmide che portava alla produzione di TGF-β1 per lo strato condrogenico e di BMP-2 per lo strato osteogenico. Le cellule BM-MSC endogene potevano essere reclutate e controllate spazialmente per differenziarsi simultaneamente in condrociti e cellule ossee all’interno della piattaforma. Dato che, solitamente OA colpisce i tessuti complessi del ginocchio, questo modello potrà essere sfruttato in futuro per il trattamento clinico della patologia osteoartrosica.

Rilevanza per la Medicina Generale e commento

L’articolo è di grande interesse poiché mette a confronto tutti gli approcci terapeutici farmacologici e rigenerativi per l’osteoartrosi attualmente in uso o in sperimentazione e descrive le terapie che potenzialmente potranno essere usate nella pratica clinica in futuro.

Conoscere lo stato dell’arte della terapia farmacologica per il trattamento dell’osteoartrosi è di grande importanza per la buona pratica medica del MG, saper trattare con  farmaci adeguati il sintomo dolore nell’osteoartrosi è di primaria importanza per il nostro lavoro.

Di grande aiuto è anche la tabella riassuntiva sulla varietà dei farmaci a nostra disposizione validati dalle più importanti società scientifiche.

Inoltre la conoscenza dei nuovi farmaci per la cura dell’osteoartrosi e gli studi riportati sulla terapia rigenerativa ci permettono di allargare le future possibilità di cura della patologia artrosica.

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Ultimo aggiornamento di questa pagina: 22 febbraio 2017
Articolo originariamente inserito il: 15 febbraio 2017
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