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Iniezione intra-articolare singola di acido ialuronico ad alto peso molecolare contro l’osteoartrite dell’anca

Numero 34. Febbraio 2016
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Titolo Originale: Single intra-articular injection of high molecular weight hyaluronic acid for hip osteoarthritis
Autori: Fabrizio Rivera. Department of Orthopedic Trauma, SS Annunziata Hospital (CN), Italy
Rivista e Riferimenti di pubblicazione: J Orthopaed Traumatol. 2015 Oct 8..
Recensione a cura di: Vanni Mascheroni, Trad.di Maria Mascheroni

Introduzione

L’osteoartrite (OA) ha una prevalenza molto alta a livello globale. È fonte di dolore e di deterioramento della funzionalità articolare, con importanti conseguenze socio-economiche. Il dolore correlato a questo disturbo è mal valutato dai medici, che ne sottovalutano l’intensità quando i pazienti segnalano un dolore di elevata intensità e lo sovrastimano quando i pazienti segnalano una debole intensità. L’incidenza di artrite dell’anca aumenta con l’età ed è stimata tra 47,3 (intervallo di confidenza CI 95% 27,8-66,8) [1] e 88 su 100.000 pazienti l’anno (CI 95% 65-101). Il dolore all’anca viene segnalato dal 19,2% (CI 95% 17,9-20,6) delle persone dai 65 anni in poi. Meno della metà (48%) dei soggetti sintomatici presenta un disturbo unilaterale che interessa singolarmente l’anca o il ginocchio. Una gestione ottimale dell’osteoartrite richiede una combinazione di strategie non farmacologiche e farmacologiche. Tra queste ultime si annovera l’iniezione intra-articolare (IA) di acido ialuronico (HA), isolato per la prima volta nel 1934 da Karl Meyer nell’umor vitreo; il primo uso clinico nell’uomo di IA HA è stato fatto nel 1975 nel trattamento di OA del ginocchio, e i primi studi clinici risalgono al 1980. HA è una macromolecola polisaccaridica, un glicosaminoglicano ad alto peso molecolare (PM) composto da unità ripetute del disaccaride acido glucuronico e N-acetilglucosamina; è un componente del liquido sinoviale articolare in condizioni normali e di OA e viene sintetizzato da condrociti e sinoviociti. HA presenta proprietà biologiche complesse che potrebbero spiegare i suoi effetti analgesici (anti-infiammatorio, inibendo la sintesi e rilascio di prostaglandine; immunomodulante in situ), indipendentemente dal suo meccanismo d’azione nel liquido articolare. Si è riscontrata una riduzione del 50-33% della concentrazione articolare di HA in caso di OA oltre ad una riduzione del suo peso molecolare. Si è riscontrata anche una modifica delle interazioni molecolari, con una conseguente diminuzione dell’elasticità e della viscosità del liquido sinoviale. HA può essere utile nei pazienti con OA del ginocchio o dell’anca. Il beneficio sintomatico è più ritardato in confronto alle iniezioni intra-articolari di corticosteroidi, ma è più prolungato. Le iniezioni IA di HA sono ampiamente utilizzate e raccomandate nelle linee guida già esistenti come una utile scelta terapeutica per il trattamento di pazienti con OA del ginocchio; le evidenze sperimentali di efficacia sono maggiori per il trattamento di OA del ginocchio rispetto all’anca. L’iniezione IA di HA nell’articolazione dell’anca sembra essere sicura e ben tollerata, ma sono stati pubblicati solo pochi studi clinici randomizzati di terapia sull’uomo. I dati di una meta-analisi su OA del ginocchio suggeriscono che l’eterogeneità degli esiti tra gli studi clinici potrebbe essere dovuta ai prodotti con più alto PM che hanno una maggiore efficacia. Infatti, i preparati di HA possono in linea di massima essere classificati secondo il loro PM e il tipo di formulazione: soluzioni a basso PM (500-1200 kDa), soluzioni ad alto PM (6000 kDa), HA con reticolato e soluzioni di HA non animale stabilizzato (NASHA) [10-12]. Quindi, per gli autori di questo articolo, l’obiettivo è stato di valutare l’efficacia e la sicurezza di una singola iniezione IA di HA ad alto PM (2800 kDa) (75mg/3mL) (Coxarthrum, LCA Pharmaceutical, Francia) nel caso di OA dell’anca.

Materiali e metodi

Il protocollo dello studio è stato approvato in accordo alle modalità pianificate dal Comitato Etico. È stato condotto uno studio a singolo centro, prospettico non in cieco. I pazienti sono stati controllati al basale (T0), poi a 3, 6 e 12 mesi. I criteri di inclusione erano: età maggiore di 40 anni, OA mono o bilaterale dell’anca confermata a RX da uno spazio articolare almeno parzialmente conservato (stadio Kellgren-Lawrence 2-3), buona o completa mobilità articolare, e persistenza della patologia dell’anca da almeno 3 mesi. Sono stati esclusi dallo studio quei pazienti con OA severa per cui non era più possibile riconoscere a RX lo spazio articolare (stadio Kellgren-Lawrence 4), copresenza di patologie infiammatorie e autoimmuni (artrite reumatoide, malattia del tessuto connettivo, osteomielite), o che erano eleggibili per una artroplastica dell’anca. Tutti i pazienti hanno ricevuto una singola iniezione di un singola somministrazione di sodio ialuronato al 2,5% (75mg/3mL) ad alto PM (2800 kDa) (Coxarthrum). Si tratta di un preparato sterile, viscoelastico, trasparente, omogeneo composto da HA purificato, senza proteine ​​aviarie; non presenta reticolati indotti da un agente chimico, cosa che limita ampiamente i rischi di reazioni allergiche e citotossiche. Le iniezioni sono state eseguite con una guida fluoroscopica. La fluoroscopia richiede un mezzo di contrasto iodato (iopamidolo, 1ml) che rende evidente la capsula articolare prima di somministrare HA. I pazienti sono stati valutati prima dell’iniezione (T0), dopo 3 mesi, dopo 6 mesi e dopo 1 anno dall’iniezione. Il primo endpoint corrispondeva al punteggio Brief Pain Modified Inventory (BPI II) che comprendeva: (1) un punteggio di severità del dolore (punteggio di gravità BPI) che va da zero a 10 e che misurava il dolore che i pazienti avvertivano prima della presente visita (peggiore, leggero, medio) e il dolore avvertito durante la visita attuale; (2) un punteggio impatto (punteggio BPI di interferenza) che va da zero a 10, che descriveva le interferenze nella vita sociale (lavoro, sonno e umore); (3) un punteggio impatto complessivo che aggiungeva al punteggio precedente altri quattro elementi (attività in generale, capacità di camminare, rapporti con gli altri, godimento della vita). Un altro criterio di valutazione è stato il Punteggio Harris Hip Score che va da zero a 100 con punteggi distribuiti all’interno di quattro aree: dominio “dolore”, massimo 44 punti; dominio ”funzionalità”, massimo 47 punti; dominio ”ampiezza di movimento”, massimo 5 punti; dominio ”nessuna deformità”, massimo 4 punti. Infine, una scala analogica visiva (VAS) del dolore (VAS dolore), che va da zero a 10, ha ulteriormente permesso di giudicare l’efficacia dell’iniezione IA HA. Tutti i pazienti trattati sono stati considerati per l’analisi statistica, che è stata eseguita dal software SAS (versione 9.2). Ad ogni tempo di verifica (T0, T0 + 3 mesi, T0 + 6 mesi e T0 + 12 mesi), sono stati calcolati gli endpoint con la media e la deviazione standard. Per gli stessi endpoint, sono stati fatti confronti tra diversi tempi di verifica utilizzando il test “t Student” per campioni appaiati. I risultati sono stati considerati statisticamente significativi per valori di p<0,05.

Risultati

Duecentosette pazienti sono stati inclusi all’inizio dello studio (T0). Di questi, centoventisei erano donne (61%) e ottantuno erano uomini (49%). L’età media era di 67 anni (intervallo 46-81). L’indice di massa corporea medio (kg/m2) era 22,8 (range 18,8-29,9). L a valutazione radiologica di OA ha mostrato che 83 pazienti presentavano uno stadio Kellgren-Lawrence 2 (40,1%) e 124 uno stadio Kellgren-Lawrence 3 (59,9%). Il numero dei pazienti inclusi che completavano i questionari nelle varie visite previste era gradualmente diminuito nel corso del tempo dello studio; tuttavia, a 6 mesi erano disponibili i dati da tre quarti dei pazienti inclusi e a 1 anno i dati da più della metà dei pazienti inclusi inizialmente. I dati della scala del dolore VAS sono stati meno disponibili di quelli dei questionari BPI II e del punteggio Harris Hip Score (Tabella 1).

Tabella 1. Numero di pazienti che ha completato il questionario ad ogni visita

nr. di pazienti disponibili a
T0 T0 + 3 mesi T0 + 6 mesi T0 + 12 mesi
BPI il questionario (gravità e interferenza) 207 207 150 121
Punteggio Anca Harris 207 207 150 121
VAS del dolore 165 176 128 104

Per quanto riguarda il punteggio di gravità BPI, era presente un cambiamento statisticamente significativo nei valori tra T0 e le tre seguenti visite (p<0,001). Le variazioni del punteggio di dolore rispetto alla visita precedente erano statisticamente significative per il dolore “peggiore” nell’intervallo T0+3 mesi e T0+6 mesi (p = 0.037) e per il dolore “medio” nell’intervallo T0+6 mesi e T0+12 mesi (p = 0,043) (Tabella 2). Le variazioni del punteggio BPI di gravità del dolore sono mostrati in Fig. 1. Degno di nota il fatto che le curve nel grafico siano parallele, anche se l’intensità del dolore “peggiore” è praticamente invariata a partire da T0+3 mesi.

Tabella 2. Evoluzione del dolore nei pazienti (punteggio BPI II di gravità)

Valutazione medial del dolore (0-10) +/- SD
prima e a T0 tra T0 e T0+3 mesi tra T0+3 mesi e T0+6 mesi tra T0+6 mesi e T0+12 mesi
Dolore”peggiore” 6,03 (1,51) 4,78 (1,95)* 4,90 (2,16)*Ɨ 4,80 (2,00)*
Dolore “lieve” 3,80 (1,92) 2,91 (1,68)* 2,52 (1,61)* 2,42 (1,43)*
Dolore “medio” 4,93 (1,49) 3,78 (1,64)* 3,42 (1,68)* 3,22 (1,57)*Ɨ
Dolore durante visita 4,07 (2,04) 3,00 (1,94)* 2,73 (1,98)* 2,55 (1,63)*

(*) Statisticamente molto significativo rispetto a T0 (p<0,001)

(Ɨ) Statisticamente significativo rispetto alla visita precedente (p<0,05)

Fig.1. Evoluzione del Punteggio di Gravità BPI durante il follow-up

Schermata 2016-02-18 alle 10.48.14

L’evoluzione del punteggio BPI di interferenza, che descrive l’alterazione della vita sociale, misurato tra T0 e le tre visite successive, è stata statisticamente molto significativa (p<0,001) riguardo i suoi tre fattori costitutivi (lavoro, sonno e umore). Anche l’evoluzione del punteggio BPI di interferenza misurato contro la visita precedente è stata altamente significativa (p<0.001) riguardo al sonno nell’intervallo T0+3 mesi e T0+6 mesi e riguardo l’umore nell’intervallo T0+6 mesi e T0+12 mesi. La differenza è stata significativa riguardo le attività professionali nell’intervallo To+6 mesi e T0+12 mesi (p<0,05) (Tabella 3).

Tabella 3. Evoluzione del punteggio di interferenza BPI che descrive il disturbo arrecato alla vita sociale.

media (0-10) +/- SD
Prima e a T0 tra T0 e T0+3 mesi tra T0+3 mesi e T0+6 mesi tra T0+6 mesi e T0+12 mesi
Attività lavorative 4,44 (2,15) 3,42 (1,94)* 3,26 (2,45)* 2,59 (1,97)*Ɨ
Sonno 3,80 (2,23) 2,59 (1,76)* 2,01 (1,78)*¥ 1,31 (1,17)*¥
Umore 4,11 (2,18) 3,14 (2,12)* 2,79 (2,45)* 1,83 (1,61)*¥

(*) Statisticamente molto significativo rispetto a T0 (p<0,001)

(Ɨ) Statisticamente significativo rispetto alla visita precedente (p<0,05)

(¥) Statisticamente molto significativo rispetto all’intervallo precedente (p<0,001)

L’evoluzione del punteggio BPI di interferenza complessivo tra T0 e le tre visite successive è stata statisticamente molto significativa (p<0,001). L’evoluzione del punteggio BPI di interferenza complessivo misurato rispetto alla visita precedente è stata statisticamente significativa nell’intervallo T0+3 mesi e T0+6 mesi (p<0.01) e statisticamente molto significativa nell’intervallo T0+6 mesi e T0+12 mesi (p<0,001) (Tabella4).

Tabella 4. Evoluzione del punteggio di interferenza BPI globale ad ogni visita.

Prima e a T0 Tra T0 e T0+3 mesi Tra T0+3 mesi e T0+6 mesi Tra T0+6 mesi e T0+12 mesi
Media (+/- SD) 30,40 (13,65) 22,81 (11,92)* 19,83 (13,72)*Ɨ 14,17 (9,78)*¥
Mediana 30 20 20,5 10

(*) Statisticamente molto significativo rispetto a T0 (p<0,001)

(Ɨ) Statisticamente significativo rispetto alla visita precedente (p<0,05)

(¥) Statisticamente molto significativo rispetto all’intervallo precedente (p<0,001)

L’evoluzione del punteggio Harris Hip Score è stata statisticamente molto significativa (p<0,001) tra T0 e le visite seguenti (T0+3 mesi, T0+6 mesi e T0+12 mesi); dopo un cambiamento significativo tra T0 e T0+3 mesi, il punteggio rimaneva stabile (Fig. 2). Come per l’evoluzione del punteggio Harris Hip Score, l’evoluzione della scala del dolore VAS ha mostrato un miglioramento statisticamente molto significativo (p<0,001) tra T0 e T0+3 mesi; da questo intervallo in poi, però, rimaneva invariato.

 

Schermata 2016-02-18 alle 11.01.30

Non è stato osservato alcun evento avverso grave durante lo studio; gli autori hanno segnalato solo 12 casi (0,5%) di dolore associato a sinovite transitoria (per 24 ore).

Discussione

Per valutare l’efficacia e la sicurezza di una singola iniezione IA di HA (75mg/3ml) ad alto PM (2800 kDa) (Coxarthrum) nel trattamento del dolore in OA dell’anca, gli autori di questo studio hanno arruolato 207 pazienti. In questo studio prospettico non in cieco, tutti i cambiamenti delle misure di esito erano significativamente a favore della singola iniezione IA di HA, sia per il punteggio di gravità BPI, il punteggio BPI di interferenza, il punteggio Harris Hip Score sia la scala del dolore VAS. Questa tendenza è stata molto evidente fino all’intervallo T0+3 mesi; poi i risultati sono rimasti stabili o hanno continuato a migliorare per ciascun criterio.

In letteratura è disponibile solo un piccolo numero di lavori scientifici contenenti risultati statisticamente significativi sull’iniezione IA di HA nell’anca con OA, nonostante l’anca sia il secondo sito più comune di osteoartrite.

Conrozier et al. hanno valutato retrospettivamente un gruppo di 56 pazienti con OA dell’anca grave o moderata dopo una o due somministrazioni IA di HA ad alto PM. Al follow-up a 90 giorni, il 58,9% dei pazienti aveva riferito un beneficio dal trattamento infiltrativo.

Uno studio prospettico in doppio cieco ha confrontato l’effetto di HA ad alto PM contro HA a basso PM, rispetto ad un placebo. In questo studio 59 pazienti sono stati valutati ad intervalli di tempo di 1, 3 e 6 mesi dopo la prima infiltrazione. Analogamente a questo attuale studio, è stato rilevato un miglioramento dei punteggi a 1 mese, il quale è rimasto significativo fino a 6 mesi in entrambi i gruppi in confronto al gruppo placebo (p<0,001). Non è stata riscontrata differenza significativa negli esiti tra le due forme di HA.

Berg e Olsson hanno studiato un gruppo di 31 pazienti con OA dell’anca ai follow-up a 2 settimane e a 3 mesi dopo una singola somministrazione di HA non animale, stabilizzato (NASHA). Tre mesi dopo la somministrazione, è stato rilevato un miglioramento statisticamente significativo del 68% dei sintomi (p<0.007).

Colen et al. hanno valutato l’efficacia della viscosupplementazione nell’anca analizzando i risultati di 16 studi clinici con un totale di 509 pazienti, con livelli di evidenza scientifica da I a IV, che utilizzavano diversi tipi di preparazioni. Nonostante il relativamente basso livello di evidenza scientifica in quegli studi, gli autori hanno concluso che la viscosupplementazione può essere una valida terapia alternativa per il trattamento della coxartrosi. L’infiltrazione intra-articolare si è dimostrata una terapia sicura e ben tollerata. Tuttavia, gli autori affermavano la necessità di ulteriori studi clinici su un numero maggiore di pazienti al fine di evitare di dover considerare l’infiltrazione con HA nell’anca come una scelta estremamente selettiva che dipende dall’esperienza del operatore. Lo stesso gruppo di autori aveva riportato che su 120 pazienti il 51% non aveva subito un intervento chirurgico nei 3 anni successivi alla viscosupplementazione, dopo esser stati considerati eleggibili per l’intervento chirurgico di protesi totale d’anca.

Per superare il problema della selettività e l’approccio operatore dipendente per la viscosupplementazione nell’anca, è obbligatorio stabilire dei criteri di identificazione del paziente da trattare con infiltrazione con HA dell’anca. Sebbene non siano stati ancora condotti studi sulla variabilità nell’efficacia dell’infiltrazione di HA nell’anca rispetto alla gravità di OA dell’anca, si può ragionevolmente affermare, come riportato dagli studi sulla viscosupplementazione nel ginocchio, che le possibilità di efficacia e durata degli effetti benefici del trattamento sono inversamente proporzionali alla gravità della malattia. Per questa ragione è vitale stabilire criteri di selezione del paziente da trattare per ottenere la migliore riduzione del dolore nei casi di OA dell’anca. Questi criteri di selezione consistono in: dolore a livello dell’anca per almeno 3 settimane, dimostrazione RX di uno spazio articolare almeno parzialmente conservato, e mobilità buona o completa dell’articolazione. La viscosupplementazione nell’anca può essere utilizzata come alternativa o in combinazione con i farmaci per il controllo del dolore. Questo tipo di approccio alla terapia di viscosupplementazione non corrispondeva ai criteri di inclusione riportati nello studio di Van den Bekerom et al. È obbligatorio considerare l’acido ialuronico come terapia del dolore, utilizzando i suoi benefici effetti sulla cartilagine dovuti alle sue proprietà farmacologiche e fisiche, e quindi iniettarlo nell’articolazione dell’anca nei casi di bassa o media gravità di OA. Per questo motivo, gli autori del presente studio hanno escluso i pazienti candidati alla protesi d’anca totale.

Recentemente, per chiarire alcuni aspetti del trattamento di viscosupplementazione, una revisione della letteratura ha confermato che l’iniezione IA di HA è un trattamento efficace per OA da lieve a moderata, ma non è un’alternativa alla chirurgia nel caso di una degenerazione avanzata della cartilagine.

La guida fluoroscopica è uno dei metodi di guida radiologica che si possa utilizzare durante l’esecuzione di una iniezione IA nell’anca. A causa dello spazio intra-articolare ridotto, non è raccomandabile eseguire una iniezione IA nell’anca “al buio”. La guida ecografica non ha bisogno mezzi di contrasto ed è possibile effettuarla a ripetizione senza causare problemi di sovraccarico di radiazioni per il paziente o per l’operatore, ma anche l’esposizione alle radiazioni durante la fluoroscopia è minima e non vi è alcuna differenza nella velocità di iniezione IA tra le due tecniche, quando eseguite da tecnici esperti. La scelta tra guida ad ultrasuoni o con fluoroscopia si basa sull’esperienza dell’operatore. Però, quando si effettua una iniezione IA con la guida fluoroscopica occorre utilizzare la minore concentrazione possibile di agente radiopaco di contrasto, in modo da evitare la diluizione dell’agente di viscosupplementazione.

Gli autori del presente studio hanno osservato 12 casi di dolore associato a sinovite transitoria dopo la singola iniezione IA. Come riportato in letteratura, la sinovite transitoria legata alla reazione ad un corpo estraneo è una complicazione minore dell’iniezione, con un’incidenza compresa tra il 5 e il 10%. Questa reazione avversa si risolve normalmente in 24-48 ore dopo l’infiltrazione, senza effetti clinici a lungo termine.

Ulteriori studi sono necessari per risolvere alcune altre questioni della viscosupplementazione nell’anca, tra cui: rapporto costo-efficacia della terapia, rapporto tra peso molecolare ed efficacia e come integrare al meglio la viscosupplementazione in un algoritmo di terapia di OA. Questo articolo, comunque, ha dimostrato l’efficacia dell’iniezione IA con HA per il trattamento di OA dell’anca.

Una singola dose di HA (75mg/3ml) ad alto PM (2800 kDa) si è dimostrata sicura ed efficace nel controllo del dolore in pazienti con OA dell’anca (stadio Kellgren-Lawrence 2 e 3), prima che il paziente possa essere eleggibile per l’intervento di protesi dell’anca. L’efficacia della viscosupplementazione decorre dal terzo mese dall’iniezione e i risultati permangono o continuano a migliorare fino a 1 anno dall’iniezione.

Rispetto delle norme etiche

Conflitto di interessi. Questa ricerca non ha ricevuto alcuna sovvenzione specifica da alcuna agenzia di finanziamento nel settore pubblico, commerciale, né no-profit.

Standard etici. Questo studio è stato autorizzato dal comitato etico locale ed è stato effettuato in conformità agli standard etici della Dichiarazione di Helsinki del 1964 e modifiche del 2000.

Commento

Questo studio è di particolare importanza per il numero di pazienti arruolati. Inoltre precisa i criteri da tenere presente quando si decide per un trattamento infiltrativo per l’osteoartrosi di anca: paziente con danno articolare lieve e buona mobilità di anca.

Interessante anche la precisazione sulla modalità di infiltrazione: deve essere fatta sotto controllo di guida ecografica. Lo studio è stato effettuato utilizzando una sola infiltrazione con acido ialuronico ad alto peso molecolare, dai risultati ottenuti con controlli fino ad un anno dalla infiltrazione sembra essere una buona opportunità di terapia.

Importanza per la medicina generale

I pazienti candidati alla terapia infiltrativa con acido ialuronico ad alto peso molecolare per osteoartrosi di anca vanno accuratamente selezionati: devono avere una buona mobilità articolare e lievi segni radiografici di osteoartrosi.

Solo conoscendo tali criteri saremo in grado di utilizzare al meglio questa opzione terapeutica riducendo anche la componente dolorifica presente in tale patologia.

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